专利名称：：苯并咪唑衍生物的制作方法苯并P米唑f斤生物本发明涉及二环的化合物、特别是苯并咪唑衍生物以及其药学用途。因此，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐或前药酯丫R其中R是卣素或任选地被取代的CrC6烷基；X选自O、NH、CH2、CO、SO、S02或S;Y表示选自下述的基团任选地被取代的d-C6烷基、-SR,、-S(O)R,、画S(0)2R^-OR2，其中R]和R2选自任选地被取代的C,-C4烷基、C广C4链烯基或CrC4炔基；所述任选的取代基或R、RpR2和Y上的取代基独立地选自卣素、羟基、d-C6烷基、单或二-d-C6烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-d-C6烷基氨基羰基、氨基、羧基、d-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、QrC6炔氧基、CVd2环烷基、CVds杂环烷基、d-C6烷基羰基、C,-C6烷氧基羰基、硝基、芳基；所有这些基团，除了卣素，独立地任选地被一个或多个选自卣素、羟基、d-Q烷基、单或二-d-C6烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、疏烷基、单或二-C广C6烷基氨基羰基、氨基、羧基、CrC6烷氧基、C3-d2环烷基、C3-ds杂环垸基、d-C6烷基羰基、CrC6烷氧基羰基、硝基、芳基的取代基所取代。另外，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐或前药酯:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)其中R是卣素或任选地被取代的d-C6烷基；X选自O、NH、CH2、CO、SO、S02或S;Y表示选自下述的基团任选地被取代的d-C6烷基、-SRp-S(O)Rp-S(0)2R,、-OR"其中Ri是C广C4烷基；所述任选的取代基或R和Y上的取代基独立地选自囟素、羟基、d-C6烷基、单或二-d-C6烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-d-C6烷基氨基羰基、氨基、羧基、d-C6烷氧基、C3-C,2环烷基、C3-Qs杂环烷基、d-C6烷基羰基、d-C6烷氧基羰基、硝基、芳基；所有这些基团，除了卣素，独立地任选地被一个或多个选自卣素、羟基、CVC6烷基、单或二-d-C6烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-d-C6烷基氨基羰基、氨基、羧基、d-C6烷氧基、CVC,2环烷基、C3-ds杂环烷基、d-C6烷基羰基、d-C6烷氧基羰基、硝基、芳基的取代基所取代。为了避免疑问，在本说明书和权利要求书中，下列术语应当理解为具有下述含义术语"低级"，当涉及有机基团或化合物时，表示可以是直链或支链的最多包含7个碳原子的化合物或基团。低级烷基基团可以是直链、支链或环状的并且含有1-7个碳原子、优选l-4个碳原子。低级烷基表示例如曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。低级烷氧基基团可以是直链或支链的并且含有1-7个碳原子、优选1-6个碳原子。低级烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。低级烷氧基包括环烷氧基和环烷基-低级烷氧基。低级链烯烃、链烯基或链烯氧基基团是直链或支链的并且含有2-7个碳原子、优选l-4个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键。低级链烯烃、低级链烯基或低级链烯氧基表示例如乙烯基、丙-l-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基及其相应的烯氧基。低级炔烃或炔基基团是直链或支链的并且含有2-7个碳原子、优选1-4个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键。低级炔烃或低级炔基或低级烯氧基表示例如乙炔基、丙炔基或炔丙基。在本申请中，含氧取代基如烷氧基、链烯氧基、炔氧基、羰基等，包括它们的含硫同系物，例如烷硫基、烷基-烷硫基、链烯硫基、链烯基-烷硫基、炔硫基、硫代羰基、砜、亚砜等。卤代或卤素表示氯、氟、溴或械。芳基表示碳环芳基、杂环芳基或联芳基。碳环芳基是含有6至18个环原子的芳香族环烃。它可以是单环、二环或三环，例如萘基、苯基或被一、二或三个取代基所单-、二-或三取代的苯基。杂环芳基是含有5至18个环原子的芳香族单环或二环烃，其中一个或多个环原子是选自O、N或S的杂原子。优选含有1或2个杂原子。杂环芳基表示例如吡啶基、吲咪基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并漆喃基、呋喃基、吡咯基、瘗唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基。杂环芳基也包括被取代的这些基团。环烷基表示含有3-12个环原子、优选3-6个环原子的环烃。环烷基表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以任选地被取代。杂环烷基表示可以是饱和或不饱和的含有一个或多个、优选一至三个选自O、N或S的杂原子的单-、二-或三环烃。优选含有3-18个环原子。术语"杂环烷基"还包括桥接的杂环烷基基团，例如3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1辛-8-基。可药用盐包括与常规酸的加成盐，所述的酸例如无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸，例如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、朴酸、甲磺酸、甲笨磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸或环己基氨基磺酸；还包括氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸。对于含有酸性基团如游离羧基的本发明化合物而言，可药用盐还表示金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钾盐，以及与氨或合适的有机胺所形成的铵盐。包含游离羟基基团的本发明的药物还可以以可药用的、生理学上可裂解的酯形式存在，并且这类形式也包括在本发明的范围之内。这些可药用的酯优选前药酯衍生物，其在生理条件下通过溶剂解或裂解转化成相应的包含游离羟基基团的本发明的药物。合适的可药用的前药酯是那些衍生自羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸的酯，有利的是那些衍生自任选地被取代的低级链烷酸或芳基羧酸的酯。在优选的式(I)化合物中，X是CH2或O。更加优选X是CH2。本发明的第二方面提供了式(I')的化合物或其可药用盐或前药酯其中R'是卣素或任选地被取代的CVC6烷基；Y'表示选自下述的基团d-C6烷基、-SR"-S(O)R"-8(0)21^、-OR2,其中Ri和R2选自任选地被取代的CrC4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基；所述任选的取代基或R、R和R2上的取代基独立地选自卣素、羟基、Q-C6烷基、单或二-d-C6烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-d-C6烷基氨基羰基、氨基、羧基、C，-C6烷氧基、<:3-<:12环烷基、Qrds杂环烷基、d-C6烷基羰基、d-C6烷氧基羰基、硝基、芳基；所有这些基团，除了卣素，独立地任选地被一个或多个选自卣素、羟基、C广C6烷基、单或二-d-C6烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-C广C6烷基氨基羰基、氨基、羧基、d-C6烷氧基、C3曙C,2环烷基、Qrds杂环烷基、d-C6烷基羰基、d-C6烷氧基羰基、硝基、芳基的取代基所取代。另外，本发明在第二方面提供了式(I')的化合物或其可药用盐或前药酯VR'其中R'是卣素或任选地被取代的CVC6烷基；Y'表示选自下述的基团d-C6烷基、-SR!、-S(O)R"-SWhRp-OR"其中Ri是d-C4烷基；所述任选的取代基或R上的取代基独立地选自卣素、羟基、d-C6烷基、单或二-C广C6烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、疏烷基、单或二-d-C6烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、CVd2环烷基、C3-C18杂环烷基、d-C6烷基羰基、d-C6烷氧基羰基、硝基、芳基；所有这些基团，除了卣素，独立地任选地被一个或多个选自囟素、羟基、d-C6烷基、单或二-d-C6烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二画C广C6烷基氨基羰基、氨基、、C广C6烷氧基、C3-C!2环烷基、C3-C18杂环烷基、d-C6烷基羰基、CrC6烷氧基羰基、硝基、芳基的取代基所取代。关于上述式(I)和式(I，)化合物，可以应用一个或多个下列含义优选地，Y选自-OR2、-SR,、-8(0)1^1和-8(0)2111。更加优选，Y选自-OR2和-SR!，还更加优选-OR2。或者优选，Y选自-SR，、-8(0)111和-8(0)2111。Ri优选为任选地被取代的d-Cj烷基或d-C4炔基。R,更加优选为任选地纟皮取代的d-C4烷基。更加优选R,或R2是甲基。还更加优选Y选自-SMe、-S(O)Me和-S(0)2Me。优选R是囟素或三氟曱基。更加优选R是三氟甲基。优选的式I化合物是4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-吡啶-3-基甲基)-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-吡啶-3-基曱基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基-吡啶-3-基曱基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基誦乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基曱基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑5-(2-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑5-(2-异丙氧基-吡啶-3-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基_乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-丙-2-炔基氧基-吡啶-3-基甲基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基曱基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑(2誦(3-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑-5-基甲基卜吡啶-2-基氧基}-乙基)-二甲基胺。本发明的第三方面提供了包含式(I)化合物与可药用的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。本发明的第四方面提供了促进甲状旁腺素释放的式(I)化合物。目前已知使用曱状旁腺素(PTH)及其类似物和片段对病人进行控制治疗对骨形成有显著的合成作用。