作为血管破坏剂的colchinol衍生物的制作方法

专利名称：作为血管破坏剂的colchinol衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及血管破坏剂、涉及本发明化合物在制造用于在温血动物如人体内产生抗血管生成效果的药物中的用途、制造这类化合物的方法、含有作为活性成分的这类化合物的药用组合物、治疗与血管生成相关的病症的方法以及这类化合物作为药物的用途。
正常的血管生成在各种过程包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的若干方面起着重要作用。不合乎需要的或者病理的血管生成一直与病症相关，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤和血管瘤(Fan等、1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。由血管生成所引起的新脉管系统的形成是若干疾病的关键病理学特征。(J.Folkman，New England Joumal of Medicine 333、1757-1763(1995))。例如，对于实体瘤而言，它要生长就必须产生其自己的血液供给，主要是供给氧和营养物质；如果该血液供给被机械地切断，则肿瘤将坏死。新血管生成也是牛皮癣患者的皮肤破坏、类风湿性关节炎患者的关节中侵入性血管翳以及动脉粥样硬化斑的临床特征。视网膜的新血管生成是斑点恶化和糖尿病性视网膜病的病理学原因。
预期通过破坏新形成的血管内皮而使新血管生成发生逆转具有有益的治疗效果。本发明的基础是发现了令人吃惊地特异性破坏宿主体内新形成的脉管系统而不影响正常的已经建立的血管内皮的三环化合物，以及该化合物在治疗与血管生成相关的病症如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和与视网膜脉管增生相关的眼睛疾病方面的价值性能。
本发明的化合物为Colchinol衍生物。Colchinol衍生物例如N-乙酰基-colchinol是已知的。已经在动物模型上注意到了抗肿瘤效果(参见，如-Jnl.Nat1.Cancer Inst.1952，13，379-392)。但是，所研究的效果具有总破坏性(出血、软化和坏死)，并未指出通过破坏新脉管系统来治疗不适当的血管生成。
与已知的一旦脉管系统形成则效果变差的抗血管生成药剂相比，相信使用本发明化合物可以破坏新形成的脉管系统例如肿瘤脉管系统，从而有效逆转血管生成过程，但这并不是对本发明的限制。
本发明的一个方面提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药 其中R1、R2和R3各自独立为羟基、磷酰氧基(-OPO3H2)、C1-4烷氧基或羟基的体内可水解酯；条件是R1、R2和R3中至少两个为C1-4烷氧基；R4和R6各独立选自氢、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羟基、氟、C1-4烷氧基和C1-4烷基。
R5选自下列中的一组1)式-A-X1-Y1-B，其中
A为C1-4亚烷基或-(CH2)p-Q-(其中p为0、1或2，Q为亚苯基或亚噻吩基(thienylene))；X1为-O-、-CO-、-C(O)O-、-CON(R10)-、-N(R10)-、-N(R10)CO-、N(R10)C(O)O-、-N(R10)CON(R11)-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-或OC(O)N(R10)-(其中R10为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；Y1为C1-3亚烷基；B为羧基、磺基、磷酰氧基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-3烷基)氨基(其中烷基化氨基基团中的C1-烷基任选被羟基或氨基取代)、-R12或-NHC(R13)COOH；(其中R12为含有1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的(经碳或氮连接的)5-6元饱和杂环基团，该杂环基团任选被1或2个选自下列的取代基取代氧代、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲酰基C1-3烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R14(其中R14为含有1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的(经碳或氮连接的)5-6元饱和杂环基团，该杂环基团任选被1或2个选自下列的取代基取代氧代、羟基、卤代基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；R13为氨基酸侧链；2)下式 其中苯环在3或4位上被-X2-R15取代；X2为-CO-或式-(CH2)r-(其中r为0、1、2或3)，R15为含有1或2个选自O、S和N的环杂原子的(经环碳或氮原子连接的)5-6元饱和杂环基团，该杂环基团任选被1或2个选自下列的取代基取代氧基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲酰基C1-3烷基、羧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R14(其中R14如上定义)；条件是杂环基团(R15)被至少一个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代；3)-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15(其中a为0、1、2、3或4；b为0、1、2、3或4；Y2为键(direct bond)、-O-、-C(O)-、-N(R16)-、-N(R16)C(O)-或-C(O)N(R16)-(其中R16为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，其中(CH2)a或(CH2)b基团中的1或2个任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代；R15为如上定义；条件是当a为0时，Y2为单键；4)N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基-(其中该烷基独立地任选被1或2个选自下列的取代基取代氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、羧基、磺基和磷酰氧基)；条件是a)当A为C1-4亚烷基并且X1为式-CO-、-N(R10)-、-N(R10)CO-或-CON(R10)时，B为R12，R12如上对R15的定义；b)当A为C1-4亚烷基并且X1为式-N(R10)CO-、-CON(R10)-或-C(O)O-时，B不是羧基；c)当A为C1-4亚烷基并且X1为-CONH-或-NHCO-时，B不是羧基、羟基、磷酰氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基或N，N-二-C1-4烷基氨基；
R8为基团-Y3R17(其中Y3为键、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R18)-、-C(O)N(R18)-、-SO2-或-SO2NR18-(其中R18为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R17选自下列四组之一1)氢、C1-4烷基、苯基、C1-4烷基Y4C1-4烷基(其中Y4为-C(O)-、-NR19C(O)-或-C(O)NR19-(其中R19为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；[该烷基、烷基Y4烷基或苯基任选被1或2个选自下列的取代基取代卤代基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、-CON(R23)R24(其中R23和R24独立选自氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基和C1-3烷氧基C2-3烷基)、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、磺基、磷酰氧基、R12(其中R12如上定义)和基团-Y5R20[其中Y5为-NR21C(O)-或-OC(O)-(其中R21代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R20为C1-4烷基或基团R22(其中R22为含有1-4(包括1和4)个独立选自O、N和S的环杂原子的5或6元芳族杂环基团，该芳族杂环基团任选被1或2个选自下列的取代基取代羟基、氨基、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基C1-4烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、CONR25R26和-NR25COR27(其中R25和R26可以相同或不同，为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R27为C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))]；2)R22(其中R22如上定义)；3)R22-C1-4烷基-(其中R22如上定义)；或4)R12Y7C1-4烷基-(其中R12如上定义，Y7为-C(O)-、-NR23C(O)-、-NR23C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR23-或-C(O)NR23C1-4烷基-(其中R23如上定义))]；R9为氢或C1-3烷基。
另一方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或者涉及其药学上可接受的盐。
在本说明书中，通称“烷基”包括直链和支链烷基。但是对于具体的烷基，如“丙基”，则仅专指直链烷基形式，而对于具体的支链烷基如“异丙基”，则仅专指支链烷基形式。类似的惯例适用于其它通称。
R13为氨基酸侧链。这包括来自天然和非天然氨基酸的氨基酸侧链，包括如在氨基酸脯氨酸中那样R13连接到NH基团从而形成环的可能性。包括α-氨基酸、β-氨基酸和γ-氨基酸。此外，所述氨基酸可以是L-异构体或D-异构体，但优选L-异构体。优选的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺(asparaginine)、谷酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、β-丙氨酸和鸟氨酸。更优选的氨基酸包括谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸和赖氨酸。特别优选的氨基酸包括谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、精氨酸、丙氨酸和β-丙氨酸。R12的具体含意包括氢、C1-4烷基、C1-4烷硫基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、硫代C1-4烷基、苯基C1-4烷基(任选被羟基取代)、胍基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基甲酰基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和咪唑基C1-4烷基以及R12与NH基团形成吡咯烷基环。R13的优选含意包括氢、C1-4烷基、C1-4烷硫基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、硫代C1-4烷基、胍基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基甲酰基C1-4烷基和氨基C1-4烷基。
在本说明书中，术语杂芳基用于描述全饱和的杂环。5或6元杂芳环的例子包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基和噁唑基。
需要理解，在某些上面定义的式I化合物的范围内，可能存在凭藉一个或多个不对称碳原子而形成的旋光或外消旋体形式，本发明在其定义中包括任何这类具有血管破坏活性的旋光或外消旋体形式。光学活性体的合成可以通过本领域普遍已知的有机化学标准技术来进行，例如通过从光学活性原料合成或者通过外消旋体的拆分来进行。类似地，可以通过应用在下文中引用的标准实验室技术来评价上述活性。
上面提及的通称自由基的适当含意包括下列内容。在本发明内，应当理解式I化合物或其盐可能显示出互变异构现象，本说明书中的式图只能代表一种可能的互变异构体。应当理解本发明包括具有血管破坏活性的任何互变异构体，而不仅限于式图中所使用的任何一种互变异构体。
还应当理解式I的某些化合物及其盐可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，例如水合物形式。应当理解本发明包括所有这些具有血管破坏活性的溶剂化形式。
本发明涉及如上定义的式I化合物及其盐。用于药用组合物中的盐将是药学上可接受的盐，但是其它盐在式I化合物及其药学上可接受的盐的生产中可能是有用的。本发明中药学上可接受的盐例如包括如上定义的具备足够碱性以形成酸加成盐的式I化合物的酸加成盐。这样的酸加成盐包括例如与提供药学上可接受的阴离子的无机或有机酸如卤化氢(尤其是盐酸或氢溴酸，特别优选盐酸)或者与硫酸或磷酸或者与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸所形成的盐。适当的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丁二酸盐、乳酸盐和酒石酸盐。此外，当式I化合物具备足够酸性时，药学上可接受的盐可以是与提供药学上可接受的阳离子的无机或有机碱形成的盐。这些与无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐如钠或钾盐，碱土金属盐，如钙或镁盐，铵盐或者例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺所形成的盐。
