本发明属于医药化工领域，具体涉及一种克拉霉素杂质I的制备方法。
背景技术：
克拉霉素(clarithromycin)是第二代十四元大环内酯类抗生素，其对酸稳定，吸收率高，疗效好，副作用小，被认为是目前最安全有效的广谱抗生素之一，CAS号为81103-11-9。
对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用，此外对支原体也有抑制作用。具有确切的疗效，较低的毒副作用。
随着近年来我国克拉霉素原料药出口量的不断增加，很多企业都对自身克拉霉素产品的质量提出了更高的要求，尤其在一些克拉霉素已知杂质的研究上投入了大量时间，但在克拉霉素杂质I的研究方面，目前国内外均没有相关专利报道。
克拉霉素杂质I其结构式如下：目前国内外均没有可查询的杂质I的报道，其主要原因有两个方面：1、克拉霉素杂质I在目前国内外的生产工艺当中含量相对较小；2、在制备克拉霉素杂质I进行脱糖反应时，专一性不够，很难做到选择性脱去克拉定糖，从而大大增加了制备杂质I的难度。
杂质I
技术实现要素：
本发明主要涉及一种克拉霉素杂质的制备方法，有利于提高克拉霉素原料药的质量控制。
本发明技术方案：
一种制备克拉霉素杂质的方法，其结构如下：
其特征在于，合成路径如下：
所述方法为克拉霉素在混合醇类溶剂中，加入酸反应，选择性脱去克拉定糖制备克拉霉素杂质I。
优选地，所述的混合醇类溶剂为甲醇-乙醇体系或甲醇-正丁醇体系或甲醇-异丙醇体系或乙醇-乙二醇体系或乙醇-异丙醇体系或其他，混合溶剂中两者的比例会影响克拉霉素杂质I析出晶型、纯度。
进一步优选地，克拉霉素占溶剂的浓度为0.10～0.17g/mL。
更进一步优选地，所述的混合醇类溶剂为甲醇-乙醇体系时，甲醇与乙醇的体积比为1：0.8～1.2；
所述的混合醇类溶剂为乙醇-正丁醇体系时，乙醇与正丁醇的体积比为1：1.0～2.0；
所述的混合醇类溶剂为乙醇-异丙醇体系时，乙醇与异丙醇的体积比为4：1.0～3.0
所述的混合醇类溶剂为甲醇-正丁醇体系时，甲醇与正丁醇的体积比为10：1.0～2.0；
所述的混合醇类溶剂为甲醇-异丙醇体系时，甲醇与异丙醇的体积比为2：1.5～2.5；
所述的混合醇类溶剂为乙醇-乙二醇体系时，乙醇与乙二醇的体积比为5：1.0～1.5；
优选地，所述的酸为盐酸或硫酸或亚硫酸或冰乙醇或甲酸或其他。
优选地，所述的反应温度为-20～100℃。
优选地，所述的反应时间为2～24h。
优选地，所述的克拉霉素：酸摩尔比在1:0.5～5。
本发明的有益效果：
1)对于针对不同的溶剂选择适宜的酸碱与反应温度及时间的合理配合，才能、达到选择性脱去克拉定糖，从而生成克拉霉素杂质I。
2)不同的溶剂体系对脱除反应有影响，根据不同的溶剂体系确定了适宜的反应温度和时间。
3)采用本申请得到的克拉霉素杂质I粗品纯度90％左右，精制后霉素杂质I纯度＞99％。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
实施例1
在500ml四口烧瓶中加入克拉霉素50g、甲醇150ml、乙醇150ml、搅拌下缓慢升温至40±3℃，然后缓慢滴加盐酸10ml，保温搅拌8h，冷却后加入二氯甲烷200ml萃取一次，水层用液碱调pH至8后，每次200ml乙酸乙酯萃取2次，有机层蒸干得到30g克拉霉素杂质I，HPLC纯度＞95％，乙醇重结晶纯度＞99％。
实施例2
在500ml四口烧瓶中加入克拉霉素50g、乙醇200ml、正丁醇150ml、搅拌下缓慢升温至50±3℃，然后缓慢滴加冰醋酸20ml，保温搅拌16h，冷却后加入二氯甲烷200ml萃取一次，水层用液碱调pH至8后，每次200ml乙酸乙酯萃取2次，有机层蒸干得到35g克拉霉素杂质I，HPLC纯度＞93％，乙醇重结晶纯度＞99％。
实施例3
在500ml四口烧瓶中加入克拉霉素50g、乙醇200ml、异丙醇100ml、搅拌下缓慢升温至40±3℃，然后分批加入亚硫酸共25g，升温至70℃，回流状态下保温搅拌20h，冷却至室温后先用盐酸调pH至5，加入二氯甲烷200ml萃取一次，水层再用液碱调pH至8后，每次200ml乙酸乙酯萃取2次，有机层蒸干得到25g克拉霉素杂质I，HPLC纯度＞94％，乙醇重结晶纯度＞99％。
实施例4
在500ml四口烧瓶中加入克拉霉素50g、甲醇150ml、异丙醇150ml、搅拌下缓慢升温至25±3℃，然后分批加入亚硫酸共18g，升温至70℃，回流状态下保温搅拌20h，冷却至室温后先用盐酸调pH至5，加入二氯甲烷200ml萃取一次，水层再用液碱调pH至8后，每次200ml乙酸乙酯萃取2次，有机层蒸干得到32g克拉霉素杂质I，HPLC纯度＞96％，乙醇重结晶纯度＞99％。
实施例5
在500ml四口烧瓶中加入克拉霉素50g、乙醇250ml、乙二醇50ml、搅拌下缓慢升温至45±3℃，然后分批加入甲酸共15ml，升温至70℃，回流状态下保温搅拌10h，冷却后加入二氯甲烷200ml萃取一次，水层再用液碱调pH至8后，每次200ml乙酸乙酯萃取2次，有机层蒸干得到35g克拉霉素杂质I，HPLC纯度＞95％，乙醇重结晶纯度＞99％。
实施例6
在500ml四口烧瓶中加入克拉霉素50g、甲醇270ml、正丁醇30ml、搅拌下缓慢升温至25±3℃，然后分批加入冰醋酸共18g，升温至70℃，回流状态下保温搅拌20h，冷却至室温后先用盐酸调pH至5，加入二氯甲烷200ml萃取一次，水层再用液碱调pH至8后，每次200ml乙酸乙酯萃取2次，有机层蒸干得到32g克拉霉素杂质I，HPLC纯度＞88％，乙醇重结晶纯度＞99％。
实施例7
在500ml四口烧瓶中加入克拉霉素50g、甲醇270ml、正丁醇30ml、搅拌下缓慢升温至25±3℃，然后分批加入冰醋酸共18g，升温至100℃，回流状态下保温搅拌10h，冷却至室温后先用盐酸调pH至5，加入二氯甲烷200ml萃取一次，水层再用液碱调pH至8后，每次200ml乙酸乙酯萃取2次，有机层蒸干得到32g克拉霉素杂质I，HPLC纯度＞88％，乙醇重结晶纯度＞99％。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。