因此，促进PTH释放的化合物如本发明的化合物可以用于预防或治疗与钙耗竭或再吸收上升有关或者其中需要刺激骨形成和在骨中固定钙的骨疾病。因此，本发明的第五方面包括预防或治疗与钧耗竭或再吸收有关或其中需要刺激骨形成和在骨中固定钙的骨疾病的方法，其中向需要此类治疗的患者施用有效量的如上所定义的式(I)化合物或可药用和可裂解的酯或其酸加成盐。本发明的第六方面提供了制备游离形式或盐形式的式(I)化合物的方法，包括(a)对于其中R是任选地被取代的d-C6烷基的式(I)化合物而言，将式(XV)化合物与合适的有机金属试剂反应来引入任选地被取代的d-C6烷基(b)对于其中R是卤素的式(I)化合物而言，使用合适的卤化剂将式(X)化合物卣化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(X)(c)对于其中Y是-SR,的式(I)化合物而言，使用合适的还原剂将式(XI)化合物还原<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(x,)(d)对于其中Y是-S(O)Ri或-S(0)2R！的化合物而言，将式(XII)化合物氧化:(e)对于其中Y是-OR2或-SR！的化合物而言，对式(XIII)化合物的吡啶环进行本位取代反应o在步骤(a)中，适合在R位置引入甲基基团的试剂的例子是Me2CnLi。在步骤(b)中，例如，可以使用溴/乙酸进行式(XV)化合物的溴化。在步骤(c)中，可以使用4-甲苯-磺酸、碘化钠的乙腈溶液方便地进行式(XI)化合物的还原。在步骤(d)中，可以使用例如过氧化氢和乙酸方便地进行氧化。在步骤(e)中，可以使用亲核试剂如R2(T和R^-来完成吡啶环上选择性的本位取代反应。上述的式(XV)、(Xl)、(XII)和(XIII)化合物可以按照以下流程所概述的方法进行制备其中X是-CH2-的本发明的式(I)化合物的合成通过下述流程1进行进一步说明<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>其中X是-CHr以外的基团的本发明化合物可以按照下述流程2制备:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或者钯催化反应，,j，n-BuLi，随后B(OMe)32.)Hp,按照已描述的方<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>DMF,加热或者钯催化反应卣素或者CF3等o流程2游离形式的式I化合物可以按常规方法转化为盐形式，并且反之亦然。本发明化合物可从反应混合物中回收并以常规方法纯化。可以通过常规方法例如分步结晶法或从相应的不对称取代的原料如光学活性的原料进行不对称合成来获得异构体，例如对映异构体。本发明的第七方面包括式(I)化合物在制备预防或治疗骨病症的药物中的用途，所述病症为与钙耗竭或再吸收上升有关或其中需要刺激骨形成和在骨中固定钙的骨疾病。本发明化合物可以单独使用或与其它合适的活性剂联合使用。本发明的第八方面提供了包含式(I)化合物和其它活性剂用于同时、分别或先后使用的药物组合物，所述的其它活性剂选自降钩素或其类似物或衍生物、类固醇激素、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、维生素D或它的类似物、二磷酸盐、RNKL抑制剂、PTH、PTH片段或PTH衍生物或组织蛋白酶K抑制剂。本发明的药物可以通过下述方法制备。实施例1:4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-吡啶-3-基曱基)-lH-苯并咪唑在室温下搅拌0.95g(1.97mmol)的2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-l-(2-曱氧基-乙基)-5-(2-曱硫基-吡啶-3-基甲基)-lH-苯并咪唑、0.103ml溴、70ml乙酸的混合物1小时。之后将反应混合物倒在水上，并用乙酸乙酯萃取3次。有机层用4NNaOH溶液(2x)、水(3x)以及盐水(2x)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc3:^EtOAc)纯化并用乙醚/己烷重结晶，得到白色结晶的标题化合物。R产2.26分钟(WatersSymmetryC8，2.1x50mm，检测波长210曙250nM5%-100%CH3CN在H20中的溶液(2分钟)+0.1%TFA，流速1.0ml/分钟)MS:540(M+l)+(79Br)，542(M+l)+(81Br)原料可以按下述方法制备a)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-(2-曱硫基-吡啶-3-基甲基)-lH-苯并咪唑将10.65g(14.6mmol)的[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基H2-甲硫基-吡啶-3-基)-甲醇在200ml甲酸中的溶液加热至回流温度。历经约24h,在回流温度下将18.2g锌(粉)分成小份加入。之后将反应混合物冷却至室温，倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。有机层用4NNaOH溶液(2x)、水(3x)以及盐水(2x)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色傳法(己烷/EtOAc2:^EtOAc)纯化，随后用乙醚/己烷重结晶，得到无色结晶的标题化合物。b)[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-111-苯并咪唑-5-基卜(2-曱硫基-吡啶-3-基)-曱醇在-70。C向8.86g(43.4mmol)的3-溴-2-甲硫基-吡咬在165ml无水THF的溶液中緩慢地加入n-BuLi(31ml，1.6M在己烷中)。