各种形式的前药在本领域都是已知的。这些前药衍生物的例子参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，42卷，第309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Application ofProdrugs″，by H.Bundgaard第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull，32，692(1984)。
这些前药的例子可用于形成式I化合物的体内可开裂酯。含有羧基的式I化合物的体内可开裂酯为例如一种药学上可接受的酯，该酯在人或动物体内裂开产生母体酸。羧基的适当的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基酯；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯；并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。
R1、R2、R3R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10或R16的适当含意或者D、R12、R14或R15上的各种取代基包括对于卤代基 氟、氯、溴和碘；对于C1-3烷基 甲基、乙基、丙基和异丙基；对于C1-4烷基 甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；对于N-C1-4烷基氨基 甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基和丁基氨基；对于N，N-二-(C1-4烷基)氨基 二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二异丙基氨基；对于C2-4烷酰基 乙酰基和丙酰基；对于C2-4烷酰基氨基 乙酰胺基和丙酰胺基；对于C1-4烷氧基 甲氧基和乙氧基；对于C1-3烷氧基C2-3烷基 甲氧基乙基和乙氧基丙基；对于氰基C1-4烷基 氰基甲基和2-氰基乙基；对于N-C1-4烷基氨基甲酰基N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；对于N，N-二-(C1-4烷基)氨基N，N-二甲基氨基甲酰基、甲酰基N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；对于C1-4烷基磺酰基烷基甲磺酰基甲基和乙磺酰基甲基；对于羟基C1-4烷基 适当的有羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟基丙基；对于羟基C2-3烷基 适当的有2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟基丙基；对于C1-4烷氧基C1-4烷基 适当的有甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；对于氨基C1-4烷基或 适当的有氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；对于氨基C2-3烷基或 适当的有2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；对于N-C1-4烷基氨基C1-4烷基 适当的有甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；对于N，N-二-(C1-4烷基)氨基 适当的有二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、C1-4烷基 1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；对于羧基C1-4烷基 羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和4-羧基丁基；对于C1-4烷氧基羰基C1-4烷基 甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；对于C1-4烷氧基羰基氨基甲氧基羰基氨基和乙氧基羰基氨基；对于氨基甲酰基C1-4烷基氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；5-或6-元饱和杂环环系的例子包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。优选R1、R2和R3中至少2个为甲氧基。
优选R1、R2和R3全部为C1-4烷氧基。
最优选R1、R2和R3全部为甲氧基。
优选A为亚乙基、亚丙基、亚苄基(benzylene)或亚苯基。更优选A为亚乙基或亚苯基。
更优选A为亚苯基。
最优选A为1，4-亚苯基。
优选X1为-CO-、-CON(R10)-、-N(R10)-、-N(R10)CO-或-OC(O)N(R10)-。
最优选X1为-CO-或-N(R10)CO-。
优选R10为氢或甲基。最优选R10为氢。
优选Y1为亚丙基或亚乙基。
更优选Y1为亚乙基。
优选B为羧基磺基、磷酰氧基或式-R12，其中R12如上定义。
还更优选B为磷酰氧基或-R12。最优选B为-R12。
优选R12为含有1或2个选自N和O的环杂原子的5或6元饱和杂环。
优选R12为含有1或2个选自N和O的环杂原子的6元饱和杂环。
优选R12含有至少一个环上氮原子。
优选-R12为哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基(pyrrolidiyl)或哌啶基，所述各基团均经由环上碳或氮环原子连接，并且各环任选被1或2个上述-R12的取代基取代。
优选-R12经由环氮原子连接。
更优选-R12为哌嗪子基(piperazino)或吗啉代，各环任选被1或2个上述-R12的取代基取代。
所述饱和杂环可在环上碳原子或环上氮原子上被取代，条件是这不会导致季铵化。
当所述饱和杂环含有一个不与Y1相连的环上氮原子时，优选该环上氮原子被取代。
R12中饱和杂环的优选取代基包括C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基。
-R12中饱和杂环的更优选取代基包括C1-3烷基、C2-3烷酰基、氨基甲酰基和羟基C2-3烷基。
-R12中饱和杂环的还更优选取代基包括甲基、乙基、乙酰基、丙酰基、氨基甲酰基和2-羟基乙基。
饱和杂环的最优选取代基包括甲基、乙酰基和氨基甲酰基。
优选-R12中的饱和杂环未被取代或被1个取代基取代。
当-R12中的饱和杂环为吗啉代时，优选其未被取代。当-R12中的饱和杂环为哌嗪子基时，优选其未被取代或在环氮原子上被1个取代基取代。
最优选R12为吗啉代、4-甲基哌嗪-1-基或4-乙酰基哌嗪-1-基。
优选X2为-(CH2)r-。
优选r为0、1和2。
最优选r为1。
另一方面，r为0。
一方面，-X2-R15取代基在R5中苯环的3位上。
另一方面，-X2-R15取代基在R5中苯环的4位上。
优选R15为如上对R12的定义那样被任选取代的吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，以及被至少1个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基所取代。
更优选R15为通过环上碳原子或氮原子连接的吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其任选如上对R12的定义那样被取代，以及被至少1个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基所取代。
更优选R15为吗啉代或哌嗪子基，各环被至少1个选自C2-3烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-3烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-3烷基)氨基甲酰基的取代基所取代。
还更优选R15为哌嗪-1-基，其在4位上被1个选自乙酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基的取代基所取代。
优选-X2-R15为4-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基或4-乙酰基哌嗪-1-基甲基。
优选a为0、1、2或3。
更优选a为2或3。
最优选a为2。
优选b为0、1或2。
更优选b为0或1。
最优选b为0。
优选Y2为-C(O)-、-N(R16)C(O)-或-C(O)N(R16)-。
更优选Y2为-C(O)-或-N(R16)C(O)-。
最优选Y2为-C(O)-。
优选R16为氢。
优选R5中N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基的烷基任选被1或2个选自氨基、N-甲基氨基、N-N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、羧基、磺基和磷酰氧基的取代基取代。
更优选R5中N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基的烷基任选被1或2个选自氨基、羟基和磷酰氧基的取代基取代。
还更优选N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基的烷基任选被1个羟基取代基取代。
一方面，R5选自基团1)。
另一方面，R5选自基团2)。
还另一方面，R5选自基团3)。
还另一方面，R5选自基团4)。
当R5选自基团1)时，其优选为4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基羰基氨基]苯基、4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基羰基氨基]苯基、4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基氨基]苯基或4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基羰基氨基]苯基。
当R5选自基团2)时，其优选为4-(4-乙酰基哌嗪-1-基甲基)苯基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基甲基)苯基。
当R5选自基团3)时，其优选为2-(4-乙酰基哌嗪-1-基羰基)乙基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基羰基)丙基。
优选当R5选自基团4)时，其为N-N-二-(2-羟基乙基)氨基甲酰基C1-4烷基。
最优选当R5选自基团4)时，其为2-[N-N-二-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]乙基或3-[N，N-二-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]丙基。
优选Y3为-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R18)-。更优选Y3为-C(O)-或-C(O)O-。
最优选Y3为-C(O)-。
优选R18为氢、甲基、2-羟基乙基或2-氨基乙基。
最优选R18为氢。
优选R19为氢或甲基。最优选R19为氢。
优选Y4为-NHCO-或-CONH-。
R17中烷基、烷基Y4烷基和苯基的优选任选取代基包括卤代基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、C1- 4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、磷酰氧基、R12(其中R12如上定义)、-Y5R20[其中Y5为-NHCO-；R20为C1-4烷基或R22(其中R22如上定义)]。
烷基、烷基Y4烷基和苯基的更优选的任选取代基包括氟、氯、溴、氨基、甲氧基、甲氧基羰基氨基、乙酰基、磷酰氧基、R12(其中R12如上定义)、-Y5R20[其中Y5为-NHCO-；R20为甲基、乙基或R22(其中R22如上文和下文定义)]。
还更优选烷基、烷基Y4烷基和苯基的任选取代基包括氟、氯和溴。最优选R17中的烷基和烷基Y4烷基未被取代。
优选R21为氢。
优选R22为被任选取代的咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或吡嗪基。
更优选R22被任选取代的咪唑基。
R22中芳族杂环的优选的任选取代基为C1-4烷基。
R22中芳族杂环的更优选的任选取代基为甲基。
R22中芳族杂环可以是未被取代的。
优选R23和R24独立为氢或甲基。
更优选R23和R24为氢。
优选R25和R26独立选自氢和甲基。更优选R25和R26为氢。
优选R27为C1-3烷基。
更优选R27为甲基。
优选R8的基团3)中R22-C1-4烷基为R22-亚甲基、R22-亚丙基。
更优选R22-C1-4烷基为R22-亚乙基。
优选Y7为-N(R23)C(O)-或-CON(R23)-。
更优选Y7为-N(R23)C(O)-或-CON(R23)-。
更优选Y7为-NHC(O)-或-CONH-。
优选R17为甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
更优选R17为甲基。
最优选R8为乙酰基。
最优选R9为氢。
