取代苯亚甲基四氢萘酮类衍生物及制备方法、应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物技术领域，具体地说，是取代苯亚甲基四氨蒙酬类衍生物及制备 方法、应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤，特别是恶性肿瘤，已严重威胁人类的健康。世界卫生组织（W册）的发布的 《全球癌症报告2014》显示，非洲、亚洲和中南美洲的发展中国家癌症发病形势最为严峻。 2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡。其中，中国新增307万癌症患者 并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21. 9%和26. 8%。该报告预测全球癌症病例将 呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将 达到2400万人。尽管抗肿瘤药物为延长患者的生存时间W及改善其生命质量做出了很大 贡献，但大多数药物均为细胞毒药物，其缺乏选择性会伤害大量的正常细胞，并且容易出现 耐药性，所W，肿瘤血管祀向药物成为了研究热点。
[0003] 微管由微管蛋白和微管结合蛋白构成，是构成细胞骨架的主要成分。微管有聚合 和解聚的动力学特性，在保持细胞形态、细胞的分裂增殖、细胞器的组成与运输及信号物质 的传导方面发挥重要作用。W微管为祀点的抗肿瘤药物就是利用其动力学特性，或促进其 解聚或抑制其聚合，从而达到直接影响细胞的有丝分裂，影响细胞的诸多正常生理功能，使 细胞分裂停止于M期。研究表明微管存在3个不同的药物结合位点；紫杉醇位点、长春新碱 位点和秋水仙碱位点。由于秋水仙碱位点空腔体积较小且相应抑制剂的结构较为简单，因 而近年来关于其抑制剂的研究也备受关注。
[0004] 中国专利文献CN103130632A公开了一种1-取代苯亚甲基-2-蒙酬类衍生物及制 备方法和用途，制法为：将二甲氧基蒙与金属钢在己醇中回流，酸化后生成3, 4-二氨-2-蒙 酬；将其溶于二氯甲烧，在己酸嗽晚催化下，室温揽拌反应，生成1-苯亚甲基-3, 4-二 氨-2-蒙酬；然后将它溶于10%的二氯甲烧甲醇溶液中，加入棚氨化钢，还原即得。该发明 的衍生物具有治疗白血病、抑制微管蛋白的作用，可治疗对细胞毒性活性有反应的癌症与 异常血管生成有关的疾病癌。但是关于本发明的取代苯亚甲基四氨蒙酬类衍生物及制备方 法、应用目前还未见报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种取代苯亚甲基四氨蒙酬类衍生 物。
[0006] 本发明的再一的目的是，提供一种取代苯亚甲基四氨蒙酬类衍生物制备方法。
[0007] 本发明的另一的目的是，提供一种取代苯亚甲基四氨蒙酬类衍生物的应用。
[000引为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种化合物，所述的化合物化学结构 式如式（1)所示：
[0009]
【主权项】
1. 一种化合物，其特征在于，所述的化合物化学结构式如式（1)所示：
式（1)中，X 表示 CHOH 或 C = 0，R 表示!1、0!1、卩、(：1、〇队0)順2、勵2、013、001 3、順2中的 任一种。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物化学结构式如式（2)所 示：
式（2)中，R表示!1、0!^、(：1、〇队0)順2、勵2、013、001 3、順2中的任一种。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物化学结构式如式（3)所 示：
式（3)中，R表示11、0!^、(：1、〇队0)順2、勵2、013、001 3、順2中的任一种。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物化学结构式如式（4)所 示：
式（4)中，R 表示 H、OH、F、Cl、CN、CONH2、N02、CH3、OCH 3、NH2中的任一种。
5. 根据权利要求1-4任一所述的化合物的盐类，其特征在于，所述的盐类为药理学上 允许的盐。
6. 根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下 步骤： (1) 制备2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯 2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸与无水乙醇、浓H2SO4、甲苯反应，制得2-(3, 4, 5-三甲 氧基苯基）乙酸乙酯； (2) 制备2-(2-甲酰-3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯 2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯与P0C13、N-甲基甲酰苯胺反应，制得2-(2-甲 酰-3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯； (3) 制备3_ (6_ (2_乙氧基_2_幾基乙基）_2, 3, 4_二甲氧基苯基）丙條酸乙醋 2- (2-甲酰-3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在甲苯中 反应，制得3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙烯酸乙酯； (4) 制备3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙酸乙酯 3- (6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙烯酸乙酯溶入甲醇中，与 Pd/C和氢气反应，制得3- (6- (2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙酸乙酯； (5) 制备2-羟基-5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氢萘-1-甲酸乙酯 将NaH加入乙二醇二甲醚中，与3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2,3,4_三甲氧基 苯基）丙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液反应，制得2-羟基-5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氢 