在此温度下持续搅拌2h，在10分钟内加入10g(28.4mmol)的2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-111-苯并咪唑-5-甲醛(该化合物的制备描述于WO2005/068433Al中)在165ml无水THF中的溶液。使反应混合物达到室温，将其倒在水上，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用水(3x)和盐水(2x)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色语法(己烷/EtOAc1:^EtOAc)纯化，得到黄色泡沫状的标题化合物。c)3-溴-2-甲硫基-吡啶在60。C搅拌10g(50.9mmol)的3-溴-2-氯-吡啶、4.66g(63.1mmol)甲烷-硫醇钠在100ml无水THF中的混合物7小时。之后冷却反应混合物至室温，将其倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。有机层用水(lx)和盐水(lx)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩，得到无色油状的标题化合物。实施例2:2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-l-(2-曱氧基-乙基V5-(2-甲硫基-吡啶3-基曱基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在120。C搅拌530mg(0.7mmol)的4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-曱基亚磺酰基-吡啶-3-基曱基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑、62.7mg(0.351mmol)硪化亚铜(I)和0.225ml(1.76mmol)的2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(Aldrich3卯755)在15ml二甲基甲酰胺中的混合物4小时。之后冷却反应混合物至室温，倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。有机层用水(3x)和盐水(2x)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色语法(己烷/EtOAc3:l-〉2:l)纯化，随后用乙醚/己烷重结晶，得到无色结晶的标题化合物。Rt=2.38分钟(WatersSymmetryC8，2.1x50mm，检测波长210-250nM，5%-100%CH3CN在H20中的溶液(2分钟)+0.1%TFA，流速1.0ml/分钟)MS:530(M+l)+原材料可以按下述方法制备a)4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基-吡啶-3-基曱基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在80。C搅拌2.38g(5.0mmol)的2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-l-(2-曱氧基-乙基)-5-(2-曱硫基-吡啶-3-基甲基)-lH-苯并咪唑、1.3g碘和1.6g硫酸银在50ml醋酸中的混合物4小时，其中加入另一份1.3g碘和1.6g硫酸银(由于使用1当量的试剂来氧化硫，所以添加另外1当量试剂是必要的)。持续搅拌3h。之后冷却反应混合物至室温，倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。有机层用4NNaOH溶液、水(3x)和盐水(2x)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩。残余物用二氯甲烷/乙醚重结晶，得到灰白色结晶的标题化合物。实施例3:2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在室温下搅拌30mg(0.057mmol)的2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-曱硫基-吡啶-3-基曱基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑(实施例2)和6.4微升过氧化氢/水溶液在lml乙酸中的混合物3小时。之后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用4NNaOH溶液(lx)、水(lx)和NaHS03溶液(lx)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩，得到无色油状的标题化合物。R产2.11分钟(WatersSymmetryC8，2.1x50mm，检测波长210-250nM5%-100%CH3CN在H20中的溶液(2分钟)+0.1%TFA，流速1.0ml/分钟)MS:546(M+l)+实施例4:2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-曱磺酰基-吡啶-3-基曱基)-7-曱氣基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑在室温下搅拌16mg(0.029mmol)的2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑(实施例3)和6.0微升过氧化氢/水溶液在lml乙酸中的混合物3小时。之后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用4NNaOH溶液(lx)、水(lx)和NaHS03溶液(lx)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩，得到无色油状的标题化合物。