一类优选的化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中R1、R2和R3全部为C1-4烷氧基；R4和R6独立选自氢、羟基、C1-3烷氧基和C1-3烷基；R5选自下列之一1)式-A-X1-Y1-B的基团，其中A为亚乙基或亚苯基；Y1为C1-3亚烷基；X1为-CO-、-CON(R10)-、-N(R10)-、-N(R10)CO-或OC(O)N(R10)-；B为羧基磺基、磷酰氧基或式-R12(其中R12为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，各基团均经由环上碳原子或氮原子连接，并且各环任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代)；2)下式的基团 其中-X2-R15a取代基在苯环的3或4位上；X2为-(CH2)r-；r为0、1和2；并且R15a为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，它们任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代；并且被至少1个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代；3)-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15b的基团，其中a为2或3；b为0、1或2；并且Y2为单键、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；并且R15b为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，它们任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代；并且被至少1个选自C2-4烷酰基(alkanyl)、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代；或者4)N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基-，其中烷基任选被1或2个选自下列的取代基取代氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、羧基、磺基和磷酰氧基；R8为基团-Y3R17(其中Y3为-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)NH-；R17选自下列四组之一1)氢、C1-4烷基、苯基或C1-4烷基Y4C1-4烷基(其中Y4为-NHCO-或-CONH-)；[该烷基、烷基Y4烷基或苯基任选被1或2个选自下列的取代基取代卤代基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、磷酰氧基、R12a(其中R12a为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，各基团均经由环上碳原子或氮原子连接，并且各环任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代)、-Y5R20[其中Y5为-NHCO-；R20为C1-4烷基或R22a(其中R22a为咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或吡嗪基，各基团被C1-4烷基任选取代)]；2)R22a(其中R22a如上定义)；3)R22a-C1-4烷基-(其中R22a如上定义)；或4)R12aY7C1-4烷基-(其中R12a如上定义，Y7为-NHC(O)-或-CONH-)]；R9为。
另一类优选的化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或其前药，其中R1、R2和R3全部为甲氧基；R4和R6独立选自氢、羟基、甲氧基和甲基；R5选自下列之一1)式-A-X1-Y1-B的基团，其中A为亚乙基或亚苯基；Y1为C1-3亚烷基；X1为-CO-、-CON(R10)-、-N(R10)-、-N(R10)CO-或-OC(O)N(R10)-；B为羧基磺基、磷酰氧基或式-R12(其中R12为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，各基团均经由环上碳原子或氮原子连接，并且各环任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代)；2)下式的基团 其中-X2-R15c取代基位于苯环的3或4位上；X2为-(CH2)r-；r为0、1和2；并且R15c为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，它们任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代；并且被至少1个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代；3)-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15d的基团，其中a为2或3；b为0或1；并且Y2为单键、-C(O)-或-NHC(O)-；并且R15d为吗啉基、哌嗪基或哌啶基，它们任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代；并且被至少1个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代；或者4)N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基-，其中烷基任选被1或2个选自下列的取代基取代氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、羧基、磺基和磷酰氧基；R8为基团-Y3R17(其中Y3为-C(O)-或-C(O)O-；R17选自下列四组之一1)C1-4烷基[该烷基任选被1或2个选自氟、氯或溴的取代基取代；2)R22b(其中R22b为咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或吡嗪基，各基团任选被C1-4烷基取代)；3)R22b-C1-4烷基-(其中R22b如上定义)；或4)R12bY7C1-4烷基-(其中R12b为吗啉基、哌啶基或哌嗪基，它们任选被甲基、乙基、乙酰基、丙酰基、氨基甲酰基或2-羟基乙基取代；Y7为-NHC(O)-或-CONH-)]；R9为氢。
本发明的一类优选化合物为式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药 其中R5和R8如上定义。
本发明的另一类优选化合物为式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药 R5选自下列之一1)式-A-X1-Y1-B的基团，其中A为亚乙基或亚苯基；Y1为C1-3亚烷基；X1为-CO-、-CONH-、-NH-、-NHCO-或-OC(O)NH-；B为羧基磺基、磷酰氧基或式-R12(其中R12为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，各基团均经由环上碳原子或氮原子连接，并且各环任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代)；2)下式的基团 其中-X2-R15取代基位于苯环的3或4位上；X2为-(CH2)r-；r为0、1和2；并且R15为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，它们如刚才上面对R12定义的那样被任选取代；并且被至少1个选自C2-4烷酰基(alkanyl)、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代；3)式-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15的基团，其中a为2或3；b为0、1或2；并且Y2为单键、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；或者4)N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基-，其中烷基任选被1或2个选自下列的取代基取代氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、羧基、磺基和磷酰氧基。
本发明的另一类优选化合物为式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中R5选自下列之一1)式-A-X1-Y1-B的基团，其中A为亚乙基或亚苯基；Y1为C1-3亚烷基；X1为-CO-、-NHCO-；B为羧基磺基、磷酰氧基或式-R12(其中R12为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，各基团均经由环上碳原子或氮原子连接，并且各环任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代)；2)下式的基团 其中-X2-R15a取代基位于苯环的3或4位上；X2为-(CH2)r-；r为1和2；并且R15a如上定义；3)式-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15b的基团，其中a为2或3；b为0；并且Y2为单键、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；并且R15b如上定义；或者4)N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基-，其中烷基任选被1或2个选自下列的取代基取代氨基、羟基和磷酰氧基。
本发明的另一类优选化合物为式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中R5选自下列之一1)式-A-X1-Y1-B的基团，其中A为亚苯基；X1为-CO-、-NHCO-；Y1为亚甲基或亚乙基；B为哌嗪子基或吗啉基，各基团均经由环上氮原子连接，并且各环任选被1个甲基或乙酰基取代；2)下式的基团 其中-X2-R15e取代基位于苯环的3或4位上；X2为-(CH2)r-；r为1；并且R15e为哌嗪子基或吗啉基，各基团均经由环上氮原子连接，并且各环任选被1个甲基或乙酰基取代；3)式-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15f的基团，其中a为2或3；b为0；并且Y2为-C(O)-；R15f为哌嗪子基或吗啉基，各基团均经由环上氮原子连接，并且各环任选被1个甲基或乙酰基取代；或者4)2-[N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基]乙基-或3-[N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基]丙基-，其中C1-4烷基任选被1个羟基取代。
另一类别的优选化合物为式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中R5为2-[N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基]乙基-或3-[N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基]丙基-，其中C1-4烷基任选被1个羟基取代。
本发明的具体化合物包括(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸酯；(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c}环庚烯-3-基4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸酯；(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-(4-乙酰基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸酯；(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基氨基]苯甲酸酯；(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸酯；(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基N-乙酰基哌啶-1-基甲酸酯；(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-[N，N-二-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]丙酸酯；和(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基4-[N，N-二(2-羟基乙基)氨基甲酰基]丁酸酯；及其药学上可接受的盐、溶剂合物或其前药。式I化合物的合成式I化合物可以通过在下文中描述的许多通用方法制备，更具体的描述可参见后面的实施例。制备新式I化合物的方法作为本发明的另一个特征，如下所述。必要的原料可以通过有机化学的标准方法获得。这些原料的制备在以下非限制性实施例中说明。其它必要的原料可以通过类似于有机化学的普通技术中所说明的方法来获得。
由此，本发明的另一方面，可通过将其中至少1个官能团被保护的式(I)化合物脱保护，形成式(I)化合物。例如，可以在用于制备式(I)化合物的反应顺序期间，将氨基、羟基、羧基或磷酰氧基保护起来。
保护基团通常可从文献中说明的或者技术熟练的化学人员所知的适于保护所研究基团的任何基团中选择，它们可以通过常规方法引进。
可以通过文献中所的述或者技术人员已知的适于除去所讨论保护基团的任何常规方法，除去保护基团，所选择的这些方法应能有效除去保护基团，同时对该分子中别处基团的干扰最小。
羟基的适当保护基为例如芳基甲基(特别是苄基)、三(1-4C)烷基甲硅烷基(特别是三甲代甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)、芳基二(1-4C)烷基甲硅烷基(特别是二甲基苯基甲硅烷基)、二芳基-(1-4C)烷基甲硅烷基(特别是叔丁基二苯基甲硅烷基)、(1-4C)烷基(特别是甲基)、(2-4C)链烯基(特别是烯丙基)、(1-4C)烷氧基甲基(特别是甲氧基甲基)或四氢吡喃基(特别是四氢吡喃-2-基)。用于上述保护基的脱保护条件必须随保护基团的选择而变化。由此，例如可以通过经催化剂如披钯碳氢化，来除去芳基甲基如苄基。或者可以通过例如用适当的酸如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸或者用碱金属或铵的氟化物如氟化钠或优选的四丁基氟化铵进行处理，除去三烷基甲硅烷基或芳基二烷基甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基。或者可以通过用碱金属(1-4C)烷基硫化物如硫代乙醇钠进行处理或者例如通过用碱金属二芳基磷化物如二苯基磷化锂进行处理，或者通过用三卤化硼或铝如三溴化硼进行处理来除去烷基。或者例如可以通过用适当的酸如盐酸或三氟乙酸进行处理来除去(1-4C)烷氧基甲基或四氢吡喃基。
或者羟基的适当保护基为例如酰基，例如(2-4C)烷酰基(特别是乙酰基)或芳酰基(特别是苯甲酰基)。用于上述保护基的脱保护条件必然将随保护基团的选择而变化。由此，例如，可以通过用适当的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或钠进行水解，除去例如酰基，如烷酰基或芳酰基。
