喹唑啉衍生物的固态形式及其作为braf抑制剂的用图
【专利说明】喹唑啉衍生物的固态形式及其作为BRAF抑制剂的用途
[0001] 发明概述
[0002] 本申请涉及以下化合物（下文中称为化合物I)的多种盐：
[0003]
[0004] 以及化合物I的固态形式和其盐以及包含它们的药物组合物。本申请还涉及这些 材料和组合物的治疗用途。
【背景技术】
[0005] BRAF是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶的RAF激酶家族的成员。所述蛋白质在调 节MEK/ERK信号传导途径中发挥作用，所述MEK/ERK信号传导途径影响细胞分裂、分化和分 泌。在成人的BRAF基因（即，癌基因）中所获得的突变可组成地激活激酶MEK和ERK，从而促 进癌生长。已经在癌症中鉴定了 BRAF的若干突变形式，所述癌症包括黑色素瘤、结直肠癌、 乳头状甲状腺癌、低度浆液性卵巢癌和/或非小细胞肺癌。在这些类型的癌症中的大多数 情况下（~80% )和在超过50%的患有黑色素瘤的患者中发现的V600E突变是激活突变， 其导致比野生型（wt) BRAF高约500倍的活性（Curtin等2005, Davies等2002)。激酶活性 的提高引起下游信号传导途径的超刺激，其可赋予细胞无限增殖化和致瘤潜力。brafV6°°eF 仅是致癌的，而且最近的证据还表明这种基因型有助于在多种组织中的良性病变的发展， 并且在另外的遗传事件的背景下可发展为完全的恶性表型（Michaloglou等2008)。
[0006] 在动物和人中已经示出了brafV6°°1白质的抑制对肿瘤生长的深远作用。与先 前的标准治疗相比，来自患有8狀0_突变的患者的临床研究结果已经示出临床上显著的 和统计学上显著的优良存活、无进展存活和肿瘤响应。例如，威罗菲尼（vemurafenib)是 BRAF V6°°^制剂，其在美国被批准用于患有具有BRAF V6°°E突变的不能切除的或转移性黑色 素瘤的患者。与其他可用的治疗相比，约一半接受威罗菲尼的患者反应良好，具有较长的无 进展存活和显著降低的死亡风险（Chapman等2011)。
[0007] 已经报道了多种BRAF抑制剂。例如，W0 2009/117080公开了喹唑啉衍生物作为 RAF激酶（包括BRAF激酶）的调节剂。化合物I具有以下结构：
[0008]
[0009] 和以下化学名称：1- [3- (6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基）-苯基]-3- [5- (2， 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-异喷挫-3-基]-脲或N- [3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑 啉基）氧基]苯基]-N' -[5-(2,2,2_三氟-1，1-二甲基乙基）-3_异喝'挫基]脲。化合 物I是BRAF激酶（包括突变形式）的强效且选择性的抑制剂。例如，化合物I在低纳摩尔 浓度下在体外在完整的细胞以及在分离的系统中抑制BRAF V600E。
[0010] 化合物I的不同盐和/或固态形式可具有显著不同的物理性质，其可单独或组合 地影响生物利用度。类似地，化合物I的多种盐/固态形式的物理性质还可影响其他方面， 例如加工特性和储存特性。所有这些性质是为临床测试和商业开发选择盐和/或固态形式 的因素。
[0011] 本文中已经鉴定和描述了化合物I的许多不同的盐形式。还鉴定了化合物I的这 些盐的多种固态形式以及化合物I的游离碱的固态形式。本文中还提供了这些材料的制备 和物理表征。
[0012]本申请还提供给了包含化合物I (游离碱）和/或化合物I的盐的药物组合物，其 可用于治疗多种疾病状态，例如黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、低度浆液性卵巢癌 和非小细胞肺癌。在另一个方面，本申请提供了用于治疗与BRAF激酶的突变形式相关的疾 病状态的包含化合物I (游离碱）和/或化合物I的盐的药物组合物。
