it ATR附件的Thermo Electron-Nicolet Avatar370DTGS仪器来获得光谱。将Thermo Electron Omnic?软件 (3.1版）用于从初始干涉图中计算4000cm1至400cm 1的光谱。在光谱分辨和平均化之前 收集背景扫描。使用Know It All软件（8.0版）来进行吸收频率的归属。
[0057] 光学显微镜（0M)
[0058] 使用OlympusB60偏光显微镜来进行样品形态的显微观察。将样品混悬于矿物油 中并在观察之前用盖玻片压在载玻片上。使用FW-24(PAX CAM)照相机来采集图像。10X 物镜加上来自光学显微镜的另外10X放大给出了 100X的总放大。使用Pax-it软件（6. 2 版）来分析图像并对图像进行照相。
[0059] 通过HPLC的鉴定、测定和纯化
[0060] 通常来说，用样品溶剂（1 : l(v : v)流动相A :流动相B)来将1至5mg样品稀 释至10mL并且使用以下HPLC方法从重复进样的平均值来确定测定浓度。使用常规HPLC 进行纯度和杂质分析。
[0061] 柱：Zorbax SB-CN，1. 8 y m，50mmX 4. 6mm (长度 X ID)
[0062] Col.预滤器：0ptiSolvEXP 0? 2 u m
[0063] 柱温：5(TC
[0064]检测器：UV，280nm
[0065] 进样：10uL
[0066] 流量：0? 8mL/ 分钟
[0067] 流动相：A. 15mM乙酸铵（水溶液），pH = 4. 0
[0068] B. 100% 甲醇
[0069] 梯度：
[0070]
[0071] 固态稳定性的确定
[0072] 在没有干燥剂的情况下，将化合物I游离碱及其盐的样品（各约10mg)在 40°C /75% RH下在开口玻璃小瓶（4cm3)中储存4周。
[0073] 形式A。的溶解度
[0074] 以下规程用于评估化合物I的无水游离碱（形式A。）在表3中所列的一组9种有 机溶剂的溶解度。使用1. 8mL HPLC小瓶，将约10mg形式A。在沸点下在200 y L的9种不 同溶剂中进行搅拌。如果固体不溶解，则添加另外的100 y L、200 y L或500 y L溶剂并加热 至沸点。当固体溶解时或者当给予l〇〇〇yL时，停止添加。在丙酮、氯仿和四氢呋喃中观察 到了形式A。的最佳溶解度。选择甲基叔丁基醚作为抗溶剂（< 10mg/mL)。
[0075] 表3 :形式A。在不同溶剂中的溶解度
[0076]
[0077] 化合物I的盐的表征
[0078] 在形式A。上进行结晶研究从而研究盐形成。使用成熟、慢速冷却和蒸发技术来获 得化合物I的不同盐。当有可能时，在产生的新形式上进行完全表征。该表征由以下组成： X射线粉末衍射和可变温度X射线粉末分析；热分析；重量蒸气吸着；傅里叶变换红外光谱 和光学显微镜。
[0079] 使用丙酮的成熟实验
[0080] 对于以下所列的每种酸，将计算为给出约1.05当量酸/20mg游离碱的量称入玻 璃小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将lmL溶解于丙 酮中的形式A Q(20mg/lmL)添加到小瓶中。将所得混合物搅拌总共96小时，其中使用HEL Polyblock?单元在50°C与5°C (±0. 5°C /分钟）下交替4小时时间。通过过滤分离固体 材料，在室内真空（house vacuum)下于40°C下干燥18小时并通过XRPD、DSC和TGA进行 分析。
[0081] 结果的总结在表4中示出。在玻璃小瓶（1. 5mL，32mmX 11. 6mm)中进行结晶实验。
[0082] 表4:丙酮的成熟研究结果
[0083]
[0084] * 25°C至150°C的重量损失
[0085] 使用氯仿的成熟实验
[0086] 对于以下所列的每种酸，将计算为给出约1.05当量酸/20mg游离碱的量称入玻 璃小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将lmL溶解于氯 仿中的形式A。(20mg/lmL)添加到小瓶中。将所得混合物搅拌总共96小时，其中使用HEL Polyblock?单元在50°C与5°C (±0. 5°C /分钟）下交替4小时时间。通过过滤分离固体 材料，在室内真空下于40°C下干燥18小时并通过XRPD、DSC和TGA进行分析。结果在表5 中示出。在玻璃小瓶（1.5mL，32mmX11.6mm)中进行结晶实验。
[0087] 表5:氯仿的成熟研究结果
[0088]
[0089] * 25°C至150°C的重量损失
[0090] 使用四氢呋喃的成熟实验
[0091] 对于以下所列的每种酸，将计算为给出约1. 05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃 小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将lmL溶解于四氢 呋喃中的形式A Q(20mg/lmL)添加到小瓶中。将所得混合物搅拌总共96小时，其中使用HEL Polyblock?单元在50°C与5°C (±0. 5°C /分钟）下交替4小时时间。通过过滤分离固体 材料，在室内真空下于40°C下干燥18小时并通过XRPD、DSC和TGA进行分析。结果在表6 中示出。在玻璃小瓶（1.5mL，32mmX11.6mm)中进行结晶实验。
[0092] 表6:四氢呋喃的成熟研究结果
[0093]
[0094] *25°C至150°C的重量损失
[0095] 使用丙酮的慢速冷却实验