氨基、亚氨基或烷基氨基的适当保护基为例如酰基，例如(2-4C)烷酰基(特别是乙酰基)、(1-4C)烷氧基羰基(特别是甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(特别是苄氧基羰基)或芳酰基(特别是苯甲酰基)。用于上述保护基的脱保护条件必然将随保护基团的选择而变化。由此，例如可以通过用适当的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或钠进行水解，除去酰基，如烷酰基、烷氧基羰基或芳酰基。或者例如可以通过用适当的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸进行处理来除去酰基如叔丁氧基羰基，通过例如在催化剂如披钯碳上进行氢化来除去芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基。
羧基的适当保护基为例如酯化基团，例如(1-4C)烷基(特别是甲基或乙基)，它们可以通过例如用适当的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或钠进行水解来除去；或者所述保护基可以为叔丁基，其可以通过用适当的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸进行处理来除去。
在下面的方法描述中，除非另外说明，否则应将符号R1-R7、A、B、D、Ra、Rb、a和b理解为有关式(I)、(II)和(III)上述说明的那些基团。
式(I)化合物或者其中至少1个官能团被保护的式(I)化合物，可以用下述方法之一制备(a)使式(X)化合物 与式R5-COOH化合物或其活化衍生物反应；(b)当R5为下式时， 使式(XI)化合物 与R15反应(其中L1为离去基团)；(c)向R12或R15中的环氮原子上引进取代基；(d)将一种式(I)化合物转换成另一种式(I)化合物；(e)当需要一个磷酰氧基时，使相应的羟基化合物与亚磷酰胺反应；其中任何官能团都任选被保护。
并且此后如果需要，可以i)将一种式(I)化合物转换成另一种式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
式(X)化合物与式R5-COOH化合物或其活化衍生物之间的反应可以在标准偶合条件下进行。例如，在偶联剂如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺以及任选碱例如有机碱如三乙胺或DMAP的存在下进行。所述反应可以方便地在溶剂如质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或者在氯化溶剂例如三氯甲烷或二氯甲烷中，在约-30℃-约60℃的温度范围内进行。适于在室温或接近室温的温度下进行。
当X2为-(CH2)r-时，式(XI)化合物与R15之间的反应一般可在惰性有机溶剂如乙腈中、在0℃-60℃的温度范围下，通常在室温下进行。适当的离去基团(L1)包括卤代基、甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。优选卤代基，特别是氯代或碘代。
当X2为-CO-时，L1通常为氯，所述反应通常在氯化溶剂如二氯甲烷中进行。所述反应在碱如三乙胺的存在下，在0-60℃的温度范围，通常在大约室温下进行。
可采用本领域已知的用于氨基的烷基化和酰基化的标准条件，将取代基如C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基和烷基化的氨基甲酰基引入到R12或R15的环氮原子上。烷基化通常通过使含环氮原子的R12或R15与适当的烷基化剂如烷基卤化物、甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯或三氟乙酸烷基酯(alkyl triflate)反应来进行。所述烷基化反应可以在碱例如无机碱如碳酸盐，如碳酸铯或碳酸钾、氢化物如氢化钠或醇化物如叔丁氧钾的存在下，在适当的溶剂如质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或醚溶剂如四氢呋喃中，在大约-10℃至80℃的温度下进行。
R12或R15中环上氮原子的酰化可以通过在碱例如叔胺碱(如三乙胺)的存在下，在例如溶剂如烃溶剂(如二氯甲烷)中，在例如-30℃至120℃的温度范围内，一般在室温或在接近室温的温度下，使该饱和杂环与酰化剂如酰基卤或酸酐反应来进行。
可以通过使所述饱和杂环与三(烷基)甲硅烷基异氰酸酯在惰性溶剂如二氯甲烷中反应来引进氨基甲酰基。
还可通过化学改变，同一种式(I)化合物制备另一种式(I)化合物。这样的化学改变的例子包括标准烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、磷酰化、芳族卤化和偶联反应。这些反应可以用于添加新的取代基或者用于改变所存在的取代基。或者，可以通过例如氧化、还原、消除、水解或其它断裂反应来修改式(I)化合物中存在的取代基，以得到其它式(I)化合物。例如，可以用类似上述的方法，来将取代基引进R12的环上氮原子上，对环上氮原子烷基化或酰基化。
在另一个通用实施例中，可以通过在溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷中，在例如大约-78℃的低温下，与三溴化硼反应，使烷氧基开裂成相应的羟基。
可以用类似于上面R12或R15中环上氮原子的烷基化或酰化的反应条件来使氨基烷基化或酰化。
通过在适当催化剂例如四唑的存在下，用例如二叔丁基二异丙基亚磷酰胺或二叔丁基二乙基亚磷酰胺进行处理，可以将含有羟基的化合物转变成相应的磷酰氧基化合物。可以在-40℃-40℃的温度范围，一般是在室温或接近室温的温度下，使用溶剂如醚溶剂例如四氢呋喃，然后用氧化剂如3-氯过氧苯甲酸进行处理。所述反应在-78℃-40℃，优选-40℃-10℃的温度下进行。在溶剂如氯化溶剂例如二氯甲烷中，在-30℃-40℃的温度范围，适当的是在0℃或0℃附近的温度下，将所得中间体磷酸三酯用酸例如三氟乙酸进行处理，得到磷酰氧基化合物。中间体的合成式(X)化合物可以是本领域已知的，或者可以通过下述方法制备(f)使式(XII)化合物 其中P2为羟基保护基，与式L2-R8(其中L2为离去基团)化合物反应。
式(XII)化合物与式L2-R8化合物之间的反应一般在标准酰化或磺酰化条件下进行。L1通常为卤代基，例如氯代或溴代、羟基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基或活化羟基。精确的条件很大程度上取决于R8的性质。
例如，当Y3为-CO-时，L2可以是羟基，所述反应通常在偶联剂如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺的存在下进行。可以任选使用碱例如有机碱(如三乙胺)。适当的溶剂一般为质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺或氯化溶剂，如三氯甲烷或二氯甲烷。温度通常在约-30℃至约60℃范围内，适当的是在室温或接近室温的温度。
当Y3为-C(O)O-时，L2通常为“活化”羟基。这是一个可与羟基一样作为离去基团的基团，但更不稳定。其可以在原位形成。例如，一个活化羟基为4-硝基苯氧基，在这种情况下，化合物R8-L2可以通过使羟基(R17-OH)与氯甲酸4-硝基苯酯反应来形成。所述反应通常在有机溶剂如二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃中、在约-20℃至溶剂的回流温度范围内进行。此外，通常存在有机碱，如三乙胺或N-甲基吗啉。另外，可以使式(XII)化合物与氯甲酸4-硝基苯酯反应，然后在上述式(XII)化合物与式R8-L2(L2为4-硝基苯氧基)化合物的反应的类似条件下，使所得中间体与R17-OH反应。
当Y3为-CON(R18)-时，L2优选为卤代基，特别是氯代。另外，当-A-为-CONH-时，可以使式(XII)化合物与式C≡N-R17的异氰酸酯反应。这些反应一般在碱，特别是有机碱如三乙胺、吡啶或N-甲基吗啉的存在下，在溶剂如醚溶剂例如四氢呋喃中或者在氯化溶剂如二氯甲烷中，在约-20℃至溶剂的回流温度的范围内进行。另外，可以使式(XII)化合物与氯甲酸4-硝基苯酯反应，然后在上述式(XII)化合物与式R8-L2(L2为4-硝基苯氧基)化合物的反应的类似条件下，使所得中间体与R17-NH2反应。
当-X1-为式SO2N(R8)时，L2优选为卤代基，例如氯代。反应可方便地在碱如二甲基苯胺的存在下，在氯化溶剂如三氯甲烷中，在约-20℃至约60℃的温度范围内进行。更优选在吡啶中，在约-20℃至约60℃的温度范围内进行。在上述用式(X)化合物形成式(I)化合物的类似条件下，可以通过使式(X)化合物与L1-X2-苯基-COOH(其中L1被保护或者使用L1的前体)反应来制备式(XI)化合物。
在与式(X)化合物偶联之后，可以将L1脱保护或者将前体转化为L1。
可以使用上述用于形成式(I)化合物的类似条件，由式(X)或(XI)(其中R8为氢)化合物形成式(XII)化合物。
式R5-COOH化合物可以是本领域已知的，也可以通过本领域已知的方法或者类似于具体实施例中所述的方法进行制备。下面给出一些制备式R5-COOH的化合物的制备通用方法。
当R5为式-A-X1Y1-B，并且X1为N(R10)CO-或-CON(R10)-时，可以在标准酰胺形成条件下，使式P1OOC-A-NHR19(其中P1为羧基保护基)化合物与式HOOC-Y1-B化合物反应，或者通过使P1OOC-A-COOH化合物与式NH(R10)-Y1-B化合物反应，来形成式R5-COOH的化合物。类似地，当X1为式-N(R10)SO2-或SO2N(R10)-时，可以在已知用于形成磺酰胺的条件下，通过使适当的胺与磺酰氯反应来形成式R5-COOH的化合物。同样地，当X1为式-C(O)O-时，可以通过使适当的羧酸与醇一起反应来形成式R5-COOH的化合物；当X1为式-N(R10)C(O)O-时，可以通过使适当的胺与ROC(O)OR化合物反应来形成式R5-COOH的化合物。
当R5为式R15-X2-苯基时，在式(XI)化合物之间反应所述的类似条件下，可以通过使适当的L1(CH2)r-或L1-CO-取代的苯甲酸(其中苯甲酸中的羧基在反应期间被保护)与R15一起反应来形成式R5-COOH的化合物。
当R5为式-(CH2)a-Y2-(CH2)b并且-R15a为2或3，b是0时，可以通过使R15与视情况而定丁二酸酐或戊二酸酐反应来形成式R5-COOH的化合物。该反应通常在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃-60℃的温度范围内，通常在大约室温下进行。
当R5为式N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基并且C1-4烷基为乙基或丙基时，可以通过使HN(C1-4烷基)2化合物与视情况而定的丁二酸酐或戊二酸酐反应来形成式R5-COOH的化合物。该反应通常在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃-60℃的温度范围内，通常在大约室温下进行。
式I化合物的酸加成盐可以以常规方式，通过用大约1当量的药学上可接受的酸处理游离碱I的溶液或悬浮液来制备。式I化合物的衍生自无机或有机碱的盐可以以常规方式，通过用大约1当量的药学上可接受的有机或无机碱处理游离酸I的溶液或悬浮液来制备。另外，酸加成盐和衍生自碱的盐都可以通过用适当的离子交换树脂在标准方式下处理母体化合物来制备。在分离盐时可以使用常规的浓度和重结晶技术。
本发明的化合物能够破坏新形成的血管如肿瘤血管，而对正常的、成熟的血管没有影响。目前需要鉴别可选择性地，优选有效地破坏新形成的血管的化合物，这也是本发明的目的所在。例如可以使用一种或多种下述方法来评估化合物在这方面的能力。
(a)通过放射性示踪剂测定对肿瘤脉管系统的活性本分析表明化合物选择性地破坏肿瘤脉管系统的能力。
通过在12-16周的小鼠的背部皮肤下注射0.05ml粗肿瘤细胞悬浮液，大约106细胞，引发皮下CaNT肿瘤。在大约3-4周后，当它们的肿瘤达到5.5-6.5mm的几何平均直径时，选择该动物用于处理。将化合物溶解在无菌生理盐水中，并以0.1ml/10g体重的量进行腹膜内注射。腹膜内给药6小时后，通过86RbCl提取技术在肿瘤、肾、肝、皮肤、肌肉、肠和脑中测定肿瘤灌注量(Sapirstein，Amer，Jnl.Physiol.，1958，193，161-168)。采用86RbCl静脉内注射1分钟后所测定的组织放射性计算相对血流量，作为心输出量的比率(Hill andDenekamp，Brit.Jnl.Radiol.，1982，55，905-913)。在对照和处理组均采用5只动物。结果表示为在媒介物处理过的动物中对应组织内血流量的百分比。
(b)通过荧光染料测定的对肿瘤脉管系统的活性本试验表明化合物破坏肿瘤脉管系统的能力。
按照Smith等的方法，使用荧光染料Hoechst 33342，测定肿瘤机能(functional)血管体积(Brit.Jnl.Cancer 1988，57，247-253)。在对照组和处理组中均采用了5只动物。以6.25mg/ml浓度将荧光染料溶解在盐水中，并在腹膜内药物处理后24小时，以10mg/kg进行静脉内注射。1分钟后，将动物杀死，将肿瘤切除并冷冻；在3个不同位置(level)切取10μm段，并用装备有落谢荧光(epifluorescence)的Olympus显微镜在UV照明下进行观察。通过它们的荧光轮廓识别血管，并用基于Chalkley所述的点得分系统(point scoring system)对血管体积进行定量(Jnl.Natl.Cancer Inst.，1943，4，47-53)。所有的评估都基于在3个不同部位切取的段上至少计数100个区域。
所述化合物与哺乳动物微管蛋白制备物结合的能力可通过许多文献上记载的方法评估，例如在不存在和存在所述化合物情况下，在温度引发微管蛋白聚合之后，通过浊度进行评估(例如O.Boye等，Med.Chem.Res.，1991，1，142-150)。
N-[3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺对抗肿瘤脉管系统的的活性(V.Femholz Justus Liebigs Ann.，1950，568，63-72)可通过上述荧光染料法进行测定。当以50mg/kg进行腹膜内给药时，相对于对照品，该化合物将灌注的血管体积减少了88％。该化合物在微管蛋白聚合测定中的IC50值为58微摩尔(O.Boye等，Med.Chem.Res.1991，1，142-150)。
(c)HUVEC分离测定本试验检测化合物对HUVEC粘附到组织培养塑料器具上的影响。