[0013] 发明详述
[0014] 药物固体（也称为活性药物成分或API)可以以多于一种的固态形式（即，晶体、 非晶体/无定形、准晶体/有序的聚集体）存在。将多晶型定义为固体化合物以多于一种晶 型存在的能力，所述晶型的共价化学结构相同但超分子结构以及分子在晶体晶格中的有序 排列不同。除了表现出多晶型之外，许多药物固体形式水合物和有机溶剂合物本身可以是 晶体并表现出多晶型。水合物可以是化学计量或非化学计量的。在化学计量的水合物中， 水分子与药物化合物以及其他水分子（相对）紧密地缔合或结合，因此是构成晶格所必需 的。相比而言，非化学计量水合物（有时称为可变水合物）的水分子与药物化合物和晶格 更松散地缔合。
[0015] 公认的是，相同化合物的不同固态形式可表现出显著不同的化学和物理性质，其 包括颜色、形态、稳定性、溶解度、溶出度和生物利用度。如同所有的药物化合物和组合物， 化合物的特定固态形式的化学和物理性质对于其商业开发而言是重要的。这些性质包括但 不限于：（1)填充性质，例如摩尔体积、密度和吸湿性，（2)热力学性质，例如熔化温度、蒸气 压和溶解度，（3)动力学性质，例如溶出度和稳定性（包括在环境条件（尤其是湿度）下和 在储存条件（包括加速储存条件，即相对高的湿度和温度）下的化学和固态稳定性），（4) 表面性质，例如表面积、可润湿性、界面张力和形状，（5)机械性质，例如硬度、拉伸强度、可 压实性（compactibility)、操作、流动和混合；以及（6)过滤性质。例如，这些性质可影响 药物组合物（有时称为药物产品）的加工和储存和/或API (其有时称为药物物质）的加 工和储存。如上所提及的，API的不同固态形式可具有不同的溶解速率，其可转化为体内生 物利用度的差异。
[0016] 通常来说，可使用一种或更多种以下技术来将化合物（或该化合物的盐）的固态 形式与相同化合物（或盐）的另一种固态形式区分开来：x射线粉末衍射（x-ray powder diffraction，XRPD)、热技术（包括热重分析法（thermogravimetric analysis，TGA))和差 不扫描量热法（differential scanning calorimetry，DSC))、重量蒸气吸着（Gravimetric Vapor Sorption，GVS)以及红外（Infrared，IR)光谱、拉曼光谱和/或固态NMR(solid state NMR，ssNMR)波谱。特别地，XRH)特别地可用于鉴别和/或区分给定化合物（或该化 合物的盐）的多晶型物，因为通常所接受和理解的是给定化合物（或该化合物的盐）的每 种晶体相产生特征性x射线衍射图。一般参见，USP 35, <941>pp 427-431 (2012年12月1 日）。通常还接受的是，可将补充性分析技术用于确认特定晶型的身份。
[0017] 表1列出了在本申请中所述的盐。
[0018] 表1:化合物I的盐
[0019]
[0020] 表1中的固态描述主要基于XRPD图进行指定。在字母"A"之后的下标"1"指定 为表示单盐形式。本文中使用的下标"0"用于表示游离碱（非盐）形式。本领域技术人员 易于理解的是，描述，如例如"氯化物盐"或"氯化物-化合物I盐"或"化合物I的氯盐"是 指化合物I的HC1 (或氯化氢）盐。
[0021] 本文中使用的术语"分离"意指将化合物与溶剂、抗溶剂或溶剂和抗溶剂的混合物 分离以提供固体、半固体或浆体（syrup)。这通常通过诸如以下的方式完成：离心、具有或 不具有真空的过滤、在正压下的过滤、蒸馏、蒸发或其组合。分离可或不可通过纯化来完成， 在纯化期间提高了分离物的化学纯度、手性纯度或化学和手性纯度。纯化通常通过诸如以 下的方式进行：结晶；蒸馏；萃取；经过酸性、碱性或中性氧化铝过滤；经过酸性、碱性或中 性炭过滤；在填充有手性固定相的柱上的柱色谱；经过多孔纸、塑料或玻璃屏障过滤；在硅 胶上的柱色谱；离子交换色谱；重结晶；正相高效液相色谱；反相高效液相色谱；研磨等。
