[0255] 通过热分析来表征丙二酸盐形式A:
[0256] 丙二酸盐形式A#出在约171. 7°C下的单峰，其中AHFus为140. 6J/g。当通过 TGA研究时丙二酸盐形式Ai显示出25°C至150°C的1. 7%的平均重量损失（图23)。
[0257] 图23 :丙二酸盐形式DSC曲线和TGA曲线的叠加
[0258]
[0259] 通过在25°C下的丙二酸盐形式&的水吸着进行表征（dm/dt模式）
[0260] 在0%至90%的RH范围内存在稳定的水吸收。发生了具有限制性体吸收的表面 吸附。总吸收<4%。在GVS循环期间未发生形式改变。
[0261] 图41:丙二酸盐形式GVS等温线
[0262]
[0263] 图42:丙二酸盐形式&的动力学数据/质量图
[0264]
[0265] 通过FTIR来表征丙二酸盐形式A:
[0266] 在图24中示出了丙二酸盐形式A^FTIR光谱，并且在表22中给出了推定的峰 归属。
[0267] 图24:丙二酸盐形式八:的FTIR光谱
[0268]
[0269] 表22:丙二酸盐形式FTIR谱带
[0270]
[0271] 光学显微术
[0272] 丙二酸形式&的样品示出聚集体（放大100X)并且材料表现出双折射（图25)。
[0273] 图25 :在室温下丙二酸盐形式心的照片
[0274]
[0275] 磷酸盐形Aw
[0276] 制备
[0277] 通过成熟过程结晶
[0278] 将与80mg形式A。反应的约1.05当量的计算量的正磷酸添加到含有2mL丙酮 的玻璃小瓶中。将该混合物搅拌总共48小时，其中使用HEL Polyblock?单元在50°C与 5°C(±0. 5°C/分钟）下交替4小时时间。在玻璃小瓶（4. OmL;46mmX14.5mm)中进行结 晶实验。通过过滤分离固体材料并在室内真空下于40°C下干燥18小时。通过XRPD、DSC、 TGA、GVS、FTIR和0M来分析样品。
[0279] 通过XRPD进行表征
[0280] 在表23和图26中不出了表征结晶磷酸盐形式六丨的峰和X射线衍射图。
[0281] 表23 :选择XRPD的2 0位（2 0 )、D-间距（d)和相对强度（I)
[0282]
[0283] 最高峰（强度100%)以粗体字母列出
[0284] 图26:磷酸盐形式六丨的XRPD图
[0285]
[0286] 通过热分析来表征磷酸盐形式A:
[0287] 磷酸盐形式&示出在约186. 3°C下的单峰，其中熔化焓（AHFus)为78. 7J/g(图 27)。当通过TGA研究时磷酸盐形式Ai显示出25°C至150°C的0. 12%的平均重量损失。
[0288] 图27 :磷酸盐形式DSC曲线和TGA曲线的叠加
[0289]
[0290] 通过在25°C下的磷酸盐形式&的水吸着进行表征（dm/dt模式）
[0291] 在75%RH下吸附的水分量小于1. 8%并且在90%RH下为约2. 7%。吸附曲线和 脱附曲线重叠表明化合物I磷酸盐形式4不吸湿（图28和图29)。在两个循环的GVS实 验之后，在样品上进行XRH)分析。对该材料的XRPD图与在GVS之前的材料的图进行了很 好的比较（图30)。
[0292] 图28 :磷酸盐形式厶丨的GVS等温线：
[0293]
[0294] 图29 :磷酸盐形式&的动力学数据/质量图
[0295]
[0296] 图30 :在GVS分析之前和之后的磷酸盐XRPD图
[0297]
[0298] 通过FTIR来表征磷酸盐形式八丨
[0299] 在图31中示出了磷酸盐形式Aj^FTIR光谱，并且在表24中给出了推定的峰归 属。
[0300] 图31:磷酸盐形式六丨的FTIR光谱
[0301]
[0302] 表24:磷酸盐形式FTIR谱带
[0303]
[0304] 光学显微镜
[0305] 磷酸盐形式Ai的样品示出聚集体和小颗粒（放大100X)。材料表现出双折射（图 32) 〇
[0306] 图32 :在室温下的磷酸盐形式&的照片
[0307]
[0308] 动力学溶解度测量
[0309] 在纯水中进行化合物I游离碱（形式A。）和四种盐的溶解度测量。样品溶液制备
[0310] 将下表所列的游离碱和盐以过量（饱和）添加到在2. OmL玻璃小瓶中的水中。在 环境室温下，将样品放置在端对端旋转器（end-to-end rotator) (50rpm)上多至20分钟。 在20分钟之后，取出样品进行HPLC分析。
[0311] 结果在表25中示出。水溶解度测量证实了氯化物盐是用于在纯水（pH = 7)中溶 解的最佳盐。
[0312] 表25 :游离碱和盐的水溶解度测量
[0313]
[0314] 溶解于水中的化合物的量表示为游离碱。
[0315] 固态形式之间的关系
[0316] 固态应力稳定性
[0317] 进行应力稳定性研究以得到温度和湿度对形式稳定性的影响的及时印象。
[0318] 形式A。和氯化物形式A 1
[0319] 在固态中，在没有干燥剂的情况下的40°C /75%相对湿度之标准ICH强化条件 (stressed condition)下，游离碱形式A。和氯化物形式A丨可稳定28天（表26和表27)。
[0320] 表26 :在40°C /75 % RH下的形式A。的稳定性数据
[0321]
[0322] * 25°C至150°C的重量损失
[0323] 表27 :在40°C/75%RH下的氯化物形式心的稳定性数据
[0324]
[0325] * 25°C至150°C的重量损失
【主权项】