将HUVEC接种到0.2％明胶涂覆的12孔组织培养板上的1mlTCS培养基中，其浓度为3×104细胞/孔。24小时后，当细胞为约30％汇合时，在37℃，5％CO2条件下，将化合物给予细胞40分钟。经过该培养后，将含药的培养基移出，然后在2ml HBSS(购自英国佩斯利Life Technologies Ltd的Hanks’Balanced Salt Solution；商品目录#24020-083)中轻柔地洗涤细胞，以移去任何分离的细胞。然后移去洗涤溶液，在室温下用300μl的1×胰蛋白酶-EDTA溶液(英国佩斯利Life Technologies Ltd；商品目录#43500-019)使残留的粘附细胞受胰蛋白酶作用2分钟。然后用TCS生物培养基，将受胰蛋白酶作用过的细胞加至1ml，再在2000rpm离心分离2分钟。然后使细胞粒再悬浮于50μl体积的TCS生物培养基中。通过用血细胞计数器对细胞计数，得到总的细胞数。通过比较处理后残留粘附细胞的数目与未给药对照孔中的数目，计算细胞分离的数目。
(d)Hras5坏死模型在37℃、用7.5％二氧化碳和92.5％氧气充气的湿度培养箱中，将用Harvey ras克隆5(Hras5细胞)转染的NIH 3T3成纤维细胞在Dulbecco’s改良Eagles培养基(DMEM)中保持连续传代，该培养基含有10％胎牛血清(FBS)和1％谷酰胺。以2×105细胞/鼠的接种量将细胞皮下植入至雄性裸鼠(8-10周龄)的左胁腹。在植入后9-14天之间用测径规测量肿瘤，并随机分成2-4只小鼠的组。在随机分组的当天，经静脉内或腹膜内给予小鼠一次试验化合物，并在给药后24小时进行选择淘汰。将化合物溶解在pH7的20％羟基丙基β-环糊精的生理盐水溶液中，并以0.1ml/10g体重的量进行给药。切除肿瘤，称重，并放置在缓冲福尔马林中。由病理学家用苏木精/曙红着色的玻片测定各个肿瘤的坏死面积，将没有显著变化的定为0级，一直到将91-100％坏死的定为10级。实施例5和7(下面将会描述)的对抗肿瘤脉管系统的活性通过上述荧光染料法进行测定。实施例1在25mg/kg为6.6级。
本发明的另一方面提供一种药用组合物，该组合物包含如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
所述组合物可以是用于口服的适当剂型，例如片剂或胶囊剂；用于经鼻给药或通过吸入给药的剂型，例如粉末剂或溶液剂；用于肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输入)的剂型，例如无菌溶液、悬浮液或乳液；用于局部给药的剂型，例如软膏或乳油；用于直肠给药的剂型，例如栓剂。通常上述组合物可以用常规赋形剂以常规方式进行制备。
本发明的组合物利于以单元剂型存在。通常以每平方米动物的身体面积5-5000mg的剂量范围，即大约0.1-100mg/kg的单元剂量，给予温血动物所述化合物。设想单元剂量在例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg范围内，这通常提供一种治疗有效的剂量。单元剂型例如片剂或胶囊通常包含例如1-250mg的活性成分。
如上所述，用于具体病症的治疗或预防处理所需的剂量的大小必须随所治疗的宿主、给药途径和待治疗病症的严重程度而变化。优选使用的日剂量为1-50mg/kg。但是该日剂量必须随所治疗的宿主、给药途径和待治疗病症的严重程度而变化。因此，最佳剂量可由正在治疗任何具体患者的医生来确定。
本发明另一方面提供一种在治疗人或动物的方法中使用的如上所述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
本发明的另一特征在于用作药物的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，即实际上用作在温血动物如人体内产生血管破坏作用的药物的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
由此，本发明的另一个方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制造用于在温血动物如人体内产生血管破坏作用的药物中的用途。
本发明的另一特征提供一种在需要此种治疗的温血动物如人体内产生血管破坏作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
本发明的另一特征提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，优选其为药用组合物的形式，当将其以分次剂量给药(也称为分开剂量(split dose))时，比单剂量给药产生更大的抗肿瘤效果。
本发明治疗方法的抗肿瘤效果包括但不限于肿瘤生长的抑制、肿瘤生长延缓、肿瘤退化、肿瘤皱缩、治疗中断后肿瘤再生长时间的增加、疾病发展的减慢。预期当将本发明的治疗方法用于给需要进行癌症包括实体瘤治疗的温血动物如人时，所述治疗方法将产生通过一种或多种下列项目所测定的效果抗肿瘤作用的程度、响应率、疾病发展时间和存活率。
本发明的另一方面提供一种在温血动物如人体内产生血管破坏作用的方法，该方法包括以分次剂量给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，优选其为药用组合物的形式。
本发明的另一方面提供一种治疗温血动物如人的癌症包括实体癌的方法，该方法包括以分次剂量给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物，优选其为药用组合物的形式。
本发明的另一方面提供一种药物，该药物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药的两或多个分剂量，优选其为药用组合物的形式，这些分剂量加在一起达到总的日剂量，用于分剂量给药的治疗人或动物体的方法中。
本发明的另一方面提供一种试剂盒，该试剂盒包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药的两或多个分剂量，优选其为药用组合物的形式，这些分剂量加在一起达到总的日剂量，用于以分次剂量进行给药。
本发明的另一方面提供一种试剂盒，该试剂盒包含a)用以分剂量给药的单位剂量形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药的两个或多个分剂量，这些分剂量加在一起达到总的日剂量；和b)用于装所述剂型的容器工具。
本发明的另一方面提供一种试剂盒，该试剂盒包含a)单位剂量形式的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药的两个或多个分剂量(这些分剂量加在一起达到总的日剂量)以及药学上可接受的赋形剂或载体；和b)用于装所述剂型的容器工具。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制造用于在温血动物如人体内产生血管破坏作用的以分次剂量进行给药的药物中的用途。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制造用于在温血动物如人体内产生抗癌作用的以分次剂量进行给药的药物中的用途。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制造用于在温血动物如人体内产生抗肿瘤作用的以分次剂量进行给药的药物中的用途。
分次剂量也称为分开剂量(split dose)，意指将在任何1日期间(例如从午夜至午夜的一个24小时期)内要给予温血动物如人的总剂量分成2份或多份，将这些部份以各次给药之间约大于0小时至约10小时，优选约1小时至约6小时，更优选约2小时至约4小时的时间间隔进行给药。总剂量的各分剂量可以大约相等或不相等。
优选将总剂量分成相等或不相等的两部分。
各次给药之间的时间间隔例如可以选自约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时和约6小时。
各次给药之间的时间间隔可以是大于0分钟至600分钟，优选45分钟至375分钟(包括45分钟和375分钟)之间的任何(包括非整数的数字)分钟数。如果以超过两个的剂量进行给药，则各次剂量之间的时间间隔可以大约相等或不相等。
优选两个剂量以间隔大于1小时至小于6小时的时间间隔进行给药。
更优选两个剂量以间隔大于或等于2小时至小于5小时的时间间隔进行给药。
还更优选两个剂量以间隔大于或等于2小时至小于或等于4小时的时间间隔进行给药。
特别是将总剂量分成大约相等或不相等的两份，以大于或等于约2小时至小于或等于约4小时的时间间隔进行给药。
更特别是将总剂量分成大约相等的两份，以大于或等于约2小时至小于或等于约4小时的时间间隔进行给药。
为了避免疑问，本说明书中时间周期的术语“约”是指所给出的时间加上或减去15分钟，由此例如约1小时就是指45-75分钟，约1.5小时是指75-105分钟。别处的术语“约”具有其通常的字典含意。
上面定义的抗血管生成治疗可以作为独立疗法应用或者可以包含除本发明化合物之外的一种或多种物质和/或疗法。这样的联合治疗可以通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分来实现。在医疗肿瘤学领域中，普遍采用不同形式的联合疗法来治疗各癌症患者。在医疗肿瘤学中，除上面定义的抗血管生成治疗外，所述联合疗法其它可以是手术、放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可以包括下述各类治疗剂(i)以不同于上述机理进行运作的其它抗血管生成剂(例如linomide、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、制管张素、endostatin、razoxin、沙利度胺)，并且包括血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKIs)(例如国际专利中请公开号WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中所描述的那些物质，所有这些文献都结合在此以作参考)；(ii)细胞抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如anastrozole、letrazole、vorazole、依西美坦)、抗孕激素药、抗雄激素药(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如乙酸戈舍瑞林、luprolide)、睾酮5α-二氢还原酶的抑制剂(例如非那雄胺)、抗入侵剂(例如金属蛋白酶抑制剂比如marimastat和尿激酶纤溶酶原活化质受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(这些生长因子包括例如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子，这样的抑制剂包括包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；(iii)生物反应调节物(例如干扰素)；(iv)抗体(例如edrecolomab)；和(v)用于医疗肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药物及其混合物，如抗代谢物(例如抗叶酸剂比如甲氨蝶呤、氟嘧啶比如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺嘌呤类似物、胞嘧啶阿拉伯糖苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，比如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D、普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷基化剂(例如氮芥子气、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱比如长春新碱以及taxoid比如他克唑、taxotere)；酶类(例如天门冬酰胺酶)；胸苷酸合酶抑制剂(例如raltitrexed)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素比如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康)。
如上所述，本发明中所定义的化合物的血管破坏作用引起人们的兴趣。本发明的这些化合物预计可用于预防和治疗其中发生不适当的血管生成的大范围的病症，包括癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和与视网膜脉管增生相关的眼睛疾病。本发明的这些化合物预期特别可用于有助于减慢例如结肠、乳房、前列腺、肺和皮肤的初期及再生实体瘤的生长。
除了它们在治疗性药物中的用途外，式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药也可作为药理学工具，用于体外和体内试验系统的研制和标准化中，这些试验系统作为新药物研究的一部分，用于评估血管破坏剂在实验室动物如猫、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠体内的作用。。
应当清楚，本发明书中任何地方使用的术语“醚”均是指二乙醚。
本发明将通过下面的非限制性实施例进行说明，其中除非特别指出，否则(i)蒸发是在真空下通过旋转蒸发进行的，后处理(work-up)步骤是在通过过滤除去残余固体如干燥剂后进行的；(ii)操作在室温下即在18-25℃范围内、在惰性气体如氩气或氮气的气氛下进行；(iii)收率只是作为例子给出的，不一定是可得到的最大值；(iv)式I终产物的结构通过核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；质子核磁共振化学位移值以δ值测定，峰的多重性表示如下s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中间体通常不完全定性，其纯度通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、红外光谱法(IR)或NMR分析进行。缩写4-二甲基氨基吡啶 DMAP1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐 EDCI二甲基亚砜 DMSO三氟乙酸 TFA实施例1(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸酯 在氩气氛下，将5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸(0.308g；1.27mmol)、EDCI(0.244g；1.27mmol)、DMAP(0.036g；0.29mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液搅拌30分钟。然后加入N-乙酰基colchinol[国际专利申请号PCT/GB98/01977](0.350g；0.98mmol)，并将混合物搅拌过夜。蒸发干燥后，将残余物通过快速层析提纯，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，将适当部分蒸发，并在乙醚/戊烷中研磨，得到标题化合物。
