化合物的排泄速率、治疗持续时间W及患者的年龄、 性别、体重和状况而变化。优选的单位剂量制剂为含有如上文所述的每日剂量或亚剂量或 其适当分数的活性成分的制剂。一般而言，治疗W基本上小于化合物最佳剂量的小剂量起 始。此后，剂量W小增量增加直至达到在此类情况下最佳的效果为止。一般而言，化合物最 理想地W-般将得到有效抗病毒结果而不会导致任何有害或不利副作用的浓度水平给药。
[0096] 当本公开组合物包含本公开化合物与一种或多种其它治疗剂或预防剂的组合时， 该化合物与其它药剂的剂量水平通常为在单一疗法方案中通常给予的剂量的约10%至 150 %且更优选约10 %至80 %。
[0097] 药物制剂可适于由任何适当途径给药，例如口服（包括含服或舌下）、经直肠、经 鼻、局部(包括含服、舌下或经皮）、经阴道或肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉内、关节内、滑膜 内、胸骨内、銷内、病灶内、静脉内或真皮内注射或输注)途径。所述制剂可由制药领域中已 知的任何方法制备，例如通过使活性成分与一种或多种载体或赋形剂结合。优选经口给药 或注射给药。
[0098] 适于经口给药的药物制剂可呈分立单元，诸如胶囊或片剂;粉末或颗粒;于水性液 体或非水性液体中的溶液或悬浮液;可食用发泡体或发泡剂(whips);或水包油液体乳液或 油包水乳液。
[0099] 举例而言，对于W片剂或胶囊形式经口给药，活性药物组分可与可药用的口服无 毒惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。通过将化合物粉碎至适合的精细尺寸且与W类似 方式粉碎的药物载体(诸如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露糖醇)混合来制备粉末。也 可存在调味剂、防腐剂、分分散剂和着色剂。
[0100] 通过如上文所述制备粉末混合物且填充已成形的明胶外壳来制备胶囊。在填充操 作之前可向粉末混合物中添加助流剂和润滑剂，诸如胶态二氧化娃、滑石、硬脂酸儀、硬脂 酸巧或固态聚乙二醇。也可添加诸如琼脂、碳酸巧或碳酸钢的崩解剂或增溶剂W在摄取胶 囊时改进药物的利用性。
[0101] 此外，需要或必要时，也可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂并入混合物 中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖馈如葡萄糖或0-乳糖）、玉米增甜剂、天然和合成 胶(诸如阿拉伯胶、黄著胶)或海藻酸钢、簇甲基纤维素、聚乙二醇等。运类剂型中所用的润 滑剂包括油酸钢、氯化钢等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润±、黄原 胶(xanthan gum)等。通过例如制备粉末混合物，粒化或干压（Slugging)，添加润滑剂和崩 解剂且压成片剂来配制片剂。通过将适当粉碎的化合物与W下物质混合来制备粉末混合 物:如上文所述的稀释剂或碱;及任选的粘合剂，诸如簇甲基纤维素、海藻酸盐、胶凝剂或聚 乙締化咯烧酬；溶解延迟剂（solution retardant)，诸如石蜡；再吸收促进剂，诸如季盐 (quaterna巧salt);和/或吸收剂，诸如膨润±、高岭±或憐酸二巧。可通过用粘合剂(诸如 糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆(acadia mucilage)，或纤维素物质或聚合物质的溶液)润湿且 迫使通过筛子来粒化粉末混合物。作为粒化的替代方案，可使粉末混合物通过压片机，结果 使得未完全成形的干压物(slug)破碎成颗粒。可借助于添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物 油对颗粒进行润滑W防止粘着于片剂成形模具。然后将经润滑的混合物压制成片剂。也可 将本公开化合物与自由流动的惰性载体组合，且在未进行粒化或干压步骤下直接压制成片 剂。可提供由虫胶的密封包衣、糖或聚合物质的包衣和蜡的抛光包衣组成的透明或不透明 保护包衣。可向此类包衣中添加染料W区分不同单位剂量。
[0102] 可将诸如溶液、糖浆和馳剂的口服液制备成单位剂型，使得既定量含有预定量的 化合物。可通过将化合物溶解于经适当调味的水溶液中来制备糖浆，而经由使用无毒媒介 物来制备馳剂。也可添加增溶剂和乳化剂，诸如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙締山梨糖醇酸； 防腐剂;调味添加剂，诸如薄荷油或天然甜味剂，或糖精或其它人工增甜剂;等。