1. 化合物I的晶型，其中化合物I是：所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的X射线粉末衍射图：4. 77±0. 2度2 9、15. 82±0. 2度2 9、14. 39±0. 2度2 9、11. 37±0. 2度2 9和12. 56±0. 2度2 9。2.根据权利要求1所述的化合物I的晶型，其具有包含在4. 77±0. 2度2 0处的峰的X射线粉末衍射图。3.根据权利要求1所述的化合物I的晶型，其具有包含在4. 77±0. 2度2 0处的峰和 选自以下的一个或更多个峰的X射线粉末衍射图：15. 82±0. 2度20、14. 39±0. 2度20、 11. 37±0. 2度2 9和12. 56±0. 2度2 9。4.根据权利要求1所述的化合物I的晶型，其具有包含在4. 77±0. 2度20和 11. 37±0. 2度2 0处的峰和选自以下的一个或更多个峰的X射线粉末衍射图：15. 82±0. 2 度2 9、14. 39±0. 2度2 9和12. 56±0. 2度2 9。5.化合物I的无定形形式，其中化合物I是：所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的X射线粉末衍射图：5. 67±0. 2度2 9、8. 55±0. 2度2 9、9. 96±0. 2度2 9、14. 48±0. 2度2 9和15. 89±0. 2度2 9。7. 根据权利要求5所述的化合物I的氯盐的晶型，其具有包含在5. 67±0. 2度2 0处 的峰的X射线粉末衍射图。8. 根据权利要求5所述的化合物I的氯盐的晶型，其具有包含在5. 67±0. 2度2 0处 的峰和选自以下的一个或更多个峰的X射线粉末衍射图：8.55±0. 2度2 9、9. 96±0. 2度 2 9、14.48±0.2度2 9和15.89±0.2度2 9。9. 根据权利要求5所述的化合物I的氯盐的晶型，其具有包含在5. 67±0. 2度2 0和 8. 55±0. 2度2 0处的峰和选自以下的一个或更多个峰的X射线粉末衍射图：9. 96±0. 2度 2 9、14.48±0.2度2 9和15.89±0.2度2 9。10. 化合物I的溴盐的晶型，其中化合物I是：所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的X射线粉末衍射图：5. 64±0. 2度29、8.15±0. 2度29、9.87±0. 2度29、11.16±0. 2度29 和13. 85±0. 2度29。11. 根据权利要求10所述的化合物I的溴盐的晶型，其具有包含在5. 64±0. 2度2 0 处的峰的X射线粉末衍射图。12. 根据权利要求10所述的化合物I的溴盐的晶型，其具有包含在5. 64±0. 2度2 0 处的峰和选自以下的一个或更多个峰的X射线粉末衍射图：8. 15±0. 2度2 0、9.87±0. 2 度 2 9、11. 16±0. 2 度 2 9 和 13. 85±0. 2 度 2 9。13. 根据权利要求10所述的化合物I的溴盐的晶型，其具有包含在5. 64±0. 2度2 0和 13. 85±0. 2度2 0处的峰和选自以下的一个或更多个峰的X射线粉末衍射图：8.15±0. 2 度 2 9、9. 87±0. 2 度 2 9 和 11. 16±0. 2 度 2 9。14. 化合物I的丙二酸盐的晶型，其中化合物I是：所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的X射线粉末衍射图：3. 57±0. 2度 2 9、7. 08±0. 2 度 2 9、10. 44±0. 2 度 2 9、14. 12±0. 2 度 2 9 和 17. 67±0. 2 度 2 9。15. 化合物I的磷酸盐的晶型，其中化合物I是：所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的X射线粉末衍射图：6.47±0. 2度 2 9、12.89±0.2度2 9 和 15.54±0.2度2 9。16. 药物组合物，其包含可药用赋形剂和根据权利要求1至15中任一项所述的化合物 Io17. 用于在认定有此治疗需要的人对象中治疗黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、 低度浆液性卵巢癌和/或非小细胞肺癌的方法，其包括施用根据权利要求1至15中任一项 所述的化合物I。18. 用于在认定有此治疗需要的人对象中治疗黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、 低度浆液性卵巢癌和/或非小细胞肺癌的方法，其包括施用根据权利要求17所述的组合 物。
【专利摘要】本申请涉及化合物(I)的多种盐和固态形式。本申请还涉及药物组合物以及这些材料和组合物的治疗用途。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/517, C07D413/12
【公开号】CN105051039
【申请号】CN201480011572
【发明人】斯蒂芬·J·比尔迈尔, 拉尔夫·C·霍尔蒂万格, 马丁·J·雅各布斯
【申请人】伊尼塔公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2014年3月11日
【公告号】CA2901204A1, EP2956454A2, WO2014164648A2, WO2014164648A3, WO2014164648A4