收率82％1H NMR(DMSO-d6)1.45-1.50(m，1H)；1.51-1.75(m，1H)；1.87(s，3H)；1.79-1.94(m，1H)；1.94-2.11(m，2H)；2.02(s，3H)；2.10-2.24(m，1H)；2.52-2.62(m，1H，DMSO峰使信号部分模糊)；2.74-2.85(m，1H)；2.88-2.98(m，1H)；3.14-3.24(m，1H)；3.28-3.33(m，1H)；3.51(s，3H)；3.78(s，3H)；3.78-3.89(m，1H)；3.85(s，3H)；4.24-4.33(m，1H)；4.49-4.59(m，1H)；6.80(s，1H)；7.07(s，1H)；7.09(dd，IH)；7.35(d，1H)；3.39(d，1H)。MS-ESI582[MH]+元素分析 实测值C62.54 H6.92 N6.93C31H39N3O8，0.8H2O 计算值C62.47 H6.87 N7.05原料如下 将戊二酸酐(1.6g；14mmol)和N-乙酰基哌嗪(1.5g；12mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液搅拌过夜。过滤所得沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸，为白色固体。
收率83％1H NMR(CDCl3)1.98(m，2H)；2.13(s，3H)；2.46(m，4H)；3.47(m，4H)；3.64(m，4H)。实施例2(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸酯 用实施例1中所述的类似方法，但用4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸代替5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸，制备所述化合物。
收率67％
1H NMR(DMSO-d6)1.81-1.93(m，1H)；1.86(s，3H)；1.98-2.10(m，1H)；2.02(d，3H)；2.11-2.23(m，1H)；2.52-2.59(m，1H，DMSO峰使信号部分模糊)；2.71-2.85(m，4H)；3.27-3.54(m，8H)；3.51(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.47-4.58(m，1H)；6.80(s，1H)；7.04(dd，1H)；7.06(d，1H)；7.34(d，1H)；8.41(d，1H)。
MS-ESI568[MH]+原料如下制备 将丁二酸酐(1.72g；17mmol)和N-乙酰基哌嗪(2g；15.6mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液搅拌过夜。蒸发干燥后，将残余物在乙醚/戊烷中研磨，得到4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸，为固体。
收率95％1H NMR(CDCl3)2.13(s，3H)；2.70(m，4H)；3.48(m，4H)；3.66(m，4H)。实施例3(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-(4-乙酰基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸酯
在氩气气氛、室温下，将(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-氯甲基苯甲酸酯(0.408g；0.8mmol)、N-乙酰基哌嗪(0.144g；1.12mmol)和碘化纳(0.06g；0.4mmol)的乙腈(6ml)溶液搅拌过夜。蒸发至干后，将混合物通过用二氯甲烷/乙醇(92/8)洗脱的快速层析提纯，得到标题化合物，为白色固体。
收率69％1H NMR(DMSO-d6)1.81-1.97(m，1H)；1.87(s，3H)；1.99(s，3H)；2.04-2.28(m，2H)；2.28-2.38(m，2H)；2.39-2.48(m，2H)；2.48-2.55(m，1H，DMSO峰使信号部分模糊)；3.42-3.51(m，4H)；3.56(s，3H)；3.64(s，2H)；3.81(s，3H)；3.87(s，3H)；4.54-4.67(m，1H)；6.84(s，1H)；7.25(s，1H)；7.26(dd，1H)；7.43(d，1H)；7.52(dd，1H)；7.72(d，1H)；8.10(d，1H)；8.12(s，1H)；8.40(d，1H)。
MS-ESI602[MH]+元素分析 实测值C67.00 H6.76 N6.81C34H39N3O7，0.3H2O 计算值C67.27 H6.57 N6.92实施例4(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺基]苯甲酸酯 用实施例1的类似方法，但是用4-{3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺基]苯甲酸代替5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-代基戊酸，制备标题化合物。
收率55％1H NMR(DMSO-d6)1.78-2.75(m，14H)；1.88(s，3H)；2.17(s，3H)；2.64(t，2H)；3.56(s，3H)；3.81(s，3H)；3.83(s，3H)；4.51-4.65(m，1H)；6.82(s，1H)；7.19-7.24(m，2H)；7.40(d，1H)；7.82(d，2H)；8.12(d，2H)；8.39(d，1H)；10.53(s，1H)。
MS-ESI631[MH]+原料如下制备 在氩气气氛下，将4-氨基苯甲酸甲酯(0.76g；5mmol)、EDCI(1.25g；6.5mmol)、DMAP(0.13g；1mmol)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸(1.49g；7.5mmol)和三乙胺(1.05ml；7.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液搅拌2日。将混合物用乙酸乙酯萃取，蒸发，通过用二氯甲烷/甲醇洗脱的快速层析提纯，得到4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺基]苯甲酸甲酯。
收率46％1H NMR(DMSO-d6)2.14(s，3H)；2.07-2.70(m，10H)；2.62(t，2H)；3.82(s，3H)；7.71(d，2H)；7.91(d，2H)；10.41(s，1H)。
MS-ESI306[MH]+在60℃，将4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺基]苯甲酸甲酯(0.69g；2.26mmol)的甲醇(10ml)溶液用2N氢氧化钠溶液(1.25ml，2.48mmol)处理6小时。蒸发至干燥后，将残余物在丙酮中研磨。将不溶物溶于水中，用2N HCl将pH调节至6.5。蒸发后，将残余物在丙酮中研磨，得到4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基氨基]苯甲酸，为固体。
收率98％。
1H NMR(DMSO-d6)2.17(s，3H)；2.10-2.70(m，10H)；2.64(t，2H)；7.69(d，2H)；7.88(d，2H)。实施例5(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸酯 在室温下，将(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酸酯(0.2g；0.357mmol)和三甲代甲硅烷基异氰酸酯(0.290ml；2.14mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液搅拌过夜。蒸发至干燥后，将残余物通过用二氯甲烷/乙醇(85/15)洗脱的快速层析提纯，得到标题化合物。
收率87％1H NMR(DMSO-d61.80-1.96(m，1H)；1.88(s，3H)；2.00-2.28(m，2H)；2.35(m，4H)；2.52-2.59(m，1H，DMSO峰使信号部分模糊)；3.30(m，4H)；3.56(s，3H)；3.63(s，2H)；3.81(s，3H)；3.87(s，3H)；4.55-4.54(m，1H)；5.94(s，2H)；6.82(s，1H)；7.23(s，1H)；7.25(dd，1H)；7.41(d，1H)；7.59(t，1H)；7.70(d，1H)；8.07(d，1H)；8.10(s，1H)；8.39(d，1H)。
MS-ESI603[MH]+原料如下制备 在45℃、氩气气氛下，将(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-氯甲基苯甲酸酯(0.714g；1.4mmol)，N-叔丁氧基羰基哌嗪(0.417g；2.24mmol)和碘化纳(0.21g；1.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液搅拌24小时。蒸发至干燥后，将残余物通过用二氯甲烷/乙醇(95/5)洗脱的快速层析提纯，得到(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸酯。
收率55％1H NMR(DMSO-d6)1.39(s，9H)；1.81-1.96(m，1H)；1.86(s，3H)；2.02-2.26(m，2H)；2.36(t，4H)；2.53-2.60(m，1H，DMSO峰使信号部分模糊)；3.34(m，8H)；3.54(s，3H)；3.61(s，2H)；3.80(s，3H)；3.85(s，3H)；4.53-4.64(m，1H)；6.82(s，1H)；7.23(s，1H)；7.24(dd，1H)；7.41(d，1H)；7.59(t，1H)；7.70(d，1H)；8.07(d，1H)；8.10(s，1H)；8.38(d，1H)。
MS-ESI660[MH]+在室温下，将(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸酯(0.711g；1.07mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液用2.5N HCl/乙醚(3.5ml)处理1小时。蒸发后，将残余物溶于水中，用2N氢氧化钠溶液将pH调节至5，经反相硅胶提纯，用梯度为40-50％的甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/1 pH7)洗脱，得到(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酸酯。
收率55％1H NMR(DMSO-d6)1.82-1.97(m，1H)；1.88(s，3H)；2.02-2.26(m，2H)；2.33(bs，4H)；2.51-2.60(m，1H)；2.71(m，4H)；3.56(s，3H)；3.82(s，3H)；3.87(s，3H)；4.54-4.64(m，1H)；6.84(s，1H)；7.24(s，1H)；7.25(dd，1H)；7.41(d，1H)；7.58(t，1H)；7.69(d，1H)；8.05(d，1H)；8.08(s，1H)；8.38(d，1H)。
MS-ESI560[MH]+实施例6(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氨基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基N-乙酰基哌啶-1-基甲酸酯 用实施例1中所述的类似方法，但是用4-乙酰基哌啶-1-基甲酸代替5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5氧代戊酸，制备标题化合物。
收率79％1H NMR(DMSO-d6)1.45-1.60(m，1H)；1.61-1.75(m，1H)；1.88-1.93(m，2H)；1.87(s，3H)；1.94-2.09(m，2H)；2.02(s，3H)；2.10-2.24(m，1H)；2.53-2.60(m，1H，DMSO峰使信号部分模糊)；2.75-2.85(m，1H)；2.88-2.98(m，1H)；3.14-3.25(m，1H)；3.26(bs，1H)；3.50(s，3H)；3.78(s，3H)；3.81(bs，1H)；3.84(s，3H)；4.23-4.33(m，1H)；4.49-4.59(m，1H)；6.80(s，1H)；7.06(s，1H)；7.08(dd，1H)；7.35(d，1H)；8.39(d，1H)。
MS-ESI511[MH]+元素分析 实测值 C64.65 H6.85 N5.43C28H33N2O7，0.5H2O 计算值 C64.85 H6.61 N5.40实施例7(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-[N，N-二-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]丙酸酯 在3℃、氩气气氛下，将2.4N硫酸的甲醇溶液(4ml)加入到(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-{N-N-二-[2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]氨基甲酰基}丙酸酯(0.7g；0.906mmol)的甲醇溶液(15ml)中。在3℃搅拌45分钟后，加入乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(75ml)的混合物。用水洗涤有机相，干燥，通过用二氯甲烷/甲醇(92/8)洗脱的快速层析提纯，得到标题化合物。
