专利名称：一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1,1-双膦酸化合物的方法
技术领域：
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及化合物1-羟基-2-(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸的制备方法。
背景技术：
1-羟基-2-(咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)亚乙基_1，1_双膦酸化合物，即米诺膦酸(Minodronic acid)为第三代含氮芳杂环双膦酸盐，本品由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas制药株式会社共同开发，于2006年7月向日本厚生省提交申请，于2009 年1月21日首次获准上市，商品名分别为Recalbon (小野药品)和Bonoteo (Astellas制药)。本品用于骨质疏松症的治疗，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性， 抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。该化合物的比较优势表现在与目前临床上常用的双膦酸盐比较，其抑制骨吸收的活性强，是英卡膦酸二钠的2倍， 阿仑膦酸的钠的10倍，帕米膦酸二钠的100倍，且消化道不良反应发生率较现有的双膦酸类药物少。米诺膦酸的合成方法在EP03M806(
公开日1990_02_14)专利中报道，其公开的方法未提出原料的来源，并且收率较低。J, Med, Chem. 12 (1)，122-1 ，1969 和中国医药工业杂志，35 (4)，193-194，2004.
两篇文献中披露了制备米诺膦酸的工艺。不但步骤较多、操作较繁琐，而且使用了剧毒物质氰化钠，操作危险，反应副产物多，较难纯化，同时会对环境造成严重污染，因此很不利于工业化生产。鉴于此，开发一种安全且易控制的1-羟基-2-(咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)亚乙基-1，1-双膦酸化合物的制备方法是非常必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种成本较低、操作简单、步骤较短、易于纯化、收率较高的米诺膦酸(式I化合物)的制备方法。为了解决上述问题，本发明采用下列技术方案一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶_3_基)亚乙基-1，1_双膦酸化合物的方法，其特征在于该方法包括下列步骤将式(II)化合物(反式-4-氧基-2- 丁烯酸乙酯)
权利要求
1. 一种制备1-羟基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)亚乙基_1，1_双膦酸化合物的方法，其特征在于该方法包括下列步骤将式(II)化合物(反式-4-氧基-2- 丁烯酸乙酯)
2.根据权利要求1所述一种制备1-羟基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)亚乙基-1， 1-双膦酸化合物的方法，其特征在于所述磷酸化为化合物(IV)与PC13、H3P03进行亲核加成反应，酸水解、抽滤、洗涤、重结晶。
3.根据权利要求2所述一种制备1-羟基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)亚乙基-1， 1-双膦酸化合物的方法，其特征所述在于所述化合物(IV)与PC13*H3P03分别以1 2.5 和1 3的摩尔比配比。
4.根据权利要求2所述一种制备1-羟基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)亚乙基-1， 1-双膦酸化合物的方法，其特征在于所述化合物(IV)与PC13、H3P03的亲核加成反应温度为105-110°C，反应时间为8h。
5.根据权利要求2所述一种制备1-羟基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)亚乙基-1， 1-双膦酸化合物的方法，其特征在于所述酸水解的条件为在6N盐酸中水解，反应时间为 24h。
6.根据权利要求2所述一种制备1-羟基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)亚乙基-1， 1-双膦酸化合物的方法，其特征在于所述重结晶是在IN盐酸中进行。
全文摘要
本发明公开了一种高纯度的化合物1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸的制备方法，包括下列步骤将式(II)化合物(反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯)和2-氨基吡啶经亲核加成得到式(III)化合物式(III)化合物在碱性条件下水解得到式(IV)化合物式(IV)化合物在甲苯作溶剂的条件下，磷酸化得到式(I)化合物该产品合成工艺条件温和、后处理简单、纯度高，以及反应成本低，利润高。易于实现工业化生产。
文档编号C07F9/6561GK102344463SQ20111031401
公开日2012年2月8日 申请日期2011年10月17日 优先权日2011年10月17日
发明者何凌云, 吴邵嘉, 张用杰, 朱新国, 王雪根, 田春梅, 陈彬辉 申请人:南京艾德凯腾生物医药有限责任公司