不含表面活性剂或多元醇的即时可湿性口服薄膜剂型的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年7月31日提交的美国临时申请No.61/860,345的权益，其通过引 用并入本申请中。
技术领域
[0003] 本发明设及用于活性剂口服给药的速崩薄膜，特别设及由于缺少明显的粒状残渣 而表现出即时可湿性和优良口感的此类薄膜。
【背景技术】
[0004] 吞咽片剂有困难的受试者通常更喜欢薄膜型口服剂型。然而重要的是，薄膜非常 迅速地溶解或崩解且不留有砂碱状残渣。因此，希望开发出一种可实现即时可湿性和迅速 崩解、同时表现出良好口感的薄膜型口服剂型。本发明设及用于活性剂口服给药的速崩薄 膜，特别设及由于缺少明显的粒状残渣而表现出即时可湿性和优良口感的此类薄膜。
【发明内容】
[0005] 已经发现，不用表面活性剂且不用多元醇，即可获得在口服给药时实现即时可湿 性和迅速崩解的薄膜口服剂型。具体来说，已经确定，可将至少一种不是乙締化咯烧酬共聚 物的水溶性聚合物与一种或多种活性剂、乙締化咯烧酬共聚物和二氧化铁组合，W提供一 种表现出良好口感且不含表面活性剂和多元醇的即时可湿性速崩薄膜剂型。
[0006] 通过加入重量比为3:1至5:1的乙締化咯烧酬共聚物和二氧化铁，可得到理想的强 度、刚度与崩解度的组合。
[0007] 本发明还公开了通过添加食品级或药学安全的增塑剂使得期望的性能得W加强 的【具体实施方式】。
[000引参考W下说明书和权利要求书，可W更好地理解各个实施方式的运些和其它特 征、优点和目标。
【具体实施方式】
[0009] 术语"即时可湿性"及其变形一般是指薄膜剂型在受试者口服给药时迅速吸收水 分并且立即软化的能力，借W防止受试者经历口中长时间的不良感觉，并且关于本发明的 某些方面，是指实施方式中施加至薄膜表面的水分（即，水)在5、10或15秒内渗入薄膜的厚 度(如，通常约如m至200皿）。
[0010] 术语"速崩"及其变形一般是指薄膜剂型在一段可接受的时间之内（如，给药（即放 置于受试者的口腔中）60秒之内、45秒之内、30秒之内、20秒之内或15秒之内）分解为亚微米 颗粒或完全溶解的能力。
[0011] 术语"良好的口感"一般是指多种与质地和稠度有关的感知质量，在本发明公开的 内容中特别是指粒性（即，薄膜可被感知的含有粒状颗粒的程度）W及口服给予薄膜的受试 者的总体主观感觉。
[0012] 可用于所公开的薄膜中的不是乙締化咯烧酬共聚物的水溶性聚合物包括水溶性 纤维素衍生物，包括径丙基甲基纤维素、径乙基纤维素、径丙基纤维素；聚乙締化咯烧酬 (PVP);取代的乙締化咯烧酬的聚合物;聚乙締化咯烧酬的衍生物;聚环氧乙烧、簇甲基纤维 素;聚乙締醇;天然胶，包括黄原胶、黄巧胶、瓜尔豆胶、阿拉伯树胶和阿拉伯胶；W及水溶性 聚丙締酸醋。也可W使用运些水溶性聚合物或其它水溶性聚合物的组合。取代的乙締化咯 烧酬的实例包括N-乙締基-3-甲基-2-化咯烧酬、N-乙締基-4-甲基-2-化咯烧酬、N-乙締基-5-甲基-2-化咯烧酬、N-乙締基-5，5-二甲基-2-化咯烧酬、N-乙締-3，3，5-Ξ甲基-2-化咯烧 酬及其它。
[0013] 术语"活性剂"是指口服给予受试者的任何药剂，包括药学活性剂、营养学活性剂 和口气清新剂。药学活性剂的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂、抗屯、绞痛药、抗屯、律失常 药、抗哮喘药、抗胆固醇血症药、镇痛剂、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病剂、止泻制 剂、解毒剂、抗组胺药、抗高血压药、抗炎剂、降脂剂、抗躁狂药、止呕药、抗中风剂、抗甲状腺 制剂、抗肿瘤药、抗病毒剂、瘦疮药、生物碱、氨基酸制剂、镇咳药、抗尿酸血症药、抗病毒药、 合成代谢制剂、全身和非全身用抗感染剂、抗寶生剂、抗帕金森剂、抗风湿剂、食欲促进剂、 生物学反应修饰剂、血液修饰剂、骨代谢调节剂、屯、血管药、中枢神经系统兴奋剂、胆碱醋酶 抑制剂、避孕药、解充血药、膳食补充剂、多己胺受体激动剂、子宫内膜异位管理剂、酶、勃起 障碍治疗剂(如，构祿酸西地那非、他达拉非和伐地那非）、生育剂、胃肠制剂、顺势疗法药、 激素、高巧血症和低巧血症管理剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗偏头痛制剂(如，利扎曲坦、 依立曲坦和佐米曲坦）、晕动病治疗药、肌肉松弛药、肥胖症管理剂、骨质疏松症制剂、催产 药、副交感神经阻滞药、拟副交感神经阻滞药、前列腺素、精神疗法制剂、呼吸道制剂、镇静 