〇1)和册41'(18.7111邑，0.137111111〇1)在无水二氯甲烧（31^) 中的混合物中加入抓C(62.4mg，0.326mmol)和DIEA( 130化，0.744mmol)。将反应混合物用氮 气冲洗，小屯、地封盖并在室溫揽拌1她。加入DMAP( 23.4mg，0.192mmol)并将反应混合物在室 溫揽拌4天。将溶剂在溫和氮气流下蒸发，并将粗产物经反相制备性HPLC纯化(条件MD-1，使 用20%溶剂B/80%溶剂A至100%溶剂B的梯度，历时1 Imin)，得到标题化合物（16.8mg)，其 为二TFA盐，其为白色固体。LC/MS条件MD-1: [M+H]+849，Rt = 3.3 Imin; 1h 匪R( 500MHZ， CD30D)S7.90(s，2H) ,7.90-7.85(m,細），4.29(dJ = 6.0Hz，2H),3.72(s,細），3.71-3.66(m, 2H),3.03-2.97(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.42-2.31(m,2H),2.24-2.09(m,8H),0.91(d J =6.9化，細），0.89((1，1 = 6.9化，細）.
[0230] 分析性HPLC MD-A:Rt = 27.37min，A=220nm
[0231] 分析性HPLC MD-B:Rt = 27.12min，A=220nm
[0232] 分析性HPLC MD-C:Rt = 5.65min，A=^4nm
[0233] 分析性HPLC MD-D:Rt = 6.29min，A=^4nm
[0234] 实施例 MD-2
[0235]
[0236] 向来自实施例MD-1，步骤c的物质（47mg，0.049mmol)、4-氣赃晚，HCl (76mg， 0.544mmo 1)和册AT (19.6mg, 0.144mmo 1)在无水二氯甲烧(4mL)中的混合物中在氮气下加入 EDC(83mg，0.433mmol)和DIEA( 160化，0.916mmol)。将反应混合物用氮气冲洗，小屯、地封盖 并在室溫揽拌18h。加入咪挫（150mg，2.203mmo 1)和额外的邸C (190mg，0.99 Immo 1)并将反应 混合物在室溫揽拌1她。将溶剂在溫和氮气流下蒸发，并将粗产物经反相制备性HPLC纯化 (条件MD-1，使用30%溶剂B/70%溶剂A至100%溶剂B的梯度，历时1 Imin)，得到不纯的标题 化合物，其为STFA盐，其为白色固体。
[0237] LC/MS条件MD-1: [M+扣+793，Rt = 3.2min。将不纯的标题化合物进一步经制备性LC/ MS纯化，采用W下条件:柱:XBridge C18,19xmm, 5-μηι颗粒;流动相A:含有10-mM乙酸锭的5: 95乙腊:水;流动相8:含有10-11^乙酸锭的95:5乙腊:水;梯度:30-70%8，历时25111111，然后5-111111保持在100%8;流速:2011117111111。得到纯的标题化合物（11.4111旨）。1!1醒1?(5001监，0150-d6)57.81(br.s.,4H),7.69(br.s.,4H),7.55(br.s.,2H),4.95-4.78(m,2H),3.67-3.42(m, 10H)，2.96(dd，J=16.0,7.3Hz，2H)，2.69(d，J=16.0Hz，2H)，2.32-2.23(m，2H)，2.22-2.12 (m，2H)，1.97-1.80(m，7H)，1.76-1.52(m，5H).
