用于治疗hcv的包含联苯衍生物的组合产品的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年7月17日提交的美国临时申请61/847,440的权益，将其全部内 容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
[0003] 本公开大体上设及抗病毒化合物，且更具体地设及可抑制由丙型肝炎病毒化CV) 所编码的NS5A蛋白功能的化合物的组合产品、包含所述组合产品的组合物和抑制NS5A蛋白 功能的方法。
【背景技术】
[0004] HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约1.7亿人一约为1型人类免疫缺 陷病毒感染数量的5倍。运些感染有HCV的个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾 病，其包括肝硬化(cirrhosis)和肝细胞癌化epatocellular carcinoma)。
[0005] 在过去十年中，慢性HCV的治疗的护理标准采用聚乙二醇化干扰素（pegylated-interferon)与利己韦林(r化avirin)的组合。所述治疗在获得针对六种主要HCV基因型的 持续病毒应答(SVR)方面具有非最佳成功率，其中针对基因型1的成功率尤其低，且引起许 多副作用。最近批准的祀向HCV NS3/4A蛋白酶的药物(PisKVictrelis坂和incivek够）与 聚乙二醇化干扰素和利己韦林一起给药，且在经历SVR的患者百分比及获得SVR所需的治疗 持续期间方面提供主要改善。然而，明确且迫切地需要开发其它疗法来对抗蛋白酶抑制剂 抗性，改善在所有HCV基因型中的效能，及使抗病毒疗法向无干扰素治愈的最终目标推进。
[0006] HCV是长度为约9500个核巧酸的正链RNA病毒且具有单一的开放阅读框(0RF)，其 编码具有约3000个氨基酸的单一的大的多聚蛋白。在被感染的细胞中，该多聚蛋白在多个 位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶所裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而 言，成熟的非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影 响。第一种病毒蛋白酶据信为金属蛋白酶且在NS2-NS3接合处进行裂解;第二种病毒蛋白酶 是包含在NS3的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶(本文中也称为NS3蛋白酶)且介导NS3下游的所 有后续裂解，既在NS3-NS4A裂解位点W顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、 NS5A-NS5B位点W反式进行裂解。NS4A蛋白为NS3蛋白酶的辅因子。NS3-NS4A复合物的形成 是适当蛋白水解所必需的。NS3蛋白还展现出Ξ憐酸核巧酶和RNA解螺旋酶活性。NS5A为病 毒RNA复制和病毒颗粒装配所必需的多功能蛋白。NS5B(本文中也称为肥V聚合酶)为负责病 毒RNA合成的RNA依赖性RNA聚合酶。
[0007] 由于所编码的缺乏校正能力的RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率，因此在整个HCV 基因组中，在核巧酸及所编码的氨基酸序列中发现相当大的异质性。肥V遗传异质性的临床 意义在于在单一疗法治疗期间发生突变的倾向，由此需要使用具有泛基因型覆盖范围且经 由独立机制起作用的HCV抑制剂的组合疗法。
[000引需要选择性抑制HCV病毒复制且适用于治疗HCV感染患者的化合物。具体地，需要 有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。NS5A蛋白对HCV复制的功能及基本作用描述于例如W下 参考文献中：S.L.Tan, et al.，Virology, 284:1-12(2001);K.-J.Park, et al.， J.Biol.Chem.，30711-30718(2003);T丄.Tellin曲uisen'et al.，NaUire，435,374(2005); R.A丄ove,et al.,J.Virol,83,4395(2009);N.A卵el,et al.'J.Biol.Chem.,281,9833 (2006);L.Huang,J.Biol. Qiem.,280,36417(2005);M.Gao,et al,化 1:ure(2010);C.Rice, et al.，W02006093867。