收率66％1H NMR(DMSO-d6)1.81-1.96(m，1H)；1.89(s，3H)；1.98-2.56(m，2H)；2.55-2.65(m，1H，DMSO峰使信号部分模糊)；2.80(bs，4H)；4.37-4.63(m，8H)；3.53(s，3H)；3.80(s，3H)；3.86(s，3H)；4.49-4.60(m，1H)；4.69(t，1H)；4.88(t，1H)；6.80(s，1H)；7.02-7.07(m，2H)；7.34(d，1H)；8.40(d，1H)。
MS-ESI545[MH]+元素分析 实测值C59.27 H6.62 N4.89C28H36N2O9，1.2H2O 计算值C59.40 H6.84 N4.95原料如下制备 在氩气气氛下，将丁二酸酐(2.64g；0.026mol)加入到N-N-二-[2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]氨基[Synthesis(1997)，6，643-648](8g；0.024mol)的二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤到不溶物后，将滤液蒸发，干燥，得到3-{N，N-二[2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]氨基甲酰基}丙酸。
收率96％1H NMR(CDCl3)0.04(s，6H)；0.05(s，6H)；0.87(s，9H)；0.88(s，9H)；2.62-2.69(m，2H)；2.83-2.90(m，2H)；3.52(t，2H)；3.58(t，2H)；3.75(t，2H)；3.78(t，2H)。
在氩气气氛下，将3-{N，N-二[2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]氨基甲酰基}丙酸(0.552g；1.27mmol)、EDCI(0.244g；1.27mmol)、DMAP(0.036g；0.294mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液搅拌30分钟。加入N-乙酰基colchinol(0.35g；0.98mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发至干燥后，将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(70/30)洗脱的快速层析提纯，得到5(S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3{N-N-二[2-(叔丁基-二甲基甲硅氧基]乙基}氨基甲酰基}丙酸酯。
收率74％1H NMR(DMSO-d6)0.03(s，6H)；0.04(s，6H)；0.86(s，9H)；0.87(s，9H)；1.83-1.94(m，1H)；1.80(s，3H)；2.00-2.11(m，1H)；2.12-2.24(m，1H)；2.53-2.60(m 1H，DMSO峰使信号部分模糊)；2.72-2.78(m，2H)；2.78-2.86(m，2H)；3.42(t，2H)；3.52(s，3H)；3.53(t，2H)；3.57(t，2H)；3.75(t，2H)；3.80(s，3H)；3.85(s，3H)；4.50-4.60(m，1H)；6.81(s，1H)；7.03(dd，1H)；7.07(d，1H)；7.34(d，1H)；8.41(d，1H)。
收率37％1H NMR(DMSO-d6)1.83-1.92(m，2H)；1.87(s，3H)；1.98-2.10(m，1H)；2.11-2.22(m，1H)；2.48(t，2H，DMSO峰使信号部分模糊)；2.52-2.56(m，1H，DMSO峰使信号部分模糊)；2.63(t，2H)；3.35(t，2H)；3.41(t，2H)；3.44-3.50(m，2H)；3.50-3.57(m，2H)；3.51(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.50-4.60(m，1H)；4.67(t，1H)；4.85(t，1H)；6.80(s，1H)；7.07(s，1H)；7.09(dd，1H)；7.34(d，1H)，8.38(d，1H)。
MS-ESI581[MNa]+元素分析实测值C61.22 H7.21 N4.89C29H38N2O9，0.5H2O 计算值 C61.36 H6.93 N4.94原料如下制备 将戊二酸酐(0.753g；6.6mmol)和N，N-二{2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]氨基(2g；6.6mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液搅拌过夜。蒸发至干燥后，将残余物在戊烷中研磨，过滤得到固体。将滤液蒸发，得到4-{N，N-二[2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]氨基甲酰基}丁酸，为油状物。
收率95％1H NMR(DMSO-d6)0.03(s，6H)；0.04(s，6H)；0.86(s，9H)；0.87(s，9H)；1.70(m，2H)；2.23(t，2H)；2.38(t，2H)；3.38(t，2H)；3.46(t，2H)；3.65(t，2H)；3.70(t，2H)。
使用实施例7中的类似条件，但是用4-{N，N-二[2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]氨基甲酰基}丁酸代替3-{N，N-二[2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]氨基甲酰基}丙酸，使4-{N，N-二[2-(叔丁基二甲硅烷基氧基)乙基]氨基甲酰基}丁酸与N-乙酰基Colchinol反应。
收率92％1H NMR(DMSO-d6)0.04(s，12H)；0.86(s，9H)；0.87(s，9H)；1.83-1.94(m，2H)；1.88(s，3H)；2.00-2.11(m，1H)；2.12-2.24(m，1H)；2.48(t，2H，DMSO峰使信号部分模糊)；2.51-2.54(m，1H，DMSO峰使信号部分模糊)；2.65(t，2H)；3.41(t，2H)；3.50(t，2H)；3.53(s，3H)；3.64-3.76(m，2H)；3.80(s，3H)；3.86(s，3H)；4.51-4.61(m，1H)；6.81(s，1H)；7.08(dd，1H)；7.09(d，1H)；7.36(d，1H)；7.99(s，1H)；8.40(d，1H)。
权利要求
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药 其中R1、R2和R3各自独立为羟基、磷酰氧基(-OPO3H2)、C1-4烷氧基或羟基的体内可水解酯；条件是R1、R2和R3中至少两个为C1-4烷氧基；R4和R6各独立选自氢、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羟基、氟代、C1-4烷氧基和C1-4烷基；R5选自下列中的一组1)式-A-X1-Y1-B，其中A为C1-4亚烷基或-(CH2)p-Q-(其中p为0、1或2，Q为亚苯基或亚噻吩基)；X1为-O-、-CO-、-C(O)O-、-CON(R10)-、-N(R10)-、-N(R10)CO-、N(R10)C(O)O-、-N(R10)CON(R11)-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-或OC(O)N(R10)-(其中R10为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；Y1为C1-3亚烷基；B为羧基、磺基、磷酰氧基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-3烷基)氨基、-R12或-NHC(R13)COOH；(其中R12为含有1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的(经碳或氮连接的)5-6元饱和杂环基团，该杂环基团任选被1或2个选自下列的取代基取代氧代、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲酰基C1-3烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R14(其中R14为含有1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的(经碳或氮连接的)5-6元饱和杂环基团，该杂环基团任选被1或2个选自下列的取代基取代氧代、羟基、卤代基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；R13为氨基酸侧链；2)下式 其中苯环在3或4位上被-X2-R15取代；X2为-CO-或式-(CH2)r-(其中r为0、1、2或3)，R15为含有1或2个选自O、S和N的环杂原子的(经环碳或氮原子连接的)5-6元饱和杂环基团，该杂环基团任选被1或2个选自下列的取代基取代氧代、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲酰基C1-3烷基、羧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R14(其中R14如上定义)；条件是杂环基团(R15)被至少一个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代；3)-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15(其中a为0、1、2、3或4；b为0、1、2、3或4；Y2为键、-O-、-C(O)-、-N(R16)-、-N(R16)C(O)-或-C(O)N(R16)-(其中R16为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，其中(CH2)a或(CH2)b基团中的1或2个任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代；R15为如上定义；条件是当a为0时，Y2为单键；4)N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基-(其中该烷基独立地任选被1或2个选自下列的取代基取代氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、羧基、磺基和磷酰氧基)；条件是a)当A为C1-4亚烷基并且X1为式-CO-、-N(R10)-、-N(R10)CO-或-CON(R10)时，B为R12，R12如上对R15的定义；b)当A为C1-4亚烷基并且X1为式-N(R10)CO-、-CON(R10)-或-C(O)O-时，B不是羧基；c)当A为C1-4亚烷基并且X1为-CONH-或-NHCO-时，B不是羧基、羟基、磷酰氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基或N，N-二-C1-4烷基氨基；R8为基团-Y3R17(其中Y3为键、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R18)-、-C(O)N(R18)-、-SO2-或-SO2NR18-(其中R18为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R17选自下列四组之一1)氢、C1-4烷基、苯基、C1-4烷基Y4C1-4烷基(其中Y4为-C(O)-、-NR19C(O)-或-C(O)NR19-(其中R19为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；[该烷基、烷基Y4烷基或苯基任选被1或2个选自下列的取代基取代卤代基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、-CON(R23)R24(其中R23和R24独立选自氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基和C1-3烷氧基C2-3烷基)、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、磺基、磷酰氧基、R12(其中R12如上定义)和基团-Y5R20[其中Y5为-NR21C(O)-或-OC(O)-(其中R21代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R20为C1-4烷基或基团R22(其中R22为含有1-4(包括1和4)个独立选自O、N和S的环杂原子的5或6元芳族杂环基团，该芳族杂环基团任选被1或2个选自下列的取代基取代羟基、氨基、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基C1-4烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、-CONR25R26和-NR25COR27(其中R25和R26可以相同或不同，为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R27为C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)]；2)R22(其中R22如上定义)；3)R22-C1-4烷基-(其中R22如上定义)；或4)R12Y7C1-4烷基-(其中R12如上定义，Y7为-C(O)-、-NR23C(O)-、-NR23C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR23-或-C(O)NR23C1-4烷基-(其中R23如上定义))]；R9为氢或C1-3烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中R1、R2和R3全部为甲氧基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中R1、R2和R3全部为C1-4烷氧基；R4和R6独立选自氢、羟基、C1-3烷氧基和C1-3烷基；R5选自下列之一1)式-A-X1-Y1-B的基团，其中A为亚乙基或亚苯基；Y1为C1-3亚烷基；X1为-CO-、-CON(R10)-、-N(R10)-、-N(R10)CO-或-OC(O)N(R10)-；B为羧基磺基、磷酰氧基或式-R12(其中R12为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，各基团均经由环上碳原子或氮原子连接，并且各环任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代)；2)下式的基团 