对象身体中的活性剂作用部位相接触。化合物I和/或其盐的固态形式可 通过可用于与药物联合使用的任何常规方式进行施用，作为单独的治疗剂或与其他治疗剂 (例如镇痛剂）组合。优选地，以用于治疗本文中所述的疾病和病症的治疗有效量向已经确 定需要此类治疗的对象施用本发明的固体形式和化学形式。
[0033] 通常的剂量范围为约0. 01mg/kg体重/天至约500mg/kg体重/天。成人的优选 单位剂量包括约25mg、50mg、100mg和200mg所选择的化合物I的固态形式或化学形式，其 可一天施用1次至4次。在描述治疗有效剂量的替选方法中，治疗有效剂量是达到特定血 清水平所必需的特定剂量。
[0034] 可通过与一种或更多种可药用赋形剂混合来将本发明的固态形式和/或化学 形式配制成药物组合物。基于所选择的施用途径和标准药学实践来选择赋形剂，如例如 在 Remington :The Science and Practice of Pharmacy，第 20 片反；Gennaro，A. R.，编； Lippincott Williams&Wilkins :Philadelphia，PA，2000 中所述。可配制组合物以作为快速 溶解制剂、修饰释放制剂或持续释放制剂来控制和/或延迟活性剂的释放。这样的控制释 放组合物或延长释放组合物可利用例如生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/ 乙交酯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或本领域已知的其他固体或半固体聚合基质。
[0035] 可制备本发明的组合物以通过以下方式施用：经口方式；肠胃外方式，包括静脉 内、肌内和皮下途径；表面或经皮方式；经粘膜方式，包括直肠、阴道、舌下和口含（buccal) 途径；经眼方式；或吸入方式。优选地，组合物制备成用于经口施用，特别地为片剂、胶囊或 糖浆剂的形式；用于肠胃外施用，特别地为液体溶液剂、混悬剂或乳剂的形式；用于鼻内施 用，特别地为散剂、滴鼻剂或气雾剂的形式；或用于表面施用，例如乳膏剂、软膏剂、溶液剂、 混悬剂气雾剂、散剂等。
[0036] 对于经口施用，片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、含片（troche)等可包含一种或更多种 以下物质：稀释剂或填充剂，例如淀粉或纤维素；粘合剂，例如微晶纤维素、明胶或聚乙烯 吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉或纤维素衍生物；润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；助流剂，例如 胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或者矫味剂，例如薄荷或樱桃矫味剂。胶囊剂可 包含任意一种前述赋形剂，并且可另外地包含半固体或液体载体，例如聚乙二醇。固体口服 剂型可具有糖、虫胶或肠溶剂的包衣。液体制剂可以是水混悬剂或油混悬剂、溶液剂、乳剂、 糖浆剂、酏剂等的形式，或者可呈现为干燥产品以在使用之前与水或其他合适的载剂重构。 这样的液体制剂可包含常规附加剂，例如表面活性剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂和矫 味剂、染料和防腐剂。
[0037] 组合物还可肠胃外施用。可接受用于可注射使用的药物形式包括例如无菌水溶 液或混悬液。水性载体包括醇和水的混合物、缓冲介质等。非水性溶剂包括醇和二醇，例 如乙醇和聚乙二醇；油，例如植物油；脂肪酸和脂肪酸酯等。可添加的其他组分包括表面活 性剂，例如羟丙基纤维素；等张剂，例如氯化钠；流体和营养补充剂；电解质补充剂；控制活 性化合物释放的试剂，例如单硬脂酸铝和多种共聚物；抗菌剂，例如氯丁醇或苯酚；缓冲剂 等。可将肠胃外制剂封装在安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。用于活性化合物的其他 潜在可用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透栗、可植入输注系统 和脂质体。