[0022] 术语"多晶型的"或"多晶型"定义为相同化学分子的至少两种不同晶体排列的可 能性。
[0023] 本文中使用的术语"固态形式"是指化合物I的晶型和无定形（非结晶）形式两者 以及其以任意比例的混合物。应理解，术语固态形式还包括化合物I的结晶和无定形（非 结晶）水合物和溶剂合物。
[0024]本文中使用的术语"化学形式"是指化合物I的盐形式或非盐（游离碱）形式或 者其以任意比例的混合物。应理解，术语化学形式还包括化合物I的水合物和溶剂合物以 及化合物I的盐的水合物和溶剂合物。
[0025] 本文中使用的术语"溶质"是指溶解于另一物质中的物质，通常为以较少量存在的 溶液组分。
[0026] 本文中使用的术语"溶液"是指包含至少一种溶剂和至少一种至少部分地溶解于 所述溶剂中的化合物的混合物。
[0027] 本文中使用的术语"溶剂"是指包含在晶体结构内的溶剂分子的结晶材料。
[0028] 本文中使用的术语"溶剂"意指能够完全地或部分地溶解另一种物质（通常为固 体）的物质（通常为液体）。除非另有指明，否则用于实施本发明的典型溶剂包括但不限于： 水、乙酸、丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、丁腈、叔丁醇、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二 氯乙烷、二氯甲烷、二甘醇二丁醚、二异丙胺、二异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、N，N_二甲基乙 酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，4_二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醇、乙酸乙酯、乙 二醇、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、异丁醇、乙酸异丙酯、异丙胺、甲醇、甲氧苯、乙酸甲酯、甲基异 丁基酮、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1 : 1的甲酰胺：水、1 : 1的N-甲基吡咯烷酮、 2_戊酮、3-戊酮、1戊醇、1，2_丙二醇、2-丙醇、1-丙醇、丙腈（propanonitrile)、吡啶、四氢 呋喃、四氢吡喃、甲苯、三乙胺、二甲苯、其混合物等。
[0029] 本文中使用的术语"治疗有效量"是指确定为产生预期的并与给定药物相关的生 理作用所需的量，如根据用于给定施用途径的确定的药物代谢动力学方法和技术所测量 的。适当的和特定的治疗有效量可容易地由主治诊断医生（如本领域技术人员）通过使用 常规技术来确定。治疗有效量或剂量可根据许多因素改变，所述因素包括疾病或病症的类 型和进展程度、特定患者的整体健康状态、所选择的化合物的相对生物效力、活性剂与适当 的赋形剂的制剂以及施用途径。通常来说，本发明的固态形式和化学形式可以较低剂量水 平施用，其中逐渐提高剂量直到达到期望效果为止。
[0030] 除非另外指明，否则贯穿本说明书所述的百分比是重量/重量（w/w)百分比。
[0031] 本文中使用的术语"可药用赋形剂"包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂 和抗真菌剂、等张和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的这些介质和试剂的使用是本领域 公知的，例如在Remington :The Science and Practice of Pharmacy，第20版；Gennaro， A.R.，编；Lippincott Williams&Wilkins〖Philadelphia，PA，2000中。除非任何常规介质 或试剂与活性成分不相容，才考虑将其用于治疗组合物中。还可将补充的活性成分并入组 合物中。
[0032] 为了治疗目的，本发明的晶型或无定形形式可通过任何方式进行施用，所述方式 导致活性剂与