R产2，27分钟(WatersSymmetryC8，2.1x50mm，检测波长210-250nM，5%-100%CH3CN在H20中的溶液(2分钟)+0.1%TFA，流速1.0ml/分钟)MS:562(M+l)+实施例5:4-溴-2-(4-异丙基-苯基V7-曱氧基-l-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-曱基亚硫酰基-吡咬-3-基甲基〗-lH-苯并咪唑可以使用与所述实施例3的制备相同的方法学，从4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-曱硫基-吡啶-3-基甲基)-lH-苯并咪唑制备标题化合物。Rt=2.04分钟(WatersSymmetryC8，2.1x50mm，检测波长210-250nM,5%-100%CH3CN在H20中的溶液(2分钟)+0.1%TFA，流速1.0ml/分钟)MS:556(M+l)+(79Br)，558(M+l)+(81Br)实施例6:2-(4-异丙基-苯基V7-甲氧基-l-(2-曱氧基-乙基)-5-(2-曱氧基-吡咬-3-基曱基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑R产2.11分钟(WatersSymmetryC8，2.1x50mm，检测波长210画250nM，5%-100%CH3CN在H20中的溶液(2分钟)+0.1%TFA，流速1.0ml/分钟)MS:514(M+l)+可以使用与所述实施例2的制备相同的方法学，以3-溴-2-甲氧基-吡啶代替3-溴-2-甲硫基-吡啶来制备标题化合物。备选方法R产2.39分钟(Phenom置xLimaC8，2x50mm，3〃m，检测波长190-270nm，溶剂A:CH3CN/H2O/TFA=95/5/0.1,B:CH3CN/TFA=100/0.1，梯度开始用5%B并在2分钟内达到95%B，然后用95%B洗脱1分钟并在0.3分钟内回到5%B，流速1.0ml/分钟)将2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-吡咬-3-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑(100mg，0.177mmo1，制备方法参见实施例4)在二"恶烷(2ml)中的溶液用甲醇钠(201mg，3.54mmol)处理。需加入少量的MeOH(lml)以获得溶液。在50。C搅拌反应混合物60小时。通过加入水(IOml)来进行后处理，随后在室温下搅拌2小时，形成白色晶体。将其滤出并用水洗涤，得到纯产物。5-(2-乙氧基-吡啶-3-基曱基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑实施例7:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R产2.45分钟(PhenomenexLunaC8，2x50mm，3拜，检测波长190画270nm，溶剂A:CH3CN/H2O/TFA=95/5/0.1，B:CH3CN/TFA=100/0.1，梯度开始用5%B并在2分钟内达到95%B,然后用95%B洗脱1分钟并在0.3分钟内回到5%B，流速1.0ml/分钟)MS:528(M+l)+将2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-曱磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑(100mg，0.177mmo1，制备方法参见实施例4)在二悉烷(1.301111)中的混悬液与乙醇钠在乙醇中的溶液(21%，1.3ml，3.5mmol)混合。将所得溶液在50。C搅拌过夜。然后冷却反应混合物至室温，与NaHC03水溶液(饱和的)混合并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2S04干燥，减压除去溶剂。粗产物通过色镨(二氧化硅，溶剂己烷/乙酸乙酯75/25)纯化，得到灰黄色粉末状的产物。实施例8:5-(2-异丙氧基-吡啶-3-基曱基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氣基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R产2.50分钟(PhenomenexLunaC8，2x50mm，3〃m,检测波长190-270nm,溶剂A:CH3CN/H20/TFA=95/5/0.1，B:CH3CN/TFA=100/0.1，梯度开始用5%B并在2分钟内达到95%B，然后用95%B洗脱1分钟并在0.3分钟内回到5%B，流速1.0ml/分钟)MS:542.1(M+l)+，1083.3(2M+1)+将2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-曱磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑(100mg，0.177mmo1，制备参见实施例4)在二嗜、烷(1.30ml)中的混悬液与异丙醇(208ji1，3.54mmol)混合。加入NaH(60%，在矿物油中，3.9mmo1)，然后将所得的反应混合物在50。C搅拌数天，直到通过LC/MS分析检测到卯％以上转化为所需产物为止。然后，加入饱和的NaHCO3水溶液(50ml)，将所得混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2S04干燥，减压除去溶剂。粗产物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状的纯物质。