[0009] 已描述一种鉴别与肥V NS5A抑制剂（诸如BMS-790052(PCT/US2011/043785,2011 年7月13日提交））组合时对HCV复制子活性展示协同抑制的化合物的方法。简言之，各化合 物当单独针对一些NS5A抗性变异体测试时基本上无活性或活性极小，且仅当与NS5A祀向化 合物组合测试时才具有协同抑制活性。在固定浓度的HCV NS5A抑制剂(诸如BMS-790052)存 在下使用测试化合物的滴定来鉴别协同化合物。
【发明内容】
[0010] 在第一方面中，本公开提供一种包含NS5A祀向化合物和NS5A增效剂的组合产品， 所述组合产品当给药时，对含有单独给药NS5A祀向化合物时产生抗性的突变的变异体产生 协同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(I)化合物：
[0011]
[0012]或其药用盐，其中
[001引 A和B独立地选自
[0014] Ri选自烷氧基、烷基、面代烷基和径基；
[0015] R2为氨;或可选择地，
[0016] Ri和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊基环，其中所述二氧杂环戊基 环任选取代有一或两个甲基；
[0017] Ri'选自烷氧基、烷基、面代烷基和径基；
[001引 R2'为氨;或可选择地，
[0019] Ri'和R2'与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊基环，其中所述二氧杂环戊 基环任选取代有两个甲基;且
[0020] R哺R3'独立地选自烷氧基、径基和-NR3Rb;
[0021 ] R3和Rb独立地选自氨、烷氧基幾基烷基、烷基、多环烷基、（多环烷基)烷基、环烷基、 (环烷基)烷基、径基烷基、-NR巧d、（NR巧d)烷基、（NRERd)幾基烷基、苯基烷基和化喃基，其中 所述环烷基、所述(环烷基)烷基的环烷基部分和所述苯基烷基的苯基部分任选取代有一或 两个独立选自W下的基团:烷氧基、烷氧基烷基、氨基幾基、氯基、面素、径基和苯基;且其中 所述(NRT?d)烷基的烷基部分任选取代有径基;或可选择地，
[0022] R3和Rb与它们所连接的氮原子一起形成选自W下的环:吗嘟、赃晚和赃嗦，其中每 个环任选取代有一或两个选自W下的基团:烷氧基幾基、烷基、面素、氧代和苯基;且
[0023] R。和Rd中的一个选自氨和烷基且另一个选自氨、烷氧基幾基和烷基;或可选择地，
[0024] R。和Rd与它们所连接的氮原子一起形成嗯挫烧酬环。
[0025] 在第一方面的第一个实施方案中，本公开提供一种组合物，其包含所述组合产品 和一种或多种药用载体。在第二个实施方案中，所述组合物还包含一种或两种具有抗HCV活 性的其它化合物。在第Ξ个实施方案中，所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利己韦 林。在第四个实施方案中，所述干扰素选自干扰素 α 2B、聚乙二醇化干扰素 α、聚乙二醇化干 扰素 λ、复合干扰素、干扰素 α2Α和成淋己细胞样干扰素 τ。在第五个实施方案中，所述组合物 还包含一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物，其中所述其它化合物中的至少一种有效 抑制选自W下的祀标的功能W治疗HCV感染:HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
[0026] 在第二方面中，本公开提供了治疗患者的HCV感染的方法，其包括向所述患者给予 治疗有效量的所述组合或其药用盐。在第二方面的第一个实施方案中，所述方法还包括在 所述组合或其药用盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。在第 二个实施方案中，所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利己韦林。在第Ξ个实施方案 中，所述干扰素选自干扰素 α2Β、聚乙二醇化干扰素 α、聚乙二醇化干扰素 λ、复合干扰素、干 扰素 α2Α和成淋己细胞样干扰素 τ。在第四个实施方案中，所述其它化合物中的至少一种有 效抑制选自W下的祀标的功能W治疗HCV感染:HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