[0096] 对于下表所列的每种酸，将计算为给出约1. 05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃 小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将lmL溶解于丙酮 中的形式A Q(20mg/lmL)添加到小瓶中。将样品以5°C /分钟的速率从20°C加热至80°C并 在60分钟后慢速（-0. 25°C /分钟）冷却至5°C的最终温度并使用HEL Polyblock?单元在 该温度下保持18小时。通过过滤分离固体材料，在室内真空下于40°C下干燥18小时并通 过XRPD、DSC和TGA进行分析。结果在表7中示出。在玻璃小瓶（1.5mL，32mmX11.6mm)中 进行结晶实验。
[0097] 表7 :丙酮的慢速冷却研究结果
[0098]
[0099] * 25°C至150°C的重量损失
[0100] 使用氯仿的慢速冷却实验
[0101] 对于下表所列的每种酸，将计算为给出约1. 05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃 小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将lmL溶解于氯仿 中的形式A Q(20mg/lmL)添加到小瓶中。将样品以5°C /分钟的速率从20°C加热至80°C并 在60分钟后慢速（-0. 25°C /分钟）冷却至5°C的最终温度并使用HEL Polyblock?单元在 该温度下保持18小时。通过过滤分离固体材料，在室内真空下于40°C下干燥18小时并通 过XRPD、DSC和TGA进行分析。结果在表8中示出。在玻璃小瓶（1.5mL，32mmX11.6mm)中 进行结晶实验。
[0102] 表8 :氯仿的慢速冷却研究结果
[0103]
[0104] * 25°C至150°C的重量损失
[0105] 使用四氢呋喃的慢速冷却实验
[0106] 对于下表所列的每种酸，将计算为给出约1. 05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃 小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将lmL溶解于四氢呋 喃中的形式A Q(20mg/lmL)添加到小瓶中。将样品以5°C /分钟的速率从20°C加热至80°C 并在60分钟后慢速（-0. 25°C /分钟）冷却至5°C的最终温度并使用HEL Polyblock?单元 在该温度下保持18小时。通过过滤分离固体材料，在室内真空下于40°C下干燥18小时并 通过XRPD、DSC和TGA进行分析。结果在表9中示出。在玻璃小瓶（1.5mL，32mmX11.6mm) 中进彳丁结晶实验。
[0107] 表9 :四氢呋喃的慢速冷却研究结果
[0108]
[0109] * 25°C至150°C的重量损失
[0110] 在丙酮中的蒸发实验
[0111] 对于下表所列的每种酸，将计算为给出约1. 05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃 小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将lmL溶解于丙酮中 的形式A Q(20mg/lmL)添加到小瓶中。将约20mg的形式A。添加到小瓶（20mL，26mmX58mm) 中。在环境条件下使溶液或混合物缓慢地蒸发至干燥。通过XRPD、DSC和TGA来分析所得 固体。结果在表10中不出。
[0112] 表10 :丙酮的蒸发研究结果
[0113]
[0114] * 25°C至150°C的重量损失
[0115] 在氯仿中的蒸发实验
[0116] 对于下表所列的每种酸，将计算为给出约1. 05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃 小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将约20mg的形式A。 添加到小瓶（20mL，26mmX 58mm)中。以0. 5mL至1. OmL的增量来添加氯仿，然后在搅拌下 加热至沸点。如果得到澄清溶液，则停止增量添加。如果当总共添加10mL溶剂时未观察到 澄清溶液，则将混合物注射器过滤（5 y尼龙膜）至干净小瓶中。在环境条件下使溶液缓慢 地蒸发至干燥。通过XRPD、DSC和TGA来分析所得固体。结果在表11中示出。
[0117] 表11 :蒸发研究结果
[0118]
[0119] * 25°C至150°C的重量损失
[0120] 在四氢呋喃中的蒸发实验
[0121] 对于下表所列的每种酸，将计算为给出约1. 05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃 小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将约20mg的形式A。 添加到小瓶（20mL，26mmX58mm)中。以0. 5mL至1. OmL的增量来添加四氢咲喃，然后在搅 拌下加热至沸点。如果得到澄清溶液，则停止增量添加。如果当总共添加10mL溶剂时未观 察到澄清溶液，则将混合物注射器过滤（5 y尼龙膜）至干净小瓶中。在环境条件下使溶液 缓慢地蒸发至干燥。通过XRPD、DSC和TGA来分析所得固体。结果在表12中示出。
[0122] 表12 :四氢呋喃的蒸发研究结果
[0123]
[0124] * 25°C至150°C的重量损失
[0125] 盐结果的总结
[0126] 鉴定了形式A。的一种稳定晶型（参见表13)。在若干情况下，从溶液中沉淀出来 的形式A。并没有盐形成的迹象。在表12和表14中示出了关于4种盐的数据。还在本申 请中描述了这些盐的详细表征。
[0127] 表13:形式A。的表征数据
[0128]
[0129] N/A=不