4-氨甲基苯甲酸衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及对可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)具有血红素非依赖性的活化作用的4-氨 甲基苯甲酸衍生物和含有该4-氨甲基苯甲酸衍生物的药物。
【背景技术】
[0002] 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是由鸟苷三磷酸(GTP)产生环磷酸鸟苷(CGMP)的酶，由 α亚基和β亚基的二聚物构成。β亚基与血红素结合，通常与血红素配位的铁与作为第105号 氨基酸的组氨酸残基相互作用，形成非活化结构。已知一氧化氮(Ν0)是生物体内主要的sGC 的活化因子，与存在于sGC的β亚基的血红素铁相互作用，解除血红素铁与β亚基的组氨酸残 基的相互作用，从而转变成活化型结构。由活化的sGC产生的cGMP接着使蛋白激酶、离子通 道等活化，起到松弛血管平滑肌、抑制血小板活化、抑制细胞增殖、嗅觉神经传递等各种作 用。在发病状态下，由于发生sGC的活性降低和sGC的分解，所以cGMP系受到抑制，引起血管 平滑肌收缩、血小板活化、细胞增殖等，最终可能成为高血压症、肺动脉高压、心力衰竭、内 皮功能障碍、动脉粥样硬化症、末梢血管疾病、心绞痛、血栓症、心肌梗塞、勃起障碍、肾功能 障碍等的原因（非专利文献1、2)。
[0003] 临床上为了使SGC活化，广泛使用硝酸甘油等硝酸剂。它们通过供给外源性N0而引 起sGC活化，从而体现药理作用。然而，已知硝酸剂除了具有副作用以外还存在耐受现象，这 是该药剂的重大缺点。启示了硝酸剂的耐受现象是由参与释放N0的线粒体乙醛脱氢酶的活 性降低等与sGC不同的机理引起的（非专利文献3)，不通过释放N0而直接活化sGC的化合物 能够避免耐受现象。另外，启不了在；S老、尚血压、糖尿病、尚血脂症等症状下，由于氧化应 激而使血红素铁的氧化、血红素的分解亢进，N0与血红素不能相互作用，不能期待充分的 sGC的活化(非专利文献4)。作为N0以外的sGC活化剂已知有以利奥西呱(专利文献1)为代表 的依赖于血红素的直接性sGC活化剂。公开了这些化合物不依赖于N0地使sGC活化，但在血 红素铁的氧化条件下不能充分发挥sGC活化能力(非专利文献5)。因此，认为与N0、利奥西呱 不同，具有不取决于血红素的氧化状态的直接的sGC活化作用的化合物对高血压症、肺动脉 高压、心力衰竭、内皮功能障碍、动脉粥样硬化症、末梢血管疾病、心绞痛、血栓症、心肌梗 塞、勃起障碍、肾功能障碍等各种疾病的治疗或预防是有效的。
[0004] 作为具有不取决于血红素的氧化状态的直接的sGC活化作用的化合物，专利文献2 中公开了西那西呱(Cinaciguat)及相关衍生物，专利文献3中公开了吡唑、三唑衍生物，专 利文献4中公开了 2,6_二取代吡啶衍生物，专利文献5中公开了杂环衍生物。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1:国际公开第2003/095451号小册子 [0008] 专利文献2:国际公开第2001/019780号小册子 [0009] 专利文献3:国际公开第2009/032249号小册子 [0010] 专利文献4:国际公开第2009/071504号小册子
[0011] 专利文献5:国际公开第2009/123316号小册子 [0012]非专利文献
[0013] 非专利文献 1:药理学实验手册（Handbook of Experimental Pharmacology)，德 国，施普林格出版社（Springer-Verlag)，2009年，191 卷，ρ·309-339
[0014] 非专利文献2:药理学实验手册（Handbook of Experimental Pharmacology)，德 国，施普林格出版社（Springer-Verlag)，2009年，191 卷，ρ·277-308
[0015] 非专利文献3:临床研究杂志（The Journal of Clinical Investigation)，美国， 美国临床研究学会（American Society for Clinical Investigation)，2004年，113卷， 352-354
[0016] 非专利文献4:临床研究杂志（The Journal of Clinical Investigation)，美国， 美国临床研究学会（American Society for Clinical Investigation)，2006年，116卷， p.2552-2561
[0017] 非专利文献5:欧洲呼吸杂志（European Respiratory Journal)，瑞士，欧洲呼吸 学会（European Respiratory Society)，2008年，32卷，P.881-891
【发明内容】
[0018] 本发明的课题在于提供对可溶性鸟苷酸环化酶具有血红素非依赖性的活化作用、 作为药品有用的新型化合物。
[0019] 因此，本发明人合成了各种化合物，以可溶性鸟苷酸环化酶活化作用作为指标进 行了筛选，结果发现以4_氨甲基苯甲酸为基本骨架的化合物的血红素非依赖性高，具有优 异的可溶性鸟苷酸环化酶活化作用，作为药物是有用的，从而完成了本发明。
[0020] 即，本发明提供通式(1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，
[0021]
[0022](式中，Ar表示芳基或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基；