[0103] 适当时，可对经口给药的剂量单位制剂进行微囊封。也可例如通过将颗粒物质包 覆或包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂W延长或持续释放。
[0104] 式（I)化合物及其药用盐也可W诸如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的脂质 体递送系统的形式给药。脂质体可由诸如胆固醇、硬脂胺或憐脂酷胆碱的多种憐脂形成。
[0105] 组合的化合物及其药用盐也可通过使用与化合物分子偶合的单克隆抗体作为单 个载体来递送。化合物也可与作为可祀向药物载体的可溶性聚合物偶合。所述聚合物可包 括聚乙締化咯烧酬、化喃共聚物、聚径基丙基甲基丙締酷胺苯酪、聚径基乙基天冬酷胺苯酪 或取代有栋桐酷基残基的聚氧化乙締聚赖氨酸。此外，化合物可与一类适用于实现药物控 制释放的生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚（ε-己内醋）（polepsilon caprolactone)、聚径基下酸、聚原酸醋、聚缩醒、聚二氨化喃、聚氯基丙締酸醋，及水凝胶的 交联或两性嵌段共聚物。
[0106] 适于经皮给药的药物制剂可呈欲与接受者的表皮长期保持密切接触的分立贴片 形式。举例而言，活性成分可通过如化armaceutical Research 1986,3(6) ,318中一般描述 的离子电渗疗法（ionto地oresis)自贴片递送。
[0107] 适于局部给药的药物制剂可配制成软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝 胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。
[0108] 对于治疗眼睛或其它外部组织(例如口及皮肤），制剂优选W局部软膏或乳膏形式 施用。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡基质或水可混溶性软膏基质一起采用。或者，活 性成分可与水包油乳膏基质或油包水基质一起配制成乳膏。
[0109] 适于局部给予眼睛的药物制剂包括其中活性成分溶解或悬浮于适合载体、尤其水 性溶剂中的滴眼剂。
[0110]适于局部给予口腔的药物制剂包括糖锭(lozenges)、锭剂(pastilles)和漱口剂。
[0111] 适于直肠给药的药物制剂可呈栓剂或灌肠剂形式。
[0112] 其中载体为固体的适于经鼻给药的药物制剂包括粒度例如在20至500微米范围内 的粗粉末，该粗粉末W用鼻吸气的方式给药，即自保持贴近鼻子的粉末容器经鼻道迅速吸 入。其中载体为液体的适于W鼻用喷雾或滴鼻剂形式给药的制剂包括活性成分的水性或油 性溶液。
[0113] 适于通过吸入给药的药物制剂包括可借助于各种类型的定剂量加压气雾剂、喷雾 器或吹入器产生的细粒粉剂或雾剂。
[0114] 适于阴道给药的药物制剂可呈子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、发泡体或喷雾制剂 形式。
[0115] 适于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化 剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；W及水性和非水性无菌悬浮 液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可存在于单位剂量容器或多剂量容器(例如密封安飯和 小瓶）中，且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在临用前添加无菌液体载体(例如注 射用水）。可由无菌粉末、颗粒和片剂制备即用型注射溶液和悬浮液。
[0116] 应当理解的是，除上文特定提及的成分W外，虑及所述制剂的类型，市售制剂也可 包括本领域中习用的其它试剂，例如适于经口给药的制剂可包括调味剂。
[0117] 术语"患者"包括人类与其它哺乳动物。
[0118] 术语"治疗"是指：（i)预防疾病、障碍或病症在可能易患所述疾病、障碍和/或病 症，但尚未诊断出患上所述疾病、障碍和/或病症的患者中出现；（ii)抑制疾病、障碍或病 症，即遏止其发展;和(iii)减轻疾病、障碍或病症，即使疾病、障碍和/或病症消退。
[0119] 本公开化合物也可与环抱菌素(cyclosporin)(例如环抱菌素 A)-起给药。在临床 试验中，环抱菌素 A已显示对HCV具有活性（Hepatology 2003,38,1282; Biochem.Bio地ys.Res.Commun.2004,313,42;J.Gastroenterol.2003,38,567).
