3-羧基-n-乙基-n,n-二甲基丙-1-铵或其药学上可接受的盐在预防和治疗糖尿病中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及用于预防和治疗糖尿病的3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭或其药 学上可接受的盐。3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭的药学上可接受的盐的实例为:3-簇 基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭富马酸氨盐和3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭憐酸二 S盐。
【背景技术】
[0002] 已知3-簇基-Ν，Ν，Ν-Ξ甲基丙-1-锭(GBB)主要为肉毒碱的一种生物前体，一种调 节屯、肌能量代谢的关键分子。其起初作为一种有毒物质被表征，其使呼吸加速，造成流诞和 流泪、瞳孔放大、血管收缩和屯、脏舒张期屯、脏停搏化IN肥WEH W.Gamma-Butyrobetain, Crotonbetain und Carnitin im tieri schen Stoffwechsel.Hoppe-Seylers Zeitschrift fur 地ysiologische Qiemie.l929,vol.l81,p.42-53)。在后来的发表文章 中，已表明3-簇基-Ν，Ν，Ν-Ξ甲基丙-1-锭具有极低的毒性化Dso 7000mg/kg，s.c.) (ROTZSCH.W.Uber die Toxizitat des Carnitins und einiger verwandter Stoffe.Acta biol.med.germ.1959,vol.3,p.28-36)。
[000；3]制备具有屯、脏保护活性的新化合物3-簇基-N义基-N，N-二甲基丙-1-锭的方法已 在W0 2011/048201 A(GRIND邸S，JSC)28/04/2011中被公开。3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基 丙-1-锭的盐W及它们在治疗屯、血管疾病中的用途已在专利公开物W0 2012/146736 A (GRIND邸 S，JSC)27/12/2012 中被公开。
[0004] 糖尿病是全球发病率和死亡率的主要原因之一，尽管已取得了医学突破和治疗创 新，但是患有运一病况的成年患者的数量仍在W比过去所预期的更快的速度增加 (MNAEI G.,et al.National.regional,and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980：systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370country-years and 2.Tmillion padicipants 丄ancet. 2011，vol. 378，p. 31-40)。2型糖尿病(T2DM)约占全世界所有糖尿病 病例的90% dT2DM是特征在于在膜岛素抗性和相对膜岛素缺乏的情况下血液葡萄糖水平升 高的代谢病症。膜岛素抗性促成高膜岛素血症，其常见于T2DM的早期阶段。而且，高膜岛素 血症是出现T2DM的前兆，正如数十年来已知其在T2DM之前出现。T2DM引起多种器官和组织 的功能障碍，导致T2DM患者失能和早逝。据预测在接下来的25年期间，医疗保障体系和患者 所承受的糖尿病有关费用会增加两倍（HUANG E.S.,et al.Projecting the future diabetes population size and related costs for the U.S..Diabetes Care.2009, vol. 32，p. 2225-2229)，因此，抗糖尿病药物具有很高的必要性和经济价值。
[0005] 虽然目前有几种抗糖尿病药物是可用的，但是对于具有附加的医疗价值和改善的 副作用特性的新型疗法仍有显著的需求。而且也是由于不充分的膜岛素控制，在T2DM患者 中通过现有的药物实现和保持长期的血糖控制常常具有挑战性(MANNING G.C.，SESTI G. Individualized Therapy for Type 2Diabetes：Clinical Implications of Pharmacogenetic Data.Mol Diagn Ther.2012,vol.16,p.285-302；SAFAVI M.,et al.The importance of synthetic drugs for type 2diabetes drug discovery.Expert Opin Drug Discov.Ahead of Print(doi:10.1517/17460441.2013.837883).19.09.2013,p. 1-25)。使膜岛素水平正常具有特殊的预防和治疗重要性，因为不受控制的膜岛素抗性和随后 的高膜岛素血症是出现T2DM的主要促成因素。因此，祀向高血糖症、膜岛素抗性和高膜岛素 血症的新药物疗法对于有效预防和治疗T2DM具有特殊意义。
[0006] 发明简述
[0007] 本发明设及通过降低血浆膜岛素和葡萄糖的水平来预防和治疗糖尿病。
[000引在我们寻找治疗高血糖症的新活性物质的研究过程中，发现3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭盐具有意想不到的降低葡萄糖和膜岛素的作用。
[0009] 血液中葡萄糖和膜岛素浓度的减少是通过使用W下物质进行治疗而实现的：3-簇 基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭或其药学上可接受的盐，例如但不限于3-簇基-N-乙基-N, N-二甲基丙-1-锭2-(乙酷氧基）苯甲酸盐、3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭富马酸氨 盐、3-簇基-N-乙基-Ν,Ν-二甲基丙-1-锭憐酸二氨盐、3-簇基-N-乙基-Ν,Ν-二甲基丙-1-锭 2，6-二氧代-1，2，3，6-四氨喀晚-4-簇酸盐、3-簇基-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基丙-1-锭3-簇基丙 酸盐，优选3-簇基-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基丙-1-锭富马酸氨盐或3-簇基-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基 丙-1-锭憐酸二氨盐。
