专利名称：氨曲南主环(3s-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸的环保合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗生素药氨曲南主环(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-ι-氮杂环丁烷基磺酸的环保合成工艺。
背景技术：
氨曲南是美国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co)研发的第一个合成的单环内酰胺类抗生素，对革兰氏阴性菌感染具有良好的治疗效果，例如，肺炎、胸膜炎、腹腔感染、胆道感染、骨和关节感染等，尤其适用于尿道感染。而其成本很大部分决定于其主环的生产成本。现有的合成主环的方法主要有一、从L-苏氨酸出发，经酯化、氨解、Cbz (苄氧甲酰基)氨基保护、保护羟基、磺化、环合、脱保护反应得到的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸{张宏等.氨曲南小单环的合成工艺研究[J],化学世界，2009，(9):546-548} ；二、从L-苏氨酸出发，经酯化、氨解、BOC (叔丁氧甲酰基)氨基保护、保护羟基、磺化与季铵盐化、环合、脱保护反应得到的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸{张秋等.氨曲南的合成[J]，中国新药杂志，2008, 17 (5) 393-395}；三、以(R，E)-叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺和等摩尔量的邻苯二甲酰胺亚胺乙酰氯在有机碱催化下为起始步骤，用手性底物控制的[2+2]反应，然后经过保护的脱出和磺酰化反应得到氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸{张芳江.氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法[P]，中国专利 CN 101591282A, 2009}。以上方法，均存在一定的缺陷
方法一酯化时要用大量的二氯亚砜(80克L-苏氨酸，用165毫升二氯亚砜)，产生大量的氯化氢、二氧化硫有毒有害气体；Cbz (苄氧甲酰基)氨基保护，后面需用钯碳催化加氢脱保护基，钯碳催化剂贵，生产成本高，整个过程中用的有机溶剂中类较多、量较大，后处理麻烦，总收率(45. 2%)0方法二 酯化时用氯化氢催化，操作不方便，催化效果差；磺化后季铵盐化再环合，季铵盐较贵，生产成本高，整个过程中用的有机溶剂中类较多、量较大，后处理麻烦，总收率很低(小于9%)。方法三合成步骤虽然较短(4步)，但总收率较低(27%)。
发明内容
为了克服上述问题，本发明的目的是提供一种氨曲南中间体的环保合成工艺，简化后处理，提高产物收率，提高废物利用率，减少污染，降低成本。为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为
第一步将L-苏氨酸、甲醇和浓硫酸，加热酯化，得到L-苏氨酸甲酯硫酸氢盐；L-苏氨酸、甲醇、浓硫酸的重量比为1:3:1.2 ；第二步对L-苏氨酸甲酯硫酸氢盐氨解得到L-苏氨酰胺；
第三步对L-苏氨酰胺进行氨基N-BOC(N-叔丁氧羰基)保护，得到N-BOC-L-苏氨酰胺；使用的氨基保护剂为碳酸二叔丁酯，L-苏氨酰胺、碳酸二叔丁酯的重量比为1:2 ；
第四步对N-BOC-L-苏氨酰胺进行甲磺酰化，得到N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺；采用甲磺酰氯为甲磺酰化剂；N-BOC-L-苏氨酰胺与甲磺酰氯的重量比为1: 0. 58；
第五步对N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺进行磺酰化，得到N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺基磺酸钠；采用氯磺酸为磺酰化剂，N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺与氯磺酸的重量比为1: 0.43;
第六步对N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺基磺酸钠进行环合反应，得到(3S-反式)-3-叔丁氧甲酰胺基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸钠；
第七步对(3S-反式)-3-叔丁氧甲酰胺基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸钠脱保护、酸化，得到(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸。本发明的有益效果
本发明的合成工艺，整个过程中用的有机溶剂种类少，只用到了二氯甲烷1种，省去了多种溶剂的回收操作、中间体产物无须分离纯化，后处理简便，生产中的废物基本上都进行了回收利用，生产成本低，污染小，产物收率高(总收率48. 0%)。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明进行详细地说明，当然，本发明不仅限于下述的实施例。实施例1
UL-苏氨酸甲酯硫酸氢盐的合成在反应器中加入80克L-苏氨酸，240克甲醇，室温，搅拌，滴加96克浓硫酸，控制温度不超过45°C左右，滴加完毕，加热到45°C左右反应对小时，TLC (薄层色谱)显示反应完全，得L-苏氨酸甲酯硫酸氢盐的甲醇溶液。2、L-苏氨酰胺的合成
在反应器中加入上一步所得的L-苏氨酸甲酯硫酸氢盐的甲醇溶液，室温，搅拌，通氨到TLC显示反应完全，抽滤，滤液蒸干溶剂(回收甲醇)得L-苏氨酰胺。3、N-BOC-L-苏氨酰胺的合成
在反应器中加入上一步所得的L-苏氨酰胺，300克水，搅拌，加45克碳酸钠，160克碳酸二叔丁酯，室温反应4小时，TLC (薄层色谱)显示反应完全，用400毫升二氯甲烷萃取，干燥得N-BOC-L-苏氨酰胺的二氯甲烷溶液。4、N-BOC-O-甲磺酰基_L_苏氨酰胺的合成
在反应器中加入上一步所得的N-BOC-L-苏氨酰胺的二氯甲烷溶液，加三乙胺(75克)；冷却至-5°C，搅拌，缓慢滴加甲烷磺酰氯(85克)，控制反应温。C不超过2°C，加完后缓慢升至室温，继续搅拌直到原反应完全(约1 h)。加入350克水，40克氯化钠，搅拌10分钟，静置10分钟，分出二氯甲烷层，干燥得N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺的二氯甲烷溶液。5、N-BOC-O-甲磺酰基_L_苏氨酰胺基磺酸钠的合成