[0120] 下表A列出可与本公开化合物一起给药的化合物的一些说明性实例。本公开化合 物可与其它抗HCV活性化合物在组合疗法中共同或分别地给药，或藉由将此类化合物组合 成组合物来给药。
[0121] 表A
[0122]
[0123]
[0129] 本公开化合物也可用作实验室试剂。化合物可有助于提供用于设计病毒复制测 定、验证动物测定系统和结构生物学研究的研究工具W进一步增进HCV疾病机制的认知。此 夕h本公开化合物可用于建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点，例如通过竞争性抑制。
[0130] 本公开化合物也可用于治疗或预防材料的病毒污染，且由此降低与此类材料(例 如血液、组织、手术器具及服装、实验室器具及服装，和血液收集或输血装置及材料)接触的 实验室或医务人员或患者的病毒感染风险。
[0131] 本公开欲涵盖由合成方法或由代谢过程(包括在人类或动物体内（体内）进行的代 谢过程或体外进行的过程)制备的式(I)化合物。
[0132] 本领域技术人员熟知本申请(尤其包括下文的说明性方案和实施例）中所用的缩 写。一些所用缩写如下:脚或的表示室溫或保留时间（上下文有指示）；Rt表示保留时间；TFA 表示Ξ氣乙酸;min或mins表示分钟;ACN或MeCN表示乙腊;DIEA表示二异丙基乙胺;h或hr或 hrs表示小时;EtOAc表示乙酸乙醋;H0AT表示1-径基-7-氮杂苯并Ξ挫;EDC表示1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐;DMAP表示4-(二甲基氨基)化晚;DMF表示N，N-二甲基 甲酯胺;HATU表示0-(7-氮杂苯并Ξ挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈鐵六氣憐酸盐;THF表示 四氨巧喃(注意:所有THF均在钢/二苯甲酬幾自由基上新鲜蒸馈）；MeOH表示甲醇;DCM表示 二氯甲烧;且NMP表示1 -甲基-2化咯烧酬。
[0133] 现将结合某些实施方案来描述本公开，所述实施方案不欲限制本公开的范围。相 反，本公开涵盖可包括于权利要求的范围内的所有替代物、修改和等效物。因此，包括特定 实施方案的W下实施例将说明本公开的一种实施方式，应当理解的是，运些实施例用于说 明某些实施方案的目的，且呈现运些实施例W提供据信为本发明的程序和概念性方面最适 用且最容易理解的描述。
[0134] 起始物质可自商业来源获得或由本领域普通技术人员已知的公认文献方法制备。
[0135] LC/MS 条件 MD-1:
[0136] 柱= F*henomenex-Luna, 2. OX 5 0mm, 3皿
[0137] 溶剂A = 0.1 % TFA/10 % 甲醇/90 % 水
[0138] 溶剂B = 0.1 % TFA/90 % 甲醇/10 % 水
[0139] 起始 ％B = 0;最终 ％B = 100
[0140] 梯度时间=4min
[0141] 流速= 〇.8mL/min
[0142] 波长= 220nm 或 254nm
[0143] 烘箱溫度= 4〇°C
[0144] LC/MS 条件 MD-2:
[0145] 柱= F*henomenex-Luna C18,2.0X50mm,3皿
[0146] 溶剂A= lOmM乙酸锭/5 %乙腊/95 %水
[0147] 溶剂B = 1 OmM乙酸锭/90 %乙腊/5 %水
[014引 起始％B = 0;最终％B = 100
[0149] 梯度时间=4min
[0150] 流速= 0.8mL/min [0151 ]波长= 220nm 或 254nm
[0152] 烘箱溫度= 4〇°C
[0153] LC/MS 条件 B-12:
[0154] 柱=Ascentis Express C18,2.1X50mm,2.7皿 [015 引溶剂 A = C 出 CN(2%)+10mM 甲酸锭 / 出 0(98%)