剂(如，劳拉西泮或地西泮）、戒烟助剂(如，漠隐亭或尼古下）、交感神经阻滞剂、震颤制剂、 尿道制剂、血管扩张剂、泻药、解酸剂、离子交换树脂、解热剂、食欲抑制剂、桂疲剂、抗焦虑 药(如，阿普挫仑）、抗溃瘍药、抗炎物质、冠状血管扩张药、脑血管扩张药、外周血管扩张药、 拟精神药物(psycho-tropics)、兴奋剂、抗高血压药、血管收缩剂、抗生素、镇静剂、抗精神 病药、抗肿瘤药、阻凝剂、抗血栓药、安眠药、止吐药、止呕药、抗惊厥药、神经肌肉药、高血糖 和低血糖制剂、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂、抗疫李剂、子宫松弛剂、抗肥胖药、红细胞 生成药、抗哮喘药(ant i-astmat iCS)、镇咳药、粘液溶解药、DNA和基因修饰药、及它们的组 合。营养学活性剂的实例包括多种膳食补充剂、维生素、矿物质、中草药和营养物。口气清新 剂包括，如荷兰薄荷油、肉桂油、胡椒薄荷油、下香油、薄荷醇等。
[0014] 在此公开的薄膜口服剂型不含或基本上不含表面活性剂和多元醇。术语"基本上 不含"表面活性剂和多元醇的意思是所述薄膜口服剂型不含有意添加的表面活性剂或多元 醇，即使含有，任何不可避免的或附带的表面活性剂或多元醇也仅作为杂质存在于其它成 分中，其量对与可湿性(如，接触角测角仪测量）、溶解速率或崩解速率相关的可测量特性的 影响不超过10%，且对可测量稳定性无负面影响。术语"不含"表面活性剂和多元醇的意思 是附带的或不可避免的表面活性剂和多元醇杂质仅W对水的接触角测量和溶解速率低于 1%影响的微不足道的量存在。在某些实施方式中，表面活性剂和多元醇的存在分别被限制 为低于 1000ppm(w/w)、低于500ppm(w/w)、低于 100ppm(w/w)、低于40ppm(w/w)或低于lOppm (w/w)〇
[0015] 术语"表面活性剂"和"多元醇"旨在具有其普通含义。具体来说，术语"表面活性 剂"旨在意指一种降低液体表面张力、两种液体间界面张力或液体与固体间界面张力的两 性化合物。术语"多元醇"意指一种糖醇，其为氨化形式的碳水化合物，该碳水化合物含有的 幾基被还原为伯径基或仲径基。多元醇也可根据它们的化学式区分。多元醇具有通式Η 化C册)n+iH，而糖具有通式mHCH0)n肥0。所公开的薄膜避开或排除的多元醇或糖醇的常见 实例包括乙二醇、丙Ξ醇、赤藻糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖 醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚屯醇、异麦芽酬糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽Ξ 糖醇和麦芽四糖醇。
[0016] 乙締化咯烧酬共聚物通常可为乙締化咯烧酬的任何共聚物。可用于此处所述薄膜 中的市售乙締化咯烧酬-乙酸乙締醋共聚物(共聚维酬)包巧Kollidon⑩VA 64共聚维酬、 Kollidon⑧25共聚维酬、KolMon⑧SR共聚维酬和Plasdone⑥S-630共聚维酬。共聚 维酬的加入提高了薄膜的刚度，如提高了弯曲模量、抗张强度和硬度。其它可使用的乙締化 咯烧酬共聚物的实例包括聚（1-乙締化咯烧酬-共-2-甲基丙締酸二甲氨基乙醋）、聚（1-乙 締化咯烧酬-共-苯乙締）、聚（1-乙締化咯烧酬)-接枝-(1-Ξ十締）、聚（乙締化咯烧酬-共-甲基丙締酸甲醋）、聚化締化咯烧酬-共-N，N'-二甲基丙締酷胺)和聚化締化咯烧酬-共-马来酸醋）。与不含乙締化咯烧酬共聚物但在其他方面相同的薄膜相比，可W有效于提高薄 膜的刚度或弹性模量(杨氏模量)的量添加乙締化咯烧酬共聚物。可通过向薄膜施加测量力 矩(moment)并测定所施加力矩除W由此引起的薄膜曲率之商来确定弯曲刚度。乙締化咯烧 酬共聚物的适宜量为薄膜重量(或质量)的0.1 %至25%，如0.2%至20%、0.5%至20%、1 % 至 15%、2%至 15%或5%至 15%。
[0017]通过W薄膜中乙締化咯烧酬共聚物与二氧化铁的重量(或质量）比为3:1至5:1的 量添加二氧化铁，加入的乙締化咯烧酬共聚物可有利地提高刚度而不会对可湿性、崩解速 率或口感产生不利影响。例如，铁的适宜用量为约0.02%至约8%，如0.04%至约7%、0.1 % 至约7%、0.2%至5%、0.4%至5%或1%至5%。
[0018] 在乙締化咯烧酬共聚物和二氧化铁的公开范围内，能够得到改善的刚度或更高的 弹性模量之间的有利平衡或组合，同时获得速崩和良好口感。
[001