使用原子转移自由基偶联反应的1，2-苯基乙烷系化合物的制造方法

专利名称：使用原子转移自由基偶联反应的1，2-苯基乙烷系化合物的制造方法
使用原子转移自由基偶联反应的1， 2-苯基乙烷系化合物的制造方法技术领域本申请基于2006年3月17日申请的特愿2006 - 074463号主张优 先权，在此援引其内容。本发明涉及l， 2-苯基乙烷系化合物的制造方法，更详细而言涉及 使用过渡金属化合物作为催化剂的1， 2-苯基乙烷系化合物的制造方 法。
背景技术：
四(羟基苯基)烷烃可以用作多分子系包合化合物中的主体化合物， 例如，1， 1， 2， 2-四(4-羟基苯基)乙烷与各种有机客体化合物选 择性地形成包合化合物(具有客体分子进入主体分子形成的空洞内的结 构的化合物)，因此期待着在选择性分离、化学稳定化、不挥发化、粉 末化等的技术领域中的应用。目前为止，作为制造四(羟基苯基)烷烃的方法，已知例如在醋酸 中、硫酸存在下，在2 10'C的温度范围内使苯酴和乙二醛缩合的方法 (例如，参考非专利文献l)。此外，还已知在盐酸存在下、在100 180。C的温度范围内使乙二醛 和相对于乙二醛大大过量的苯酴缩合的方法(例如，参考专利文献l); 以在硫酸和磷酸的存在下使苯酚和二醛或其衍生物缩合为特征的四(羟 基苯基)烷烃的制造方法(例如，参考专利文献2)。然而，如专利文献l中所述的方法那样在硫酸催化剂单独存在下的 反应，存在易发生副反应、且反应容易失去控制等控制困难的问题。此 外，使用大大过量苯酚的高温下的反应虽然具有不需反应溶剂、反应时 间短、低成本的特点，但是存在易发生副反应，无法得到高收率，而且 由副反应所得的产物有多种，其除去非常困难的问题。 此外，如专利文献2中所述的方法那样，通过在硫酸和磷酸的混合 酸催化剂存在下进行缩合，副反应得到抑制，能够效率良好地选择性地 生成四(羟基苯基)烷烃，但是其收率为40~70%左右，反应也需要数 小时~数十小时这样的长时间。此外，如专利文献3中所述的方法那样，通过以锌为催化剂的偶联 反应，能够制造具有在苯基上结合有酯基的四苯基骨架的化合物，但是 该方法也要进行回流24小时左右来反应，反应时间长且反应收率也低。非专利文献l: Monatshefte fur Chemle.，82,652 (1951) 专利文献1:特开昭57-65716号公报 专利文献2:特开平7-076538号公报 专利文献3: WO00/20372发明内容本发明的课题在于提供能够通过短时间的反应、以极高的收率来制 造l， 2-苯基乙烷系化合物的方法。本发明人等为了解决上述问题而进行了悉心研究，结果发现通过使 用过渡金属配合物作为催化剂来进行原子转移自由基偶联反应，与使用 锌的偶联法、其它以往的合成法相比，能够以非常短的反应时间且高收 率地制造l， 2-苯基乙烷系化合物，从而完成了本发明。即，本发明涉及[111， 2-苯基乙烷系化合物的制造方法，其特征在于，在过渡金属 配合物的存在下，使式(I )所示的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>200780008771.3说明书第3/12页(Ra表示氢原子或者取代或未取代的苯基，Rb表示氢原子或者取代基, n表示l 5的整数，n为2以上时，Rb可以相同也可以不同，可以相 互连接而形成环，X表示卣原子)进行偶联反应，制造式(n)所示的 化合物。[2]上述[1所述的1， 2-苯基乙烷系化合物的制造方法，其特征在 于，Ra为取代或未取代的苯基。[3]上述[1]或[2所述的1， 2-苯基乙烷系化合物的制造方法，其特 征在于，Ra所示的苯基的取代基、或者Rb所示的取代基为COOR1、 S02R2、 OR3、 SR4或N (R5) (R6) (R1 ~议6表示氬原子或有机基团)。此外，本发明还涉及[4上述[1
[3中任一项所述的1， 2-苯基乙烷系化合物的制造方 法，其特征在于，式(I )所示的化合物为式(1-1)所示的化合物；