[0156] 溶剂 B = C 出 CN(98%)+10mM 甲酸锭 / 出 0(2%)
[0157] 起始 ％B = 0;最终 ％B = 100 [015引梯度时间= 1.4min
[0159] 流速= lmL/min;波长= 220nm
[0160] LC/MS 条件 B-32:
[0161] 柱= Sunfire C18,4.6X150mm,3.5皿
[0162] 溶剂A =缓冲剂:C出CN (95:5)
[0163] 溶剂B =缓冲剂:C出CN巧:95)
[0164] 缓冲剂= 0.05%TFA/出0(pH 2.5，用稀氨水调节）
[01 化]起始 ％B = 10;最终 ％B = 100
[0166] 梯度时间= 12min
[0167] 流速= lmL/min
[0168] 波长= 220&254nm
[0169] LC/MS 条件 B-35:
[0170] 柱=Xb;ridge Phenyl,4.6X150mm,3.5um
[0171] 溶剂A =缓冲剂:C出CN(95:5)
[0172] 溶剂B =缓冲剂:C出CN巧:95)
[0173] 缓冲剂= 0.05%TFA/出0(pH 2.5，用稀氨水调节）
[0174] 起始 ％B = 10;最终 ％B = 100
[0175] 梯度时间= 12min
[0176] 流速= lmL/min
[0177] 波长= 220&254nm
[017引反相制备性HPLC条件MD-1:
[0179] 除非另作说明，否则用于纯化实施例MD-1至MD-61的所有反相制备性HPLC条件如 下：
[0180] 柱= F*henomenex Luna Axia C-18,30x100 mm,10皿
[0181] 溶剂A = 0.1 % TFA/10 % 甲醇/90 % 水
[0182] 溶剂B = 0.1 %TFA/90% 甲醇/10%水
[0183] 梯度:线性梯度，针对每个实施例是特定的
[0184] 梯度时间:针对每个实施例是特定的 [01 化]流速= 40mL/min
[0186] 波长= 254nm
[0187] 分析性HPLC条件：
[018 引 MD-A:
[0189] 柱=Xbridge (：18,3.0別50臟，3.5皿
[0190] 溶剂4=1〇1111畑祖(：〇3/5%甲醇/95%水
[0191] 溶剂8 = 101111畑祖〇)3/95%甲醇/5%水
[0192] 起始 ％B = 0;最终 ％B = 100
[0193] 梯度时间= 30min
[0194] 流速= 1.0mL/min
[01巧]波长= 220醒或254醒
[0196] MD-B:
[0197] 柱=Xb;ridge Phenyl,3.0x150mm,3.5皿
[019引 起始％B = 0;最终％B = 100
[0199] 梯度时间= 30min
[0200] 流速=1 .OmL/min;波长= 220nm 或 254nm
[0201] 溶剂4=1〇1111畑祖(：〇3/5%甲醇/95%水
[0202] 溶剂8 = 1〇1111畑祖(：〇3/95%甲醇/5%水
[0203] MD-C:
[0204] 柱= Sunfire C18,3.0xl50mm,3.5皿
[0205] 起始 ％B = 0;最终 ％B = 100
[0206] 梯度时间= 30min
[0207] 流速=1 .OmL/min;波长= 220nm 或 254nm
[020引 溶剂A = 0.05 % TFA/5 % ACN/95 % 水
[0209] 溶剂B = 0.05 % TFA/95 % ACN/5 % 水
[0210] MD-D:
[0^1]柱=Xb;ridge Phenyl,3.0x150mm,3.5皿
[0212] 起始 ％B = 0;最终 ％B = 100
[0213] 梯度时间= 30min