萘-1-甲酸乙酯； (6) 制备5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氢萘-2-酮 2-羟基-5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氢萘-1-甲酸乙酯与HCl水溶液和乙醇反应，制得 5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氢萘-2-酮； (7) 制备产物 在二氯甲烷中5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氢萘-2-酮、分子筛、醋酸和哌啶与对甲氧基 苯甲醛或3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、3-氟-4-甲氧基苯甲醛、3-氯-4-甲氧基苯甲醛、3-氰 基-4-甲氧基苯甲醛、3-氨基甲酰基-4-甲氧基苯甲醛、3-硝基-4-甲氧基苯甲醛、3-甲 基-4-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-甲氧基苯甲醛反应，制得产物。
7. 根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下 步骤： (1) 制备2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯 2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸与无水乙醇、浓H2SO4、甲苯反应，制得2-(3, 4, 5-三甲 氧基苯基）乙酸乙酯； (2) 制备2-(2-甲酰-3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯 2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯与P0C13、N-甲基甲酰苯胺反应，制得2-(2-甲 酰-3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯； (3) 制备3_ (6_ (2_乙氧基_2_幾基乙基）_2, 3, 4_二甲氧基苯基）丙條酸乙醋 2- (2-甲酰-3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在甲苯中 反应，制得3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙烯酸乙酯； (4) 制备3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙酸乙酯 3- (6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙烯酸乙酯溶入甲醇中，与 Pd/C和氢气反应，制得3- (6- (2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙酸乙酯； (5) 制备2-羟基-5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氢萘-1-甲酸乙酯 将NaH加入乙二醇二甲醚中，与3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2,3,4_三甲氧基 苯基）丙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液反应，制得2-羟基-5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氢 萘-1-甲酸乙酯； (6) 制备5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氢萘-2-酮 2-羟基-5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氢萘-1-甲酸乙酯与HCl水溶液和乙醇反应，制得 5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氢萘-2-酮； (7) 制备（E) -5, 6, 7-三甲氧基-1- (3-硝基-4-甲氧基苯亚甲基）-3, 4-二氢萘-2-酮 在二氯甲烷中依次加入5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氢萘-2-酮、3-硝基-4-甲氧基苯甲 醛、分子筛，再加入醋酸和哌啶反应，制得（E)-5, 6, 7-三甲氧基-1-(3-硝基-4-甲氧基苯 亚甲基）-3,4-二氢萘-2-酮； (8) 制备产物 在乙醇中加入醋酸、铁粉，再加入（E)-5, 6, 7-三甲氧基-1-(3-硝基-4-甲氧基苯亚甲 基）-3,4-二氢萘-2-酮反应，制得产物。
8. 根据权利要求1-4任一所述的化合物在制备治疗与异常血管生成有关的疾病的药 物中的应用。
9. 根据权利要求1-4任一所述的化合物在制备治疗卵巢癌、结肠癌、甲状腺癌或白血 病药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及取代苯亚甲基四氢萘酮类衍生物及其制备方法、应用，化学结构式如式(1)所示：式(1)中，X表示CHOH或C＝O，R表示H、OH、F、Cl、CN、CONH2、NO2、CH3、OCH3、NH2中的任一种。本发明中的合成路线可以在两个苯环上引入任意取代基团，从而为寻找活性更好的化合物消除了有机合成上的限制。当引入水溶性基团比如氨基等基团后，与先导化合物CA-4相比，可以大幅提高水溶性，有利于成药性的研究。另外当引入氨基，羟基等基团后，不仅提高了生物活性，并且可以在此基团的基础上制成前药，有利于开展体内活性的研究。本发明衍生物具有治疗卵巢癌、结肠癌、甲状腺癌及白血病的效果。
【IPC分类】C07C209-68, C07C235-60, C07C49-755, C07C205-45, C07C231-12, C07C253-30, C07C211-45, C07C201-12, C07C255-56, A61P35-02, C07C235-84, C07C255-54, C07C45-68, A61P35-00, C07C205-37, C07C43-23, C07C41-26
【公开号】CN104649879
【申请号】CN201510064131
【发明人】朱驹, 周有骏, 郑灿辉, 蒋骏航, 吕加国, 刘嘉, 周浩
【申请人】中国人民解放军第二军医大学
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年2月6日