式(n )所示的化合物为式(n - i)所示的化合物。<formula>formula see original document page 7</formula>.. (n陽i)5上述[4所述的1， 2-苯基乙烷系化合物的制造方法，其特征在 于，式(I - 1)和式(II - 1)中的Rb为OR3或COOR1。[61上述[l~ [51中任一项所述的1,2-苯基乙烷系化合物的制造方 法，其特征在于，过渡金属配合物为铜配合物或铁配合物。根据本发明的制造方法，能在极短的时间内以高收率制造l， 2-苯基 乙烷系化合物。
具体实施方式
作为本发明的l， 2-苯基乙烷系化合物的制造方法，只要是如下的 方法就没有特别限制，即，在过渡金属配合物的存在下，使式(I )<formula>formula see original document page 7</formula>…(!)所示的化合物进行偶联反应，制造式(n) <formula>formula see original document page 8</formula>所示的化合物。根据本发明，能够在极短的时间内效率良好地得到 式(n)所示的化合物。式(I )所示的化合物可以使用一种或两种以 上，本发明的偶联反应可以是自偶联(homocoupling)也可以是交叉偶 联(cross-coupling )。式(I )和式(n )中，Ra表示氢原子或者取代或未取代的苯基， 从反应性的角度出发，优选为取代或未取代的苯基。苯基的取代基为2 个以上时，该取代基可以相同也可以不同，可以相互连接，形成饱和环、 芳香环、杂环。Rb表示氢原子或者取代基。n表示l 5的整数，n为 2以上时，Rb可以相同也可以不同，可以相互连接，形成饱和环、芳香 环、杂环。此外，X表示卣原子，可以列举例如氯原子、溴原子、碘原 子，从反应性的角度出发，优选为溴原子。作为Ra所示的苯基的取代基、或者Rb所示的取代基，可以列举 例如COOR1、 S02R2、 OR3、 SR4或N(r5) (R"，优选COOR1。 R1 ~ W表示氢原子或有机基团，作为有机基团，可以列举例如烷基、甲硅烷基、 酰基、芳基、磷酖基、磺酰基、烷基磷酰基、烷基磺酰基等。具体而言，作为取代基，可以列举曱fL^、乙M等烷IL^;三甲基甲硅烷ft^、叔 丁^ji甲基甲硅烷lL^、 二甲基苯基甲^IL^等甲;^lLfc乙gfc^、 苯曱SL&等酰基；苯氧基、萘氧基等芳氧基等。尤其可以列举例如甲基、甲氡基曱基、2-甲氡基乙氡基甲基、甲硫基 甲基、四氢吡喃基、苯曱酰甲基(phenacyl)、环丙基甲基、烯丙基(allyl)、 异丙基、环己基、叔丁基、千基、邻硝基节基、9 -蒽基甲基(anthrylmethyl )、 4-曱基吡錄(picolyl)、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基曱城基、乙 it基、苯甲酰基、戊醃基(valeryl) 、 2， 2， 2-三氯乙基羰基、乙烯基羰 基、苄基羰基、芳基氨基甲酖基(aryl carbamoyl)、甲磺酰基、甲辆
酰基等。作为优选的式(I )所示的化合物，具体而言，可以列举式(I —1)'''CM)所示的化合物。通过进行该式(i - i)所示化合物的偶联，能够得到式(n - i) (n陽i)所示的化合物。作为本发明中的过渡金属配合物，可以列举能够在自由基聚合法中 使用的催化剂。在本发明的制造方法中，可以向体系内添加过渡金属配 合物本身，也可以向体系内添加金属化合物和作为其配位体的化合物而 在体系内形成过渡金属配合物。作为构成过渡金属配合物的中心金属，可以列举锰、铼、铁、钌、