2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-(2-丙-2-炔基氧基-吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑R产2.44分钟(PhenomenexLimaC8，2x50mm，3;/m，检测波长190-270nm，溶剂A:CH3CN/H2O/TFA=95/5/0.1，B:CH3CN/TFA=100/0.1梯度开始用5%B并在2分钟内达到95%B,然后用95%B洗脱1分钟并在0.3分钟内回到5%B，流速1.0ml/分钟)MS:538.1(M+l)+，1075.3(2M+1)+将2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-吡啶-3-基曱基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑(100mg，0.177mmo1，制备参见实施实施例9:例4)在二悉烷(1.30ml)中的混悬液与炔丙醇(208nl，3.54mmol)混合。加入NaH(60。/。在矿物油中，156mg，3.9mmo1)，将所得溶液在50。C搅拌过夜，随后再加入NaH(60%在矿物油中，20mg)。在50。C持续搅拌直到LC/MS分析表明约95。/。转化为所需产物(16小时)。然后将水(5ml)加入混合物，随后产物开始结晶。过滤该物质并用水洗涤，得到纯的白色结晶。实施例10:2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基曱基1-1-(2-曱氧基-乙基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑R产2.18分4中(PhenomenexLunaC8，2x50mm，3〃m，检观寸；皮长190-270nm,溶剂A:CH3CN/H2O/TFA=95/5/0.1，B:CH3CN/TFA=100/0.1，梯度开始用5%B并在2分钟内达到95%B，然后用95%B洗脱1分钟并在0.3分钟内回到5%B，流速1.0ml/分钟)MS:558(M+l)+将2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑(100mg，0.177mmo1,制备参见实施例4)在二巧恶烷(2ml)中的溶液与2-甲氧基乙醇(281pl，3.56mmol)混合。加入NaH(60。/。在矿物油中，14.2mg，0.36mmo1)，将所得的反应混合物在60。C搅拌60小时。用饱和的NaHC03水溶液猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2S04干燥，减压除去溶剂。粗产物通过色谦(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到浅黄色的胶状物质。实施例11:(2-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-吡啶-2-氧基}-乙基)-二甲基胺R产1.87分4中(PhenomenexLunaC8，2x50mm，3nm，检测波长190-270nm，溶剂A:CH3CN/H2O/TFA=95/5/0.1,B:CH3CN/TFA=100/0.1，梯度开始用5%B并在2分钟内达到95%B，然后用95%B洗脱1分钟并在0.3分钟内回到5%B，流速1.0ml/分钟)MS:571(M+l)+将2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-曱磺酰基-吡啶-3-基曱基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑(100mg，0.177mmo1，制备参见实施例4)在二"I、烷(2ml)中的溶液与2-二甲基氨基乙醇(415jU，3.56mmol)混合。加入NaH(60。/o在矿物油中，14.2mg，0.36mmo1)，将所得的反应混合物在60。C搅拌合成的反应混合物6p小时。用饱和的NaHC03水溶液猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2S04上干燥，减压除去溶剂。粗产物通过硅胶色镨(DCM/MeOH)纯化，得到浅黄色的胶状物质。如上所定义的游离形式或可药用酸加成盐形式的本发明的药物，例如式(I)的化合物，特别是举例说明的那些化合物，具有药理学活性并且用作例如治疗如下所述的疾病和病症的药物。磷酸肌醇形成试验为了确定对人甲状旁腺的钓敏感受体(PCaR)的拮抗活性，通过在用人PCaR稳定转染的CCL39成纤维细胞中测定对钙诱导的磷酸肌醇形成的抑制作用的功能试验，对化合物进行了测试。在24孔板中接种细胞并使其生长至汇合。然后将培养物用在无血清培养基中的卩H肌醇(74Mbq/ml)标记24h。标记之后，用改良的Hepes緩沖盐溶液(mHBS:130mMNaCl，5.4mMKC1，0.5mMCaCl2,0.9mMMgS04，10mM葡萄糖，20mMHEPES，pH7.4)洗涤细胞一次，并在37。C下、在20mMLiCl存在下用mHBS孵育，以封闭肌醇单磷酸酶的活性。加入测试化合物后3分钟，用5.5mM钙刺激PcaR，并且再持续孵育20分钟。此后，用lOmM冰冷的甲酸裂解细胞，通过阴离子交换色语和液体闪烁计数测定所形成的磷酸肌醇。细胞内游离钙的分析测定在PCaR上拮抗活性的备选方法包括测量对于由细胞外钓所激发的细胞内钓瞬变的抑制作用。将人PCaR稳定转染的CCL39成纤维细胞以40'000细胞/孔接种到96-孔Viewplate中，并孵育24小时。然后弃去培养基，更换为包含2nMFluo-3AM(分子探针公司，莱顿，荷兰)的新鲜培养基，在例行试验中，细胞在37。C、5。/。C02下培养lh。然后用mHBS洗涤板2次，用包含测试化合物的lOOfilmHBS再次注满孔。在室温下持续孵育15分钟。为了记录细胞内游离钙的变化，将板子转移至荧光-成像板读数器(分子装置公司(MolecularDevices),Sunnyvale,CA，USA)。通过5次测量、每次0.4秒(激光激发波长488nm)来记录基线。然后用钓(终浓度2.5mM)刺激细胞，在3分钟的时间内记录焚光变化。当在上述试验中测量时，本发明的药物通常具有约1000nM至约10nM或更低的ICso值。