[0027] 在另一方面，本公开提供一种包含NS5A祀向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所 述组合产品当给药时，对含有单独给药NS5A祀向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协 同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(II)化合物：
[002引
[0029] 或其药用盐，其中
[0030] A和Β独立地选自
[0031] Ri选自烷氧基、烷基、面代烷基和径基；
[0032] R2为氨;或可选择地，
[0033] Ri和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊基环，其中所述二氧杂环戊基 环任选取代有两个甲基；
[0034] R1选自烷氧基、烷基、面代烷基和径基；
[0035] R2'为氨;或可选择地，
[0036] Ri'和R2'与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊基环，其中所述二氧杂环戊 基环任选取代有两个甲基;且
[0037] R哺R3'独立地选自烷氧基和-NR3Rb;
[0038] R3和Rb独立地选自氨、烷氧基幾基烷基、烷基、-NRERd;或可选择地，
[0039] R3和Rb与它们所连接的氮原子一起形成赃晚环，其中所述环任选取代有一或两个 面素基团；且
[0040] R。和Rd中的一个为氨且另一个为烷氧基幾基。
[0041] 在另一方面，本公开提供一种包含NS5A祀向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所 述组合产品当给药时，对含有单独给药NS5A祀向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协 同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(III)化合物：
[0042]
[0043] 或其药用盐，其中
[0044] A和B独立地选自
[0045] Ri选自烷氧基、烷基、面代烷基和径基；
[0046] R2为氨;或可选择地，
[0047] Ri和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊基环，其中所述二氧杂环戊基 环任选取代有一或两个甲基；
[004引 Ri'选自烷氧基、烷基、面代烷基和径基；
[0049] R2'为氨;或可选择地，
[0050] Ri'和R2'与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊基环，其中所述二氧杂环戊 基环任选取代有两个甲基;且
[0化1 ] R哺R3'独立地选自烷氧基和-NR3Rb;
[0052] R3和Rb独立地选自氨、烷氧基幾基烷基、烷基、环烷基、（环烷基)烷基、径基烷基、-NRT?d、-(NR巧d)幾基烷基、苯基烷基和化喃基，其中所述环烷基和所述(环烷基)烷基的环烧 基部分任选取代有一或两个独立选自W下的基团:氯基、面素和径基;或可选择地，
[0053] R3和Rb与它们所连接的氮原子一起形成选自W下的环:吗嘟、赃晚和赃嗦，其中每 个环任选取代有一或两个选自W下的基团:烷氧基幾基、烷基、面素、氧代和苯基;且
[0054] r和Rd中的一个选自氨和烷基且另一个选自氨、烷氧基幾基和烷基。
[0055] 本公开的其它方面可包括本文公开的实施方案的合适组合。
[0056] 其它方面和实施方案可参见本文提供的描述书。
[0057] 在本文中，本公开的说明书应当被解释为符合化学成键规则和原理。在一些情况 下可能需要在任何给定位置除去氨原子W容纳取代基。
[0058] 在一些情况下，在任何具体基团的叙述之前示出所述基团中的碳原子数。举例而 言，术语乂2-6締基"表示含有二至六个碳原子的締基。当运类指定名称存在时，其取代本文 所含的所有其它定义。
[0059] 应当理解的是，本公开涵盖的化合物是就用作药物而言合适稳定的那些化合物。
[0060] 预期位于分子中具体位置的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它 位置的定义。
[0061] 将本文说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献全文引入到本申请中作为参 考。在不一致的情况下，W本申请(包括定义)为准。