[023引实施例MD-3
[0239]
[0240] 向来自实施例MD-1，步骤c的物质（70mg，0.073mmol)，2-甲基丙-1-胺（65.7mg， 0.898mmo 1)和HOAT(14mg，0.103mmo 1)在无水DMF(4mL)中的混合物中加入抓C(90mg， 0.469mmol)。将反应混合物用氮气冲洗，小屯、地封盖并在55°C揽拌1她。将挥发物在溫和的 氮气流下蒸出并将粗产物经反相制备性HPLC纯化(条件MD-1，使用25 %溶剂B/75 %溶剂A至 100 %溶剂B的梯度，历时1 Omin)，得到标题化合物的TFA盐(9. Omg)，其为白色固体。LC/MS条 件MD-1: [M+H]+733，Rt = 3.38min; 1h NMR(500MHZ，CD30D) δ7.90(S，2H)，7.90-7.85 (m，8H)， 3.76-3.59(m,2H),3.06-3.00(m,2H),2.98-2.92(m,2H),2.91-2.81(m,4H),2.40-2.30(m., 2H) ,2.26-2.10(m，6H)，l.73(m，J = 6.7Hz，2H)，0.88(d,J = 6.7Hz,細），0.87(d，J = 6.7Hz， 6H); i9fNMR(470MHZ，CD3OD)δ-67.89(s，6F)，-77.10(s，6巧。
[0241] 实施例 MD-4
[0242]
[0243] 由如在实施例MD-3中所述的反应混合物还分离出如上显示的标题化合物的TFA盐 (16.9111邑），其为白色固体。1(：/]\15条件10-1:[]\?1]+678，把=3.17111111;4醒1?(5001监，〇)300) 57.91(s,lH),7.90(s,lH),7.89-7.86(m,8H),3.74-3.63(m,2H),3.06-2.99(m,3H),2.98-2.86(m，3H)，2.39-2.30(m，2H)，2.23-2.12(m，6H)，1.72(dquad，J = 6.7Hz，lH)，0.87(d，J = 6.7Hz，3H)，0.86(dd，J = 6.7Hz，3H);"F NMR(470MHZ，CD3〇D)S-67.33(s，3F)，-68.74(s， 3 巧，-77.07(s，6F).
[0244] 实施例 MD-5
[0248] 向（3)-2-?基班巧酸二节醋（根据在J.Qiem.Soc.,化rkin Trans. 1:Organic and Bio-0巧anic 化emist巧（1972-1999)，1995，#22，p. 2877-2882中所述的操作制备）（1. Og, 3.18mmo 1)在舰乙烧(60mL)中的快速揽拌的溶液中加入氧化银（I) (3.90g，16.83mmo 1)。将 反应混合物用氮气冲洗并加热至80°C且保持4她。将固体滤出，将溶剂真空除去并将粗产物 经快速柱色谱法纯化(80g Teledyne Isco硅胶柱，100%己烧至35%乙酸乙醋/65%己烧， 经10倍柱体积），得到标题化合物(682mg)，其为无色油状物。LC/MS条件MD-2: [M+H]+343，Rt = 3.36min;iH 醒R(500MHZ，CDCl3)S7.42-7.30(m，10H)，5.21-5.10(m，4H)，4.37(dd，J = 8.2,4.9Hz，lH)，3.74(dq，J = 9.0,7.0Hz，lH)，3.50(dq，J = 9.1，7.0Hz，lH)，2.91-2.78(m， 2H),1.19(t J = 7.0Hz,3H).
[0249] 实施例MD-5,步骤b
[0巧0]
[0251 ]向来自MD-5,步骤a的物质（682mg, 1.992mmo 1)在甲醇(40mL)中的快速揽拌的溶液 中加入30%Pd/C(385mg)。将所得的黑色混悬液用氮气冲洗，小屯、地封盖，用氨气充分净化 并在室溫在氨气下揽拌过夜。将反应混合物用氮气冲洗，将催化剂将小的娃藻±填料滤出 并将溶剂真空除去得到标题化合物（323mg)，其为白色固体。iH NMR(500MHZ，CDCl3)S4.31 (dd，J=7.0，4.7Hz，1H),3.86-3.74(m，lH),3.72-3.59(m，lH),3.02-2.84(m，2H)，1.27(t，J = 6.9Hz，3H).
[0巧2] 实施例MD-5，步骤c [0 巧 3]
[0254]向来自MD-5,步骤b的物质（273mg, 1.684mmol；)在无水二氯甲烧（15mL)中的快速揽 拌的溶液中加入Ξ氣乙酸酢(20ιΛ，142mmo 1)。将所得的淡黄色溶液在室溫揽拌20min，然后 将溶剂真空除去。将残留物再溶于无水二氯甲烧（7mL)并蒸发干燥，得到标题化合物 (243111邑），其为了尸4盐。1!1醒1?(4001监，〔0(：13)84.51((1(1，1 = 8.5,5.5化，巧），4.04((19，1 = 9.3,7.0Hz，lH)，3.70(dq，J = 9.0,7.0Hz，lH)，3.26(dd，J=18.7,8.7Hz，lH)，2.96(dd，J = 18.7，5.細Z，1H)，1.27(t J = 7. OHz，3H).