[0038] 施用的其他可能方式包括用于吸入的制剂，其包括作为干粉、气雾剂或滴剂的此 类方式。其可以是用于以滴鼻剂的形式施用的油溶液剂或包含例如聚氧乙烯-9-月桂基 醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液剂，或者作为鼻内施用的凝胶剂。用于表面使用的制剂 为软膏剂、乳膏剂或凝胶剂的形式。通常来说，这些形式包括载体，例如矿脂（petrolatum)、 羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇或其组合，以及乳化剂，如十二烷基硫酸钠，或者胶凝剂，如西黄 蓍胶。适于经皮施用的制剂可呈现为离散的贴剂，如在储库或微储库系统、粘合剂扩散控 制系统或基质分散型系统中。用于口含施用的制剂包括，例如锭剂（lozenge)或软锭剂 (pastille)并且还可包含矫味基质，例如蔗糖或阿拉伯胶，以及其他赋形剂，例如肝胆酸 盐。适于经直肠施用的制剂优选地呈现为具有基于固体的载体（例如可可豆脂）的单位剂 量栓剂，并且可包含水杨酸盐/酯（salicyclate)。
[0039] 溶剂和酸
[0040] 通过A⑶软件101版来计算化合物I的？1(3值。喹唑啉部分的pK 3为2. 8表明对于 盐筛选可尝试广泛范围的酸。但这并不能保证或成功预测经选择用于测试的所有条件或所 有酸。用表2中所列的24种酸来尝试形成盐或共结晶。基于pK a和监管机构的可接受性来选 择这些酸（1 类、2类和 3类）。通常参见，Stahl，Heinrich P.，Wermuth，Camile G.，编，2002. Handbook of Pharmaceutical Salts :Properties，Selection，and Use，Verlag Helvetica Chimica Acta, and ffiley-VCR. ffeinheim. Germany and Switzerland ;Bundavari，Susan， 编辑，1996，Merck Index，第 12 版，Merck and Company，Inc.，Whitehouse Station，New Jersey，USA〇
[0041] 作为一般原则，当酸的？匕与化合物I的无水游离碱（A。形式）的pK 3之差大于2 时，更可能导致盐形成，而当pKa差小于2时，更可能形成共结晶。最近，共结晶技术的应用 已经变成更加公认的提高某些API的溶解度和稳定性的方式。通常认为表2中所列的24 种酸与形成共结晶相比更可能产生盐形成。使各形式A。/酸组合在3种不同溶剂中经历成 熟、慢速冷却和蒸发结晶技术。在本文中所述的实验中，使用试剂级的丙酮、氯仿和四氢呋 喃而无需进一步纯化。
[0042] 表2 :多种酸的名称、pK^和熔点
[0043]
[0044] X射线粉末衍射（XRPD)
[0045] 使用在45kV和40mA下的Cu K a福射在装配有X celerator检测器的 PANalyticalXPert Pro衍射仪上记录粉末X射线衍射图。Kal辐射是使用高度定向的晶 体（Gelll)入射光束单色仪获得的。将10mm光束掩模和固定的（1/4° )分散狭缝和抗散射 (1/2° )狭缝插入在入射光束侧。将固定的5_接受缝隙和0.04索勒块（Soiler block) 插入在衍射光束侧。将样品在PANalytical PW3065/12旋转器上旋转（15转/分钟）。在 约2°至40°的20范围内收集典型的X射线粉末图扫描，其中20的步长为0.0080°， 计数时间为96.06秒，其导致约0.5° /分钟的扫描速率。将样品涂布在硅零背景（zero background，ZBG)板上来测量。对于筛选研究，将样品涂布在ZBG或玻璃板上并且在约2° 至35°的20范围内测量，其中20的步长为0.0334°，计数时间为31. 75秒，其导致约 7. 1° /分钟的扫描速率。在收集数据之前测量Si参比标准物导致2 0的值和强度恰好在 28. 42 < 2 0 < 28. 48的耐受范围内并且显著高于150cps的最小峰高。