[0062] 本说明书中使用的W下术语具有所指示的含义：
[0063] 除非上下文另有明确说明，本文使用的单数形式"一个"、"一种"和"所述"包括复 数含义。
[0064] 除非另有规定，否则本公开的所有芳基、环烷基和杂环基均可如其各自定义中的 每一者所述被取代。举例而言，芳基烷基的芳基部分可如术语"芳基"的定义中所述被取代。
[0065] 如本文所用的术语"NS5A增效剂"是指如下分子:其针对HCV野生型单独所展示的 活性弱于NS5A祀向化合物，但当与NS5A祀向化合物组合时所展示的ECso效力增至单独NS5A 祀向化合物的效力的Ξ倍W上。
[0066] 如本文所用的术语"协同抗HCV活性"是指ECso效力增至单独NS5A祀向化合物的效 力的Ξ倍W上。
[0067] 如本文所用的术语"NS5A祀向化合物"是指抑制HCV复制的分子，针对该复制的至 少一个抗性取代定位于NS5A蛋白且最通常(但不限于)定位于NS5A的前100个残基内。
[0068] 如本文所用的术语"烷氧基"是指经氧原子连接于母体分子基团的烷基。
[0069] 如本文所用的术语"烷氧基幾基"是指经幾基连接于母分子部分的烷氧基。
[0070] 如本文所用的术语"烷氧基幾基烷基"是指取代有一或两个烷氧基幾基的烷基。 [0071 ]如本文所用的术语"烷基"是指自含有一至屯个碳原子的直链或支链饱和控衍生 的基团。
[0072]如本文所用的术语"氨基幾基"是指-C(0)N出。
[007；3]如本文所用的术语"氯基"是指-CN。
[0074] 如本文所用的术语"环烷基"是指Ξ至屯元单环饱和碳环。
[0075] 如本文所用的术语"(环烷基)烷基"是指取代有一个、两个或Ξ个环烷基的烷基。
[0076] 如本文所用的术语"面素"是指Cl、Br、F或I。
[0077] 如本文所用的术语"面代烷基"是指取代有一个、两个、Ξ个或四个面素原子的烧 基。
[007引如本文所用的术语"径基"是指-OH。
[0079] 如本文所用的术语"径基烷基"是指取代有一个、两个或Ξ个径基的烷基。
[0080] 如本文所用的术语"(NR巧d)烷基"是指取代有一个、两个或S个-NRERd基团的烧 基。
[0081] 如本文所用的术语"(NRT?d)幾基"是指经幾基连接于母分子部分的-N^Rd基团。
[0082] 如本文所用的术语"(NR巧d)幾基烷基"是指取代有一个、两个或立个(NrRd)幾基 的烷基。
[0083] 如本文所用的术语"氧代"是指=0。
[0084] 如本文所用的术语"苯基烷基"是指取代有一个、两个或Ξ个苯基的烷基。
[0085] 如本文所用的术语"多环烷基"是指具有五至十二个碳原子W及零个杂原子的多 环饱和的稠合、桥接或螺环控环系。
[0086] 如本文所用的术语"(多环烷基)烷基"是指取代有一个、两个或Ξ个多环烷基的烧 基。
[0087] 本公开化合物中存在不对称中屯、。取决于手性碳原子周围的取代基的构型，运类 中屯、由符号"R"或"S"命名。应当理解的是，本公开涵盖具有抑制NS5A的能力的所有立体化 学异构形式或其混合物。化合物的单个立体异构体可自含有手性中屯、的市售起始物质W合 成方式制备;或通过制备对映异构产物的混合物、继而进行分离，诸如转化成非对映异构体 的混合物，随后进行分离或重结晶、色谱技术或在手性色谱柱上直接分离对映异构体来制 备。具有特定立体化学的起始化合物可市售购得或可由本领域中已知的技术制备和拆分。
[0088] 某些本公开化合物也可W可分离的不同稳定构象形式存在。因围绕不对称单键的 旋转受限制(例如由于位阻或环应力)而产生的扭转不对称可允许分离不同构象异构体。本 公开包括此类化合物的各构象异构体及其混合物。
[0089] 本公开化合物还W互变异构体形式存在；因此，本公开也涵盖所有互变异构形式。
[0090] 术语"本公开化合物"及等效表述欲涵盖构成本公开组合的化合物及其可药用的 对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，若上下文许可，则提及中间体欲涵盖其盐。
[0091] 本公开欲包括本发明化合物中所存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数 相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例且并非限制，氨的同位素包括気和氣。碳的同 位素包括1?和1化。经同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规 技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的经同位素标记的试剂替代另外采用 的未经标记的试剂来制备。所述化合物可具有多种潜在用途，例如在测定生物活性时作为 标准物和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可具有有利改善生物学、药理学或药物 动力学特性的潜力。