[0巧5] 实施例MD-5,步骤d
[0 巧 6]
[0257]向来自MD-5，步骤C的物质（243mg，1.684mmol)在THF( 1.5mU中的快速揽拌的溶液 中加入苯甲醇（185化，1.78mmol)。将反应混合物用氮气冲洗，小屯、地封盖并置于60°C沙浴 中保持2地。将溶剂真空除去，将残留物再溶于二氯甲烧(lOmL)并将溶剂再次真空除去得到 标题化合物（425mg)</H NMR(500M监，CDCl3)S7.48-7.31(m，5H)，5.29-5.17(m，2H)，4.34 (dd，J = 8.2,4.7Hz，lH)，3.84-3.74(m，lH)，3.56(dq，J = 9.1，7.0Hz，lH)，2.92-2.77(m, 2H),1.23(t J = 6.9Hz,3H)〇 [0巧引实施例MD-5，步骤e
[0 巧9]
[0260]向来自MD-5，步骤d的物质（212mg，0.842mmol)、2-异丙基阱簇酸甲醋（117mg， 0.885mmol)和1-?基-7-氮杂苯并Ξ挫（lOmg，0.073mmol)在无水二氯甲烧（1.5mL)中的溶 液中加入抓C (200mg，1.043mmo 1)，随后立即加入DIEA(190化，1.088mmo 1)。将反应混合物用 氮气短暂冲洗，封盖并在室溫揽拌1她。将反应混合物用二氯甲烧(200mL)稀释并将有机层 用饱和化肥化水溶液巧OmL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涂，经Na2S化干燥，滤过并真空蒸发干 燥。将粗产物经快速柱色谱法纯化(40g Teledyne Isco硅胶柱，100%二氯甲烧至75%乙酸 乙醋/二氯甲烧，经12倍柱体积），得到标题化合物（161mg)，其为无色薄膜状物。LC/MS条件 MD-1: [M+H]+367 ; [M+化]+389，Rt = 3.32min;LC/MS条件MD-2: [M+H]+367 ; [Μ-ΗΓ365，Rt = 2.62min;iH NMR巧00MHZ，CDCl3)S7.48-7.31(m，5H)，5.21(s，2H)，4.80(ddd，J=19.6，13.2， 6.6Hz，IH)，4.57-4.32(m,IH)，3.64-3.40(m,IH),3.09-2.83(m,IH),2.74-2.50(m，lH), 1.28-0.95(m,10H).
[O%1] 实施例MD-5，步骤f
[0%2]
惦6；3] 历时40min向来自MD-5,步骤e的物质（161111旨，0.439111111〇1)在二嗯烧（2.15111〇和水 (1.3mL)的混合物中的溶液中加入氨氧化钢(21. Omg，0.9 Immo 1)。加入完成后，将所得的溶 液在室溫揽拌95min，短暂冷却，并用1. OMaq.肥1 (ImL，1. Ommol)泽灭。将反应混合物用二氯 甲烧(60血)稀释并将水层用二氯甲烧(3x25血)反萃取。合并有机层，经化2S化和MgS化干燥， 滤过并真空蒸发干燥，得到标题化合物（190mg)，其为无色油状物。LC/MS条件MD-1:[M+H] + 277；[M+Na]"299,Rt = 2.39min.