在反应器中加入上一步所得的N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺的二氯甲烷溶液，加入69克2-甲基吡啶，冷却至_3°C，搅拌，缓慢滴加氯磺酸(85克)，控制反应温。C不超过5°C，加完后升至40°C反应12小时，快速冷却到5°C以下，搅拌，用30%的NaOH水溶液，调节反应液至PH 8. 9 9. 1，调节过程中，温。C不应超过5°C。分相，水相再用2X100毫升二氯甲烷萃取，此时水相的pH为8. 8 9. 2。6、(3S-反式)-3-叔丁氧甲酰胺基-4-甲基_2_氧代氮杂环丁烷基磺酸钠的合成
在反应器中加入上一步所得的N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺基磺酸钠的水溶液，快速升温到40°C，搅拌反应1.0 h后，不用再补加碱，任其pH降低至约中性(7.5左右).得到(3S-反式)-3-叔丁氧甲酰氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸钠的水溶液。7、(3S-反式)-3-氨基-4-甲基_2_氧代氮杂环丁烷基磺酸
在反应器中加入上一步所得的(3S-反式)-3-叔丁氧甲酰胺基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸钠的水溶液，室温，搅拌，缓慢滴加75克浓硫酸(控制温。C不超过25°C )，搅拌7小时，抽滤，滤饼用3X20毫升的95%的乙醇洗涤，40°C真空干燥，得(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸58克。总收率48. 0%。
权利要求
1.一种氨曲南主环(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸的环保合成工艺，其特征在于包括下述步骤第一步将L-苏氨酸、甲醇和浓硫酸，加热酯化，得到L-苏氨酸甲酯硫酸氢盐；L-苏氨酸、甲醇、浓硫酸的重量比为1:3:1.2 ；第二步对L-苏氨酸甲酯硫酸氢盐氨解得到L-苏氨酰胺；第三步对L-苏氨酰胺进行氨基N-BOC(N-叔丁氧羰基)保护，得到N-BOC-L-苏氨酰胺；使用的氨基保护剂为碳酸二叔丁酯，L-苏氨酰胺、碳酸二叔丁酯的重量比为1:2 ；第四步对N-BOC-L-苏氨酰胺进行甲磺酰化，得到N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺；采用甲磺酰氯为甲磺酰化剂；N-BOC-L-苏氨酰胺与甲磺酰氯的重量比为1: 0. 58；第五步对N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺进行磺酰化，得到N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺基磺酸钠；采用氯磺酸为磺酰化剂，N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺与氯磺酸的重量比为1: 0.43;第六步对N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺基磺酸钠进行环合反应，得到(3S-反式)-3-叔丁氧甲酰胺基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸钠；第七步对(3S-反式)-3-叔丁氧甲酰胺基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸钠脱保护、酸化，得到(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸。
2.根据权利要求1所述的氨曲南主环(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸的环保合成工艺，其特征在于第一步的加热温为45°C，加热时间为24-30小时。
3.根据权利要求1所述的氨曲南主环(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸的环保合成工艺，其特征在于第二步对L-苏氨酸甲酯进行氨解，使用的氨解剂为氨气，氨气通入量以TLC显示反应完全为限。
4.根据权利要求1所述的氨曲南主环(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸的环保合成工艺，其特征在于第三步对L-苏氨酸酰胺进行氨基保护，使用的氨基保护剂为碳酸二叔丁酯。
5.根据权利要求1所述的氨曲南主环(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸的环保合成工艺，其特征在于第六步环合条件为PH 8.9-9. 1，温度为40 "C。
6.根据权利要求1所述的氨曲南主环(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸的环保合成工艺，其特征在于第七步(3S-反式)-3-叔丁氧甲酰胺基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸钠的脱保护、酸化所用试剂为浓硫酸。
全文摘要
本发明提供了一种氨曲南主环(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸的环保合成工艺，包括将L-苏氨酸甲酯化，对L-苏氨酸甲酯硫酸氢盐氨解，对L-苏氨酰胺进行氨基N-BOC(N-叔丁氧羰基)保护，对N-BOC-L-苏氨酰胺进行甲磺酰化，对N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺进行磺酰化，对N-BOC-O-甲磺酰基-L-苏氨酰胺基磺酸钠进行环合反应，对(3S-反式)-3-叔丁氧甲酰胺基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸钠脱保护、酸化，得到(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸。本发明的优点为原料易得，后处理简便、收率高、废物利用率高，成本低、污染小。
文档编号C07D205/085GK102382026SQ20111031460
公开日2012年3月21日 申请日期2011年10月17日 优先权日2011年10月17日
发明者万新波, 华伦前, 张练, 衡林森, 赵海, 高兴 申请人:重庆南松医药科技股份有限公司, 重庆邮电大学