其中-X2-R15a取代基位于苯环的3或4位上；X2为-(CH2)r-；r为0、1和2；并且R15a为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，它们任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代；并且被至少1个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代；3)式-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15b的基团，其中a为2或3；b为0、1或2；并且Y2为单键、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；并且R15b为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，它们任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代；并且被至少1个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代；或者4)N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基-，其中该烷基任选被1或2个选自下列的取代基取代氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、羧基、磺基和磷酰氧基；R8为基团-Y3R17(其中Y3为-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)NH-；R17选自下列四组之一1)氢、C1-4烷基、苯基或C1-4烷基Y4C1-4烷基(其中Y4为-NHCO-或-CONH-)；[该烷基、烷基Y4烷基或苯基任选被1或2个选自下列的取代基取代卤代基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、磷酰氧基、R12a(其中R12a为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，各基团均经由环上碳原子或氮原子连接，并且各环任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代)、-Y5-R20[其中Y5为-NHCO-；R20为C1-4烷基或R22a(其中R22a为咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或吡嗪基、各基团被C1-4烷基任选取代)]；2)R22a(其中R22a如上定义)；3)R22a-C1-4烷基-(其中R22a如上定义)；或4)R12aY7C1-4烷基-(其中R12a如上定义，Y7为-NHC(O)-或-CONH-)]；R9为氢。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中R1、R2和R3全部为甲氧基；R4和R6独立选自氢、羟基、甲氧基和甲基；R5选自下列之一1)式-A-X1-Y1-B的基团，其中A为亚乙基或亚苯基；Y1为C1-3亚烷基；X1为-CO-、-CON(R10)-、-N(R10)-、-N(R10)CO-或-OC(O)N(R10)-，其中R10如权利要求1中的定义；B为羧基磺基、磷酰氧基或式-R12(其中R12为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，各基团均经由环上碳原子或氮原子连接，并且各环任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代)；2)下式的基团 其中-X2-R15c取代基位于苯环的3或4位上；X2为-(CH2)r-；r为0、1和2；并且R15c为吗啉基、哌嗪基或哌啶基，它们任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代；并且被至少1个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代；3)式-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15d的基团，其中a为2或3；b为0或1；并且Y2为单键、-C(O)-或-NHC(O)-；并且R15d为吗啉基、哌嗪基或哌啶基，它们任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代；并且被至少1个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代；或者4)N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基-，其中该烷基任选被1或2个选自下列的取代基取代氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、羧基、磺基和磷酰氧基；R8为基团-Y3R17(其中Y3为-C(O)-或-C(O)O-)；R17选自下列四组之一1)C1-4烷基[该烷基任选被1或2个选自氟、氯和溴的取代基取代；2)R22b(其中R22b为咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或吡嗪基，各基团任选被C1-4烷基取代)；3)R22b-C1-4烷基-(其中R22b如上定义)；或4)R12bY7C1-4烷基-(其中R12a为吗啉基、哌啶基或哌嗪基，它们各自任选被甲基、乙基、乙酰基、丙酰基、氨基甲酰基或2-羟基乙基取代；Y7为-NHC(O)-或-CONH-)]；R9为氢。
5.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药 其中R5和R8如权利要求1中的定义。
6.一种式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药， 其中R5选自下列之一1)式-A-X1-Y1-B的基团，其中A为亚乙基或亚苯基；Y1为C1-3亚烷基；X1为-CO-、-CONH-、-NH-、-NHCO-或-OC(O)NH-；B为羧基磺基、磷酰氧基或式-R12(其中R12为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，各基团均经由环上碳原子或氮原子连接，并且各环任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代)；2)下式的基团 其中-X2-R15取代基位于苯环的3或4位上；X2为-(CH2)r-；r为0、1和2；并且R15为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，它们如上R12刚定义的那样被任选取代；并且被至少1个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代；3)式-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15的基团，其中a为2或3；b为0、1或2；并且Y2为单键、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；或者4)N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基-，其中烷基任选被1或2个选自下列的取代基取代氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、羟基、甲氧基、羧基、磺基和磷酰氧基。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中R5选自下列之一1)式-A-X1-Y1-B的基团，其中A为亚乙基或亚苯基；Y1为C1-3亚烷基；X1为-CO-、-NHCO-；B为羧基磺基、磷酰氧基或式-R12(其中R12为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，各基团均经由环上碳原子或氮原子连接，并且各环任选被1或2个选自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基的取代基取代)；2)下式的基团 其中-X2-R15取代基位于苯环的3或4位上；X2为-(CH2)r-；r为1和2；并且R15a如上定义；3)式-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15b的基团，其中a为2或3；b为0；并且Y2为单键、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；并且R15b如上定义；或者4)N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基-，其中烷基任选被1或2个选自下列的取代基取代氨基、羟基和磷酰氧基。
8.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中R5选自下列之一1)式-A-X1-Y1-B的基团，其中A为亚苯基；X1为-CO-、-NHCO-；Y1为亚甲基或亚乙基；B为哌嗪子基或吗啉基，各基团均经由环上氮原子连接，并且各环任选被1个甲基或乙酰基取代；2)下式的基团 其中-X2-R15e取代基位于苯环的3或4位上；X2为-(CH2)r-；r为1；并且R15e为哌嗪子基或吗啉基，各基团均经由环上氮原子连接，并且各环任选被1个甲基或乙酰基取代；3)式-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15f的基团，其中a为2或3；b为0；并且Y2为-C(O)-；R15f为哌嗪子基或吗啉基，各基团均经由环上氮原子连接，并且各环任选被1个甲基或乙酰基取代；或者4)2-[N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基]乙基-或3-[N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基]丙基-，其中C1-4烷基任选被1个羟基取代。
9.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中R5为2-[N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基]乙基-或者3-[N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基]丙基-，其中C1-4烷基任选被1个羟基取代。
10.一种选自下列的化合物(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸酯；(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c}环庚烯-3-基4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸酯；(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-(4-乙酰基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸酯；(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基氨基]苯甲酸酯；(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸酯；(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基N-乙酰基哌啶-1-基甲酸酯；(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-[N，N-二-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]丙酸酯；和(5S)-5-乙酰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基4-[N，N-二(2-羟基乙基)氨基甲酰基]丁酸酯；以及它们的药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
11.一种药用组合物，它包含权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，以及药学上可接受的载体。
12.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制造用于在温血动物体内产生血管破坏效果的药物中的用途。
13.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制造用于以分次剂量给药从而在温血动物体内产生血管破坏效果的药物中的用途。
14.一种制备式(I)化合物或其中至少1个官能团被保护的式(I)化合物的方法，其中R1、R2、R3R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、A、B、Q、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y7、p和r如权利要求1的定义，该方法包括(a)使式(X)化合物 与式R5-COOH化合物或其活化衍生物反应；(b)当R5为下式时， 使式(XI)化合物 与R15反应(其中L1为离去基团)；(c)向R12或R15中的环氮原子上引进取代基；(d)将一种式(I)化合物转换成另一种式(I)化合物；(e)当需要一个磷酰氧基时，使相应的羟基化合物与亚磷酰胺反应；其中任何官能团都任选被保护；并且此后如果需要，可以i)将一种式(I)化合物转换成另一种式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
全文摘要
本发明涉及式I的colchinol衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或其前药其中取代基如说明书中的定义。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法、式(I)化合物的药用组合物以及式(I)化合物在制造用于在温血动物体内产生血管破坏作用的药物中的用途。
文档编号C07C219/26GK1440395SQ0181241
公开日2003年9月3日 申请日期2001年7月4日 优先权日2000年7月7日
发明者J·C·阿诺, M·A·拉莫尔莱特 申请人:安吉奥金尼药品有限公司