[0264] 实施例MD-5,步骤g
[02 化]
[0266]在 〇°C 向来自 MD-5,步骤 f 的物质（121mg，0.438mmol)、l，r-([l，r-联苯]-4,4'-二基）二（2-漠乙酬）（77mg，0.194mmo 1)在无水ACN(5mL)中的溶液中缓慢加入DΙΕΑ(120化， 0.687mmol)。将反应混合物用氮气冲洗，小屯、地封盖并揽拌1她，同时缓慢溫热至室溫。将溶 剂真空除去并将粗产物经快速柱色谱法纯化(24g Teledyne Isco硅胶柱，100%二氯甲烧 至100%化OAc，经12倍柱体积），得到标题化合物（133.2mg)，其为无色油状物。LC/MS条件 MD-l:[M+H]+787，Rt = 3.91min;iH NMR(500M监，CDCl3)S8.04(t J = 8.9Hz，4H)，7.77(d J = 6.3Hz，4H)，5.72-5.33(m，4H)，4.95-4.74(m，2H)，4.69-4.52(m，2H)，3.97-3.74(m，8H), 3.71-3.48(m，2H)，3.26(dd，J=14.5,9.5Hz，lH)，3.04(d，J = 9.6Hz，lH)，2.87-2.64(m, 2H),1.34-0.98(m，l細）.
[0%7] 实施例MD-5
[0268] 向来自MD-5，步骤g的物质(67.3mg，0.086mmo 1)在无水甲苯(3. ImL)中的溶液中加 入乙酸锭（268.7mg，3.49mmol)和咪挫（37.8mg，0.555mmol)。将反应混合物用氮气冲洗，小 屯、地封盖并置于90°C油浴中保持化45min。加热后，将反应混合物在室溫揽拌1她，加热至 100°C且保持75min.，然后加入DIEA(150化，0.859mmol)并继续在100°C加热另外的化 45min。将溶剂在溫和氮气流下蒸出并将残留物经反相制备性HPLC纯化（条件MD-1，使用 20 %溶剂B/80%溶剂A至100%溶剂B的梯度，历时12min)，得到不纯的标题化合物(9.2mg)， 其为TFA盐。LC/MS条件MD-1: [M+扣 +747，Rt = 3.06min.
[0269] 将不纯的标题化合物进一步经制备性LC/MS纯化，采用W下条件：柱：X化idge Cl 8，19xmm，5-WI1颗粒;流动相A:含有10-mM乙酸锭的5:95乙腊:水;流动相B:含有10-mM乙酸 锭的 95:5乙腊:水;梯度：20-60%8，历时20111111，然后5-111111保持在100%8;流速：2011117111111。 得到纯的标题化合物（2.6mg)。1h NMR(500M监，DMSO-ds)δ12.45-12.12(m，2H) ,9.71(br.s.， 2H),7.97-7.43(m,10H),4.86(d J = 6.7Hz,2H),4.68-4.42(m,2H),3.75-3.64(m,14H), 1.09-0.89(111，1細）.
[0270] 实施例 MD-6
[0274] 向来自MD-5，步骤d的物质（212mg，0.842mmol)、异下基胺（115化，1.148mmol)和 册八1'(20111邑，0.147111111〇1)在无水二氯甲烧（1.61^)中的溶液中加入邸(：（200111邑，1.043111111〇1)， 随后立即加入0ΙΕΑ(200μ1，1.145mmol)。将反应混合物用氮气短暂冲洗，封盖并在室溫揽拌 化，然后将溶剂在溫和的氮气流下过夜除去。将粗产物溶于二氯甲烧(5mL)并经快速柱色谱 法纯化(24旨了616(17]16 13(3〇硅胶柱，100%二氯甲烧至100%乙酸乙醋，经12倍柱体积），得 到标题化合物(161mg)，其为无色薄膜状物。
[0275] LC/MS条件MD-1: [M+H] +308; [M+化]+330，Rt = 3.50min; 1h 醒R(500M监，CDC13) δ 7.50-7.32(m，甜），6.08(br.s.，lH)，5.29-5.13(m，2H)，4.32(dd，J = 8.6,3.7Hz，lH)，3.76 (dd，J = 9.2,7.0Hz，lH)，3.62-3.44(m，lH)，3.13(dt，J=13.2,6.5Hz，lH)，3.08-2.98(m， IH),2.74-2.66(m，lH),2.62-2.52(m，lH),1.76(dt，J=13.4,6.7Hz，lH),1.24(t，J= 7.0化，3扣，0.92((1(1，1 = 6.6,0.4化，細）.