[0092] 本公开化合物可W药用盐的形式存在。如本文所用的术语"药用盐"表示本公开化 合物的可溶于或可分散于水或油中的盐或两性离子形式，其在合理医学判断的范畴内适于 与患者组织接触使用，而不具有过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理 效益/风险比相匹配且有效用于其预期用途。盐可在最终分离和纯化化合物期间制备，或通 过使适合的氮原子与适合的酸反应而分别制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海 藻酸盐、巧樣酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯横酸盐、硫酸氨盐、下酸盐、精脑酸盐、精脑横 酸盐、二葡糖酸盐、甘油憐酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氨漠 酸盐、氨舰酸盐、2-径基乙横酸盐、乳酸盐、马来盐、均Ξ甲苯横酸盐、甲横酸盐、糞横酸盐、 烟酸盐、2-糞横酸盐、草酸盐、双径糞酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、 特戊酸盐、丙酸盐、班巧酸盐、酒石酸盐、Ξ氯乙酸盐、Ξ氣乙酸盐、憐酸盐、谷氨酸盐、碳酸 氨盐、对甲苯横酸盐和十一烧酸盐。可用于形成可药用的加成盐的酸的实例包括无机酸，诸 如盐酸、氨漠酸、硫酸和憐酸;及有机酸，诸如草酸、马来酸、班巧酸和巧樣酸。
[0093] 碱加成盐可在最终分离和纯化化合物期间通过使簇基与适合的碱(诸如金属阳离 子的氨氧化物、碳酸盐或碳酸氨盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药用盐的 阳离子包括裡、钢、钟、巧、儀和侣；W及无毒胺阳离子，诸如锭、四甲基锭、四乙基锭、甲胺、 二甲胺、；甲胺、；乙胺、二乙胺、乙胺、；下胺、邮晚、N，N-二甲基苯胺、N-甲基赃晚、N-甲基 吗嘟、二环己胺、普鲁卡因（procaine)、二节胺、N，N-二苄基苯乙胺和N，N'-二苄基乙二胺。 可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、赃晚和赃嗦。
[0094] 对于在疗法中使用，当治疗有效量的组合产品的各化合物W及其药用盐可能W化 学原料形式给药时，可使活性成分W药物组合物形式呈现。因此，本公开还提供药物组合 物，其包括治疗有效量的构成组合产品的化合物或其药用盐，及一种或多种药用载体、稀释 剂或赋形剂。如本文所用的术语"治疗有效量"是指足W显示有意义的患者益处(例如，病毒 载量持续降低）的各活性组分的总量。当应用于单独给药的单个活性成分时，该术语是指该 单独成分。当应用于组合产品时，该术语是指产生治疗作用的活性成分的组合量，无论其是 组合、连续或同时给药。组合的化合物及其药用盐如上文所述。一种或多种载体、稀释剂或 赋形剂在与制剂的其它成分兼容且对其接受者无害的意义上必须为可接受的。根据本公开 的另一方面，还提供一种制备药物制剂的方法，其包括将组合的化合物或其药用盐与一种 或多种药用载体、稀释剂或赋形剂混合。如本文所用的术语"可药用的"是指在合理医学判 断的范畴内适于与患者组织接触使用，而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发 症，与合理效益/风险比相匹配且有效用于其预期用途的那些化合物、物质、组合物和/或剂 型。
[0095] 药物制剂可呈每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型。在用于预防和治疗 HCV介导的疾病的单一疗法中，通常使用剂量水平为每天约0.01毫克至约250毫克/千克 r'mg/kg")体重、优选每天约0.05至约lOOmg/kg体重的本公开化合物。通常，本公开的药物 组合物将每天给药约1次至约5次，或者W连续输注形式给药。所述给药可用作慢性疗法或 急性疗法。可与载体物质组合产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的病症、病症 严重程度、给药时间、给药途径、所采用