[0214] 流速=1 .OmL/min;波长= 220nm 或 254nm
[0215] 溶剂A = 0.05 % TFA/5 % ACN/95 % 水
[0216] 溶剂B = 0.05 % TFA/95 % ACN/5 % 水
[0217] 实施例 MD-1
[0221] 在〇°C向1，Γ-([1，Γ-联苯]-4,4'-二基）二（2-漠乙酬）（500mg，1.262mmol)和 (R)-2-(2-(叔下氧基）-2-氧代乙基）-5,5,5-Ξ氣戊酸（700mg，2.052mmol)(根据在 W02012129353-A1中所述的操作制备)在无水ACN(15mL)中的混悬液中缓慢加入0ΙΕΑ(485μ L，2.78mmol)。将反应混合物用氮气冲洗，小屯、地封盖并揽拌1她，同时缓慢溫热至室溫。将 溶剂真空除去并将粗产物经快速柱色谱法纯化(80g Teledyne Isco硅胶柱，100%己烧至 60%乙酸乙醋/己烧，经10倍柱体积），得到标题化合物（880mg)，其为白色固体。iH匪R (500M 监，CDCl3)S8.04(d J = 8.4Hz，4H)，7.76(d J = 8.4Hz，4H)，5.53(d J=16.4Hz，2H), 5.：M(d，J = 16.3Hz，2H)，3.16-2.99(m，2H)，2.83(dd，J=16.4,8.2Hz，2H)，2.58-2.22(m， 6H),2.14-1.86(m,4H),1.48(s,18H).
[0222] 实施例MD-1,步骤b
[0223]
[0224] 在氮气下向48mL压力瓶中加入来自实施例MD-1，步骤a的物质（880mg, 1.136mmol)、乙酸锭（2.65g,34.4mmol)、咪挫(462mg,6.79mmol)和无水甲苯（18mL)。将反应 混合物用氮气冲洗，封盖并在ll〇°C加热1她。将反应混合物用化0Ac(300mL)稀释并将有机 层用饱和Na肥化水溶液(70血）、水（2巧0血）、盐水（1巧0血)洗涂，经Na2S化干燥，滤过并真空 浓缩干燥。将粗产物经快速柱色谱法纯化(80g Teledyne ISCO硅胶柱，100%二氯甲烧至 100 %乙酸乙醋，经12倍柱体积），得到标题化合物(5lOmg)，其为白色固体。LC/MS条件MD-1: [M+H]+735，Rt = 3.401min;iH 匪R(500M监，CDCl3)S7.73(br.s.，2H)，7.60(br.s.，4H), 7.32-7.15(m,4H),3.33-3.23(m,2H),2.78-2.50(m,4H),2.18-1.75(m,8H),1.43-1.24(m, 1細）.
[02巧]实施例MD-1，步骤c
[0226]
[0227]在剧烈满旋下向来自实施例MD-1，步骤b的物质（508mg，0.691mmol)在无水二氯甲 烧(8血）中的混悬液中加入TFA( 10.0 mL，130mmol)。将反应混合物在室溫静置125min，然后 将挥发物在溫和的氮气流下除去。将残留物混悬于甲苯(30mL)并将溶剂真空除去得到标题 化合物（785mg)，其为 STFA 盐，其为褐色固体。LC/MS 条件 MD-l:[M+H]+623，Rt = 3.02min; 1hNMR(500M监，DMS0-d6)δl4.6(m，3H)，12.5(m，lH)，8.19(s，2H)，8.00-7.96(m，4H)，7.96-7.87(m，4H)，3.62-3.52(m，2H)，3.05-2.90(m，4H)，2.42-2.20(m，4H)，2.09-1.96(m，4H);"F NMR(470MHZ，DMSO-ds) δ-64.84 (s，6F)，-74.51 (s，9F).
[022引实施例MD-1
[0229] 在氮气下向来自实施例MD-1，步骤c的物质（44.3mg，0.046mmol)、（S)-2-氨基-3-甲基下酸甲醋肥1(67.8111邑，0.4.4111111