[0010] 3-簇基-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基丙-1-锭可用于药物制剂中，所述药物制剂含有该化 合物或其药学上可接受的盐，W及药学上可接受的载体或稀释剂。合适的药学上可接受的 载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌的含水或有机溶液。因此，对于口服给药，所述化 合物可W与合适的固体或液体载体结合W形成胶囊剂、片剂、粉剂、糖浆剂、溶液剂、悬浮液 等。需要时，药物组合物可W含有其它组分如调味剂、甜味剂、赋形剂等。对于肠胃外给药， 所述化合物可W与无菌的含水或有机介质结合W形成可注射溶液剂或悬浮液。可注射溶液 剂则可通过静脉内、腹腔内、皮下或肌内方式来给药。3-簇基-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基丙-1-锭 或其药学上可接受的盐也可被制备用于经皮施用，例如W橡皮膏的形式。
[0011] 3-簇基-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基丙-1-锭或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约 0.01 至500mg/kg/天，优选为0.1 至 1 OOmg/kg/天。 实施例
[001 ^ 将重18-20g的雌性ApoE-/-小鼠保持在空气调节房（22.5 ± 0.5°C，50 ± 5 %湿度） 中，見暗周期为12h暗/1化見，食物和水的获取不雙限制。
[001引在开始研究之前，使小鼠适应区域环境1周。在8周龄时，将小鼠随机分配到5个同 样大小的组(n = 10)中。所有组中的实验动物用来自Special Diets Services(英国）的 WESTERN RD(P)饲料(Cat 82316)喂养4个月。在运4个月期间，不同实验组的小鼠接受W下 治疗：
[0014] 对照组-饮用水；
[0015] GBB组-GBB lOmg/kg;
[0016] 3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭富马酸氨盐组-3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基 丙-1-锭富马酸氨盐17.5mg/kg;
[0017] 3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭憐酸二氨盐组-3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基 丙-1-锭憐酸二氨盐16.8mg/kg。
[001引将gbb、3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭富马酸氨盐或3-簇基-N-乙基-N，N-二 甲基丙-1-锭憐酸二氨盐添加到饮用水中。GBB、3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭富马酸 氨盐和3-簇基-N-乙基-Ν,Ν-二甲基丙-1-锭憐酸二氨盐的剂量与lOmg/kg剂量的4-化基 (二甲基)锭)下酸盐是等摩尔的。测试化合物的给药通过每2天测量消耗的饮用水W及调节 补充物质的浓度来确认。
[0019]在8周龄和16周龄时，将血液收集到含抓TA/二酷胺和含蛋白酶抑制剂(PMSF、胃酶 抑素、亮抑蛋白酶肤、抑肤酶）的试管中。使用MediSense化tium Xceed血糖仪和试纸测量 血液葡萄糖浓度。在3000X g下离屯、获得血浆并冷冻储存(-80°C)，直到进行分析。用RIA试 剂盒(B i 0 trend，德国）测定血浆膜岛素浓度。
[0020] 对血浆葡萄糖水平的治疗作用在表1中示出。3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭 富马酸氨盐和3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭憐酸二氨盐二者均W统计学显著方式降 低血浆葡萄糖水平，而GBB没有运种作用。
[0021] 表1
[0022] 测试化合物在lOmg/kg的剂量下对喂食和禁食ApoE^/^小鼠的血浆葡萄糖浓度的作 用
[0023]
[0024] 每个值表示8-10只动物的平均值±5.6.1.。*相对于对照组具有显著差异（图基检 验（T址巧'S test)P<0.05)。
[0025] 3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭富马酸氨盐和3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基 丙-1-锭憐酸二氨盐降低膜岛素水平(表2)。
[00%]表 2
[0027]测试化合物在lOmg/kg的剂量下对禁食ApoE-/-小鼠的血浆膜岛素浓度的作用
[002引
[0029] 每个值表示8-10只动物的平均值±5.6.Μ.。*相对于对照组具有显著差异（图基检 验P<0.05)。
[0030] 表1和表2中示出的结果表明3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭富马酸氨盐和3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-锭憐酸二氨盐具有降低葡萄糖和膜岛素水平的性质，因此 展示出预防和治疗糖尿病的功效。
【主权项】
1.3-羧基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-铵或其药学上可接受的盐，用于预防和治疗糖尿 病的方法中。2. 根据权利要求1所述的3-羧基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-铵或药学上可接受的盐的 用途，其中所述药学上可接受的盐是3-羧基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-铵富马酸氢盐。3. 根据权利要求1所述的3-羧基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-铵或药学上可接受的盐的 用途，其中所述药学上可接受的盐是3-羧基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-铵磷酸二氢盐。
【专利摘要】本发明涉及3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵及其药学上可接受的盐降低血浆胰岛素和葡萄糖水平的用途。
【IPC分类】C07C229/12, C07C227/08, A61K31/205
【公开号】CN105530929
【申请号】CN201480050485
【发明人】马尧伊·达姆布罗瓦, 海伦娜·奇鲁尔, 伊瓦尔斯·卡尔温斯, 埃德加斯·利平斯, 叶琳娜·马卡罗娃, 伊尔马斯·斯托南斯, 伊尔加·米萨内
【申请人】格林代克斯联合股份公司
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2014年9月15日
【公告号】CA2924682A1, WO2015044828A1