[0276] 实施例MD-6,步骤b
[0277]
[027引向来自MD-6，步骤a的物质（177mg，0.576mmo 1)在甲醇(75血）中的溶液中加入30 % 钮/炭(78mg)。将反应混合物用氮气冲洗，小屯、地封盖，然后用氨气充分净化并在室溫在氨 气气氛下揽拌18h。将反应混合物经45μ玻璃料滤过并将溶剂真空除去得到标题化合物 (126.9mg)，其为无色油状物。LC/MS条件MD-1: [Μ+化]+240，Rt = 2.39min; 1η 醒R( 500Μ监， CDCl3)S7.88-7.43(brs，lH)，6.45(tJ = 5.3Hz，lH)，4.26(ddJ = 7.1，4.8Hz，lH)，3.87-3.73(m，lH)，3.64-3.48(m，lH)，3.23-3.02(m，2H)，2.80(dd，J=15.2,4.8Hz，lH)，2.67(dd, J=15.3,7.2Hz，lH)，1.80(dt，J=13.4,6.7Hz，lH)，1.25(t J = 7.0Hz，3H)，0.93(d J = 6.7Hz，6H).
[02巧]实施例MD-6，步骤c
[0280]
[0281] 在〇°C向 1，1'-([1，1'-联苯]-4,4'-二基)二(2-漠乙酬）（51111邑，0.129臟〇1)和来自 MD-6，步骤b的物质(62. Img，0.286mmol)在无水ACN(3.5血）中的混悬液中缓慢加入DIEA(80 yL，0.458mmol)。将所得的灰白色混悬液用氮气冲洗，小屯、地封盖并揽拌1她，同时缓慢溫热 至室溫。将溶剂真空除去并将粗产物经快速柱色谱法纯化（80g Teledyne Isco硅胶柱， 100%二氯甲烧至100%乙酸乙醋，历时11倍柱体积），得到标题化合物(79.7mg)，其为白色 固体。以：/]\15条件]\?)-1:[]\1+化]+669，1?* = 3.93111111;1!1醒1?(50(^监，〔0(：13)88.12-7.98(111， 4H)，7.84-7.69(m，4H)，6.18(t，J = 5.7Hz，2H)，5.58-5.38(m，4H)，4.51(dd，J = 8.4,4.1Hz， 2H)，3.93-3.82(m，2H)，3.62(dq，J = 9.0,7.1Hz，2H)，3.24-3.06(m，4H)，2.89(dd，J=14.8， 4.IHz，2H)，2.72(dd，J =14.9，8.3Hz，2H)，1.80(dt，J =13.4，6.7Hz，2H)，1.29(t，J = 7.0Hz，6H)，0.95(d，J = 6.7Hz，12H).
[0282] 实施例 MD-6
[0283] 在氮气下向48mL压力瓶中加入来自实施例MD-6,步骤c的物质（42.3mg, 0.063mmol)、乙酸锭（170mg,2.205mmol)、咪挫（25mg,0.367mmol)和无水甲苯（3mL)。将反应 混合物用氮气冲洗，小屯、地封盖并在100°c加热化。将溶剂在溫和的氮气流下蒸出并将粗产 物经反相制备性HPLC纯化(条件MD-1，使用30 %溶剂B/70 %溶剂A至100 %溶剂B的梯度，历 时1 Omin)，得到标题化合物的TFA盐(8.3mg)，其为白色固体。LC/MS条件MD-1: [M+町629，Rt = 3.21min;iH NMR巧00MHZ，CD30D)δ7.94(s，2H)，7.89(s，細），5.18(t，J = 6.甜z，2H)，3.71-3.61(m，4H)，3.05-3.01(m，4H)，2.95(dd，J=8.2,6.6Hz，4H)，1.78(dt，J=13.5,6.7Hz， 2H)，1.27(t，J = 6.9Hz，6H)，0.92(dd，J = 6.6,0.7Hz，12H).
[0284] 分析性HPLC MD-A:Rt =化.67min，A=220nm
[0285] 分析性HPLC MD-B:Rt =化.32min，A=220nm
[0286] 分析性HPLC MD-C:Rt = 8.90min，A=^4nm