根据上述试验，提供下列实施例来举例说明本发明药物的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>目前已知使用曱状旁腺素(PTH)及其类似物和片段对病人进行控制治疗对骨形成有显著的合成作用。因此，促进PTH释放的化合物如本发明的化合物可以用于预防或治疗与钙耗竭或再吸收上升有关或者其中需要刺激骨形成和在骨中固定钙的骨疾病。因此表明，本发明的药物用于预防或治疗所有与钾耗竭或再吸收上升有关或者其中需要刺激骨形成和在骨中固定钙的骨疾病，例如不同起源的骨质疏松症(例如青少年的、绝经的、绝经后的、创伤后的、由老年或皮质类固醇疗法或缺少运动所造成的骨质疏+>)、骨折、骨病，包括与骨骼的脱矿质作用有关的急性或慢性阶段、骨软化症、牙周的骨丢失或由于关节炎或骨关节炎所造成的骨丢失，或者用于治疗甲状旁腺功能减退。其它可以预防或治疗的疾病和病症包括例如癫痫发作、中风、头部创伤、脊髓损伤、缺氧引起的神经细胞损伤(例如心脏停搏或新生儿呼吸窘迫)、癫痫症、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、亨延顿舞蹈病和帕金森病)、痴呆、肌紧张、抑郁、焦虑、惊恐性障碍、强制性障碍、创伤后应激障碍、精神分裂症、神经阻滞剂恶性综合征、充血性心力衰竭；高血压；肠活动紊乱如腹泻和痉挛性结肠，以及皮肤病，例如在组织愈合如烧伤、溃疡和创伤中的皮肤病。本发明的药物特别是推荐用于预防或治疗不同起源的骨质疏松症。对于上述用途，推荐日剂量为约0.03-1000mg，优选0.03-200mg,更加优选0.03-30mg,还更加优选0.1-10mg的本发明化合物。本发明的药物可以按一天2次或最少一周两次进行给药。本发明的药物可以以游离形式或可药用盐形式进行给药。所述的盐可以用常规方法制备并且具有与游离化合物同一数量级的活性。本发明还提供了包含游离碱形式或可药用盐形式的本发明药物与可药用的稀释剂或载体的药物组合物。这类组合物可以用常规方法制备。本发明的药物可以通过任何常规途径例如胃肠外途径，以例如可注射的溶液剂或混悬剂形式给药，通过胃肠内途径如口服，以例如片剂或胶嚢剂形式给药，或者以经皮、经鼻的制剂或栓剂形式给药。根据上述，本发明还提供了a)用作药物的本发明化合物或其可药用盐；b)在需要这种治疗的个体中预防或治疗上述病症和疾病的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的本发明的药物或其可药用盐；c)用于制备药物组合物的本发明的药物或其可药用盐，该组合物用于例如上面b)所述的方法中。才艮据本发明的其它实施方案，本发明的药物可以用作其它治疗的辅剂或助剂，所述的其它治疗例如使用骨再吸收抑制剂或骨形成促进剂的治疗，例如骨质疏松症的治疗或癌症治疗，特别是使用下述药物的治疗钙、降钙素或其类似物或衍生物如鲑鱼、鳗鱼或人的降钙素，类固醇激素，例如雌激素、部分的雌激素激动剂或雌激素-孕酮组合、SERM(选择性的雌激素受体调节剂)，例如雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多昔芬(bazedoxifene)、阿佐昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龙(Livia1⑧)、维生素D或其类似物，二磷酸盐，例如可注射的如唑来膦酸或伊班膦酸盐，RNKL抑制剂如德诺斯麦(denosumab)，PTH、PTH片段或PTH衍生物，例如PTH(1画84)、PTH(l-34)、PTH(1國36)、PTH(l-38)、PTH(1誦31)NH2或PTS893,或组织蛋白酶K抑制剂，例如巴利克替(balicatib)。当本发明药物作为骨再吸收抑制治疗的辅剂进行联合给药时，所述共同给药的抑制剂剂量当然会根据所用抑制剂药物的类型(例如它是类固醇还是降钙素)、所治疗的病症(它是治愈性的还是预防性的疗法)、所用的治疗方案等而改变。可以通过任何方便的途径如胃肠外的、口服的途径进行给药，并且可以同时、分别或先后给药或以不同时间间隔进行给药。权利要求1.式(I)的化合物或其可药用盐或前药酯其中R是卤素或任选地被取代的C1-C6烷基；X选自O、NH、CH2、CO、SO、SO2或S；Y表示选自下述的基团任选地被取代的C1-C6烷基、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OR2，其中R1和R2选自任选地被取代的C1-C4烷基、C1-C4链烯基或C1-C4炔基；所述任选的取代基或R、R1、R2和Y上的取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、单或二-C1-C6烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-C1-C6烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、硝基、芳基；所有这些基团，除了卤素，独立地任选地被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C6烷基、单或二-C1-C6烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-C1-C6烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、硝基、芳基的取代基所取代。2.