[0023] Y表不氢原子、Ci_C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或卤素原子；
[0024] A表示可以取代有2个&_&烷基的&-C3亚烷基链，该2个&_&烷基取代于&-C 3亚烷 基链的同一碳原子，此外，2个&-&烷基可以一起形成含有&-(：3亚烷基链的1个碳原子的c3-C5的饱和经环；
[0025] X表示氢原子或卤素原子；
[0026] V表示氧原子或亚甲基链；
[0027] R表示选自下式的基团，
[0028]
[0029] 在此，R\R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的Q-C6烷基、 &-C6烷氧基、C 3_C6环烷基、C3_C6环烷氧基、卤代&-C4烷基、在芳香环上可以具有取代基的芳 基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以 具有取代基的苯乙基、或在苯环上可以具有取代基的苄氧基，
[0030] W表示= CH-或氮原子，
[0031 ] η表示1~3的整数，η为2以上时R1可以彼此不同）。
[0032] 另外，本发明提供含有上述通式（1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶 剂合物的药物。
[0033] 另外，本发明提供含有上述通式（1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶 剂合物、以及药学上允许的载体的药物组合物。
[0034] 另外，本发明提供用于药物的上述通式（1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它 们的溶剂合物，优选用于心力衰竭、高血压症、肺动脉高压、缺血性心脏病等可溶性鸟苷酸 环化酶参与的疾病的预防或治疗。
[0035] 另外，本发明提供用于制造药物的上述通式（1)表示的化合物、其药学上允许的盐 或它们的溶剂合物的应用，优选用于制造预防或治疗心力衰竭、高血压症、肺动脉高压、缺 血性心脏病等可溶性鸟苷酸环化酶参与的疾病的药。
[0036] 另外，本发明提供心力衰竭、高血压症、肺动脉高压、缺血性心脏病等可溶性鸟苷 酸环化酶参与的疾病的预防或治疗方法，其特征在于，将上述通式（1)表示的化合物、其药 学上允许的盐或它们的溶剂合物的有效量进行给药。
[0037] 本发明化合物的血红素非依赖性高，具有优异的可溶性鸟苷酸环化酶活化作用， 作为可溶性鸟苷酸环化酶参与的各种的疾病的预防或治疗药是有用的。作为利用可溶性鸟 苷酸环化酶活化作用能够预防或治疗的疾病，可举出心力衰竭、高血压症、肺动脉高压或缺 血性心脏病等。
【具体实施方式】
[0038] 本说明书中，"芳基"表示C6-C1Q芳基，即碳原子数6~10的单环式或多环式的芳香 族烃基。具体而言，可举出苯基、1 -萘基、2-萘基。
[0039] 本说明书中，作为"含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基"，表示含有1 ~2个氮原子、氧原子或硫原子等的碳原子数4~5个的单环式杂芳基。具体而言，可举出呋 喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、》恶唑基、异3恶唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒 嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
[0040] 本说明书中，作为"卤素原子"，可举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
[0041 ]本说明书中，"&-C6烷基"表示碳原子数1~6的直链状烷基或碳原子数3~6的支链 状烷基。作为&-C6烷基的例子，可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、正己基、2,2_二甲基丙基、3-甲基丁基、3-乙基丁基、3,3_二甲基丁基等。 [0042]本说明书中，"Q-C6烷氧基"表示Q-C6烷基的1个氢原子取代成氧原子的基团。具 体而言，是碳原子数1~6的直链状烷氧基或碳原子数3~6的支链状烷氧基，作为Q-C6烷氧 基的例子，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正 戊氧基、正己氧基等。
[0043] 本说明书中，"C3_C6环烷基"表示碳原子数3~6的环状烷基。具体而言，可举出环丙 基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0044] 本说明书中，"C3_C6环烷氧基"表示上述"C3_C6环烷基"的1个氢原子取代成氧原子 的基团。具体而言，可举出环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
[0045] 本说明书中，"卤代&_(：4烷基"表示作为碳原子数1~4的直链状或碳原子数3~4的 支链状烷基的&-C4烷基的1个以上的氢原子取代成卤素原子的基团。作为卤代&-C4烷基的 例子，可举出氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、二溴甲基、 二漠甲基、2_氣乙基、2，2_二氣乙基、2，2，2_二氣乙基、2_氣乙基、2，2_二氣乙基、2，2，2_二 氟乙基、1，1，2,2_四氟乙基、五氟乙基、2-溴乙基、2,2,2_三溴乙基、3,3,3_三氯丙基、3,3， 3 _二氣丙基、3，3，3_二漠丙基、4，4，4_二氣丁基、4，4，4_二氣丁基。