[0046] 可变温度X射线粉末衍射（VT-XRPD)
[0047] 通过Anton Paar TCU100温度控制单元在计算机控制下使用Anton Paar TTK450 温度室来进行可变温度研究。通常来说，使用经过照相机的氮气流来进行测量。使用两个测 量方案，限制的和连续的。在限制模式中，在TK450室达到所需温度之后进行测量。在连续 模式中，以l〇°C /分钟来加热样品并且随着温度改变测量快速扫描。在达到所需温度之后， 以35°C /分钟来冷却样品并且在25°C测量慢速扫描。基于DSC结果来选择温度。对于衍射 仪设置，将l〇mm光束掩模、0.04弧度索勒块、固定的（1/4° )分散狭缝和抗散射（1/2° ) 狭缝插入在入射光束侧。将固定的5mm接受狭缝、0. 04弧度索勒狭缝和0. 02mm Nickel滤 光器插入在衍射光束侧。在约3°至40°的2 0范围内收集慢速扫描，其中2 0的步长为 0. 0080°，计数时间为100. 97秒，其导致约0.5° /分钟的扫描速率。在约3°至30°的20 范围内收集快速扫描，其中2 0的步长为0.0167°，计数时间为1.905秒，其导致约44° / 分钟的扫描速率。
[0048] 差示扫描量热法（DSC)
[0049] 使用在分析之前用铟校准的装配有运行Pyris软件6.0版的自动进样器的 Perkin-Elmer Sapphire DSC单元来获取热曲线。将lmg至10mg固体样品称入20yL具 有针孔盘的铝样品盘中。然后，用氮气冲洗DSC室并且以10°C /分钟将温度从0°C加热至 300°C。将铟（Tm = 156. 6°C ; A HFUS = 28. 45J g-1)用于校准。
[0050] 热重分析质谱法（TGA-MS)
[0051] 使用用阿卢梅尔铝合金（alumel) (95%镍、2%锰、2%铝和1 %硅）、镍和一水草酸 ?丐校准的运行Pyris软件6. 0版的Perkin-Elmer Pyris 1 TGA单元来获取热曲线。在用氦 以约50mL/分钟冲洗的炉中监测1至5mg TGA样品随着以10°C /分钟从25°C加热至250°C 的百分比重量损失。为了同时地追踪气态分解产物在所研究的温度范围中的释放，将热平 衡与ThermoStar四极杆质谱仪（Asslar，Germany)相连接。将气态分解产物引入质谱仪的 转移线为失活恪融二氧化娃毛细管（SGE Analytical science，恪融二氧化娃（100%甲基 失活的），220mm 0D，150mm ID，Australia)，其温度控制至200°C以避免所释放气体的可能 凝结。以这种方式可同时记录TGA重量损失和所选离子种类的质谱测定的离子强度曲线。
[0052] 重量蒸气吸着（GVS)
[0053] 使用DVS-HT仪器（表面测量系统，London，UK)来进行GVS实验。该仪器使用质 量分辨率为±0. 1 y g的记录超微天平来在重量上测量蒸气的吸收和损失。通过使用电子 质量流控制器混合饱和和干燥的载气流来控制样品周围的蒸气分压（±1.0%)。将期望的 温度保持在±0. 1°C。在期望的温度下，将样品（1至10mg)置于DVS-HT和DVS-1仪器中。
[0054] 在40% RH和25°C下（典型的室内条件）加载和卸载样品。如下所列（给出1个 完全循环的2次扫描）进行水分吸着等温线。软件使用最小二乘法最小化程序以及质量松 弛模式来预测渐进值。所测量的质量平衡值必须在选择下一个％ RH值之前由软件预测值 的2%之内。将最小平衡时间设为1小时，最大平衡时间设为4小时。
[0055] 傅里叶变换红外（FTIR)光谱
[0056] 使用具有包含金刚石晶体窗口的Smart Orb