式(I')的化合物或其可药用盐或前药酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R，是卣素或任选地被取代的d-C6烷基；Y，表示选自下述的基团d-C6烷基、-SR,、-S(O)R,、-S(OhR,、-OR2，其中R,和R2选自任选地被取代的OC4烷基、d-C4链烯基或CrC4炔基；所述任选的取代基或R、Ri和R2上的取代基独立地选自卣素、羟基、C广C6烷基、单或二-C广C6烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-d画C6烷基氨基羰基、M、g、C,-C6烷氣基、C3-C,2环烷基、Crds杂环烷基、CrC6烷基羰基、d-C6烷氣基羰基、硝基、芳基；所有这些基团，除了囟素，独立地任选地被一个或多个选自卣素、羟基、C,-C6烷基、单或二-Q-C6烷基氨基、M羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-Q-C6烷基氨基羰基、氨基、g、C广C6烷氣基、C3-C,2环烷基、Crds杂环烷基、d-C6烷基羰基、d-C6烷氣基羰基、硝基、芳基的取代基所取代。3.如权利要求1所述的化合物，其中X是CH2或O。4.如上述权利要求中任意一项所述的化合物，其中Y选自-SRj、-S(O)R,、S(0)2R，和-OR2。5.如上述权利要求中任意一项所述的化合物，其中Y选自-SR，、-S(O)R,、-8(0)2议1和-0112并且议1或R2是甲基。6.如上述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R是卤素或三氟甲基。7.如权利要求1所述的化合物，其选自4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氣基-1-(2-甲氣基-乙基)-5-(2-曱硫基-吡淀-3-基甲基)-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氣基-1-(2-甲氣基-乙基)-5-(2-甲硫基-吡啶-3-基曱基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-曱氣基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲氣基-1-(2-甲氣基-乙基)-4-三氟曱基-m-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲氣基-1-(2-曱氣基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氣基-1-(2-甲氣基-乙基)-5-(2-甲氣基-吡啶-3-基甲基)-4-三象甲基-1H-苯并咪唑5-(2-乙氣基-吡啶-3-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氣基-1-(2-甲氣基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑5-(2-异丙氧基-吡啶-3-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氣基-1-(2-甲氣基-乙基)-4-三氣甲基-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氣基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-丙-2-炔基氧基-吡梵-3-基甲基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氣基-5-[2-(2-甲氧基-乙氣基)-吡啶-3-基甲基H-(2-甲氣基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑(2画{3-[2-(4-异丙基-苯基)画7画甲氧基-l-(2-甲氧基画乙基)画4-三氟甲基-lH画苯并咪唑-5-基甲基1-吡啶-2-基氧基}-乙基)-二甲基胺。8.包含如权利要求1所定义的式(I)化合物以及可药用的赋形剂、稀释剂或栽体的药物组合物。9.如权利要求8所述的药物组合物，其包含0,03-300mg的式(I)化合物。10.如权利要求1所定义的式(I)化合物，其用于促进甲状旁腺素释放。11.用于预防或治疗与钙耗竭或再吸收上升有关或者其中需要刺激骨形成和在骨中固定钙的骨疾病的方法，该方法是向需要这类治疗的患者施用有效量的如权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用和可裂解的酯或其酸加成盐，12.制备如权利要求1所定义的游离形式或盐形式的式(I)化合物的方法，包括(a)对于其中R是任选地被取代的d-C6烷基的式(I)化合物而言，将式(XV)化合物与合适的有机金属试剂反应以引入任选地被取代的CrC6烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(b)对于其中R是卤素的式(I)化合物而言，使用合适的卤化剂将式(X)的化合物卣化来制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(c)对于其中Y是-SRi的式(I)化合物而言，使用合适的还原剂将式(XI)的化合物还原来制备(XI)(d)对于其中Y是-S(0)R,或-S(0)2R，的化合物而言，将式(XII)的化合物氣化来制备,R1》N、OO、(XII)(e)对于其中Y是-OR2或-SR,的化合物而言，使用亲核试剂如R2(T和R!S'对式(XHI)化合物的吡啶环进行本位取代反应来制备o々S'R,Xoo(XIII)13.式(I)化合物在制备预防或治疗与钙耗竭或再吸收上升有关或其中需要刺激骨形成和在骨中固定钙的骨疾病的药物中的用途。14.包含用于同时、分别或先后使用的式(I)化合物和其它活性剂的药物组合物，所述的其它活性剂选自降钾素或其类似物或衍生物、类固醇激素、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、维生素D或其类似物、二磷酸盐、RNKL抑制刑、PTH、PTH片段或PTH衍生物、或组织蛋白酶K抑制剂。全文摘要适合于治疗骨质疏松的式(I)化合物或其可药用盐或前药酯其中R、X和Y如说明书中所公开的定义。文档编号C07D401/06GK101400669SQ200780008752公开日2009年4月1日申请日期2007年3月28日优先权日2006年3月30日发明者K·H·克拉文科勒,M·格施帕赫申请人:诺瓦提斯公司