[0046]本说明书中，"芳氧基"表示上述"C6-C1()芳基"的1个氢原子取代成氧原子的基团。 具体而言，可举出苯氧基、1 -萘氧基、2-萘氧基。
[0047]本说明书中"&-C3亚烷基链"表示碳原子数1~3的直链状的亚烷基。具体而言，可 举出-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-。
[0048] 本说明书中，"可以具有取代基"表示在无取代的或可取代的位置具有1个以上相 同或不同的取代基，优选具有1~2个，更优选具有1个。作为该取代基，可举出卤素原子、&_ C6烷基、&-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C 6环烷氧基、C6-C1Q芳基、C6-C1Q芳氧基、苄基、苯乙基、 苄氧基等。各取代基的定义与上述含义相同，进一步可以具有取代基。
[0049] 作为R\R2和R3表示的卤素原子，优选氟原子、氯原子。
[0050] R1，!?2和R3表示的可以具有取代基的Q-C6烷基具有取代基时，作为该取代基，可举 出&-C6烷氧基、C 3_C6环烷基、C3_C6环烷氧基，其中，优选C 3_C6环烷基，特别优选环戊基、环己 基。作为可以具有取代基的Q-C6烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、3， 3-二甲基丁基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基。其中，更优选叔丁基、3,3_二甲基丁基、2-环 戊基乙基、2-环己基乙基。
[0051 ] 作为R1、R2和R3表示的C3_C6环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其中，特 别优选环丙基。
[0052]作为R\R2和R3表示的卤代Ci-C4烷基，优选取代有1个以上氟原子的&<4烷基，其 中，更优选取代有1~5个氟原子的&-C4烷基。具体而言，可举出三氟甲基、2，2,2-三氟乙基、 1，1，2,2_四氟乙基、五氟乙基等，其中，特别优选三氟甲基。
[0053]作为R\R2和R3表示的在芳香环上可以具有取代基的C6-C 1Q芳基或在芳香环上可以 具有取代基的C6-C1Q芳氧基的芳香环，优选苯环。芳香环具有取代基时，作为取代基，优选卤 素原子A-C6烷基、氰基。作为在芳香环上可以具有取代基的C 6-C1Q芳基或在芳香环上可以 具有取代基的C6-C1Q芳氧基，优选无取代的或具有1~2个取代基。作为在芳香环上可以具有 取代基的C 6-C1Q芳基或在芳香环上可以具有取代基的C6-C1Q芳氧基，具体而言，可举出苯基、 4_氣苯基、4_氣苯基、4_甲基苯基、4_叔丁基苯基、4_氛基苯基、苯氧基、4_氣苯氧基、4_氣苯 氧基、4-甲基苯氧基、4-叔丁基苯氧基、4-氰基苯氧基等，其中，优选苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-氰基苯氧基。
[0054]作为R\R2和R3表示的在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基 的苯乙基或在苯环上可以具有取代基的苄氧基（以下，将苄基和苄氧基统称为苄基等），优 选无取代的或在苯环上具有1~2个取代基，其中特别优选在对位具有1个取代基。作为该取 代基，优选卤素原子、卤代&-C4烷基，其中更优选氯原子、三氟甲基。作为苄基等，优选苯乙 基、苄氧基。作为在苯环上可以具有取代基的苄基等，具体而言，可举出苯乙基、苄氧基、4-氟苯乙基、4-氯苯乙基、（4-三氟甲基)苯乙基等，其中优选苯乙基、苄氧基、4-氯苯乙基、 ζ氟甲基) 苯乙基。
[0055]作为Ar表示的C6-C1Q芳基或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基， 具体而言，可举出苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、恶唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基 等，其中优选苯基、噻吩基。
[0056] Y为氢原子、&-C6烷基、卤代&-C4烷基、氰基或卤素原子。
[0057] 作为Y表示的Q-C6烷基，具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异 丁基、仲丁基、叔丁基、2,2_二甲基丙基等。其中优选甲基、乙基、叔丁基，最优选甲基。
[0058]作为Y表示的卤代&-C4烷基，优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基。
[0059] 作为Y表示的卤素原子，具体而言，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。其中优 选氯原子或氟原子，特别优选氯原子。
[0060] Y特别优选甲基、氰基、氯原子。Ar为6元环时，作为这些Y对Ar的取代位置，优选间 位或对位，最优选间位。Ar为杂芳基时，作为这些Y对Ar的取代位置，优选与杂原子邻接的碳 原子。
[0061 ] 作为A表示的可以取代有2个&-&烷基的&-C3亚烷基链，具体而言，可举出-CH2-、-(CH 2)2-、-(CH2)3-或以下结构。
[0062]
[0063](各结构中左端表示与羧基的键合部位。）
[0064]其中优选-(CH2)2-或选自下式的结构。
[0065]
[0066](各结构中左端表示与羧基的键合部位。）
[0067] X为氢原子或卤素原子。其中优选X为氢原子或氟原子。作为这些X的取代位置，相 对于羧基优选邻位。V表示氧原