铑、镍、铜等元素周期表第7~11族元素(根据日本化学会编"化学便 览基础编I修订第4版"(1993年)记载的元素周期表)。这些金属中， 优选铜、铁，特别优选铜。具体而言，作为铜配合物，可以列举以NH3、 NO、 N02、 N03、乙 二胺、二亚乙基三胺、三丁基胺、1， 3-二异丙基-4， 5-二曱基咪唑- 2 -叉基(ylidene )、吡啶、邻二氮杂菲、二邻二氮杂菲、取代邻二氮 杂菲、2，2，:6，,2"-四吡咬、吡咬亚胺、交联脂肪族二胺、4-4，-二 (5-壬基)-2，2，-双吡啶、硫氰酸根、O、 S、 Se、 Te配位的双吡吱、亚 胺基二吡啶、烷基亚胺基吡啶、烷基双吡咬基胺、烷基取代三吡啶、二(烷基氨基)烷基吡啶、乙二胺二吡啶、三(吡咬基甲基)胺、N，N，N，，N，，N，， -五甲基二亚乙基三胺等含氮化合物和/或卣原子为配位体的铜配合 物，具体而言，可以列举乙酰基[4-4，-二 (5-壬基)-2，2，-双吡啶
合铜、六氟化膦-二4-4，-二 (5-壬基)-2，2，-双吡啶合铜、硫氰 酸才艮合铜、[N，N，N，，N，，N，，-五甲基二亚乙基三胺溴化铜等。作为铁配合物，可以列举二 (三苯基膦)二氯化铁、二 (三丁基氨 基)二氯化铁、三苯基膦三氯化铁、(l-溴)乙基苯-三乙氧基膦-二 溴化铁、(1-溴)乙基苯-三苯基膦-二溴化铁、(l-溴)乙基苯-[4- 4， - 二 ( 5 -壬基)-2，2，-双吡啶l二溴化铁、(1 -溴)乙基苯-三-正丁基氨基-二溴化铁、(1-溴)乙基苯-三-正丁基膦-二溴化铁、 三-正丁基膦-二溴化铁、[4-4，-二 (5-壬基)-2，2，-双吡啶]二溴 化铁、四烷基铵三卤化铁(n )、 二羰基环戊二烯基碘化铁(n )、 二羰基环戊二烯基溴化铁(n )、 二羰基环戊二烯基氯化铁(n )、 二羰基茚 基碘化铁(n )、 二羰基茚基溴化铁(n )、 二羰基茚基氯化铁(n )、 二羰基芴基碘化铁(n )、 二羰基芴基溴化铁(n )、 二羰基药基氯化铁(n )、 1， 3-二异丙基-4， 5-二曱基咪哇-2-叉基IUt铁、1, 3-二异丙基-4， 5-二甲基咪唑-2-叉基溴化铁等。进而，作为其它过渡金属配合物，可以列举二氯三(三苯基膦)合 钌、二氯三(三丁基膦)合钌、二氯(三烷基膦)对甲基异丙基苯合钌、 二氯-二(三(甲基异丙基苯)膦)苯乙烯基合钌、二氯(环辛二烯) 合钌、二氯苯合钌、二氯对甲基异丙基苯合钌、二氯(降水片二烯)合钌、顺-二氯双(2，2，-双吡啶)合钌、二氯三(l， 10-邻二氮杂菲) 合钌、羰基氯化氢三(三苯基膦)合钌、氯环戊二烯基双(三苯基膦) 合钌、氯茚基双(三苯基膦)合钌、二氢四(三苯基膦)合钌、二羰基环戊二烯基碘化钌(n )、 二羰基环戊二烯基溴化钌(n )、 二羰基环戊 二烯基氯化钌(n )、 二羰基茚基碘化钌(n )、 二羰基茚基溴化钌(n )、 二羰基茚基氯化钌(n )、 二羰基芴基碘化钌(n )、 二羰基芴基溴化钌 (n )、 二羰基芴基氯化钌(n )、 二氯-二-2， 6-双[(二甲氨基) —甲基(h-n2)吡啶合钌(n )等钌配合物；羰基环戊二烯基碘化镍(n )、羰基环戊二烯基溴化镍(n )、羰基 环戊二烯基氯化镍(n )、羰基茚基碘化镍(n )、羰基茚基溴化镍(n )、 羰基茚基氯化镍(n )、羰基芴基碘化镍(n )、羰基贫基碘化镍(n )、 羰基芴基溴化镍(n )、羰基芴基氯化镍(n )、 o， 0，-二 (二曱氨基 甲基)苯基卤化镍、二-三苯基膦二溴化镍、二(三正丁基氨基)二溴 化镍、i， 3-二氨基苯基溴化镍、二 (三正丁基膦)二溴化镍、四(三 苯基膦)合镍等镍配合物；三羰基环戊二烯基碘化钼(n )、三羰基环戊二烯基溴化钼(n )、 三羰基环戊二烯基氯化钼(n )、 二 (n-芳基)-二 (2-二甲氨基曱 基苯基)锂钼、二(n-芳基)-(2-二曱氨基甲基苯基)-甲基-锂钼、二(n-芳基)-(2-二甲氨基甲基苯基)-三曱基甲硅烷基甲基 -锂钼、二(n-芳基)-(2-二甲氨基甲基苯基)-对甲苯基-锂钼等钼配合物；三羰基环戊二烯基碘化钨(n )、三羰基环戊二烯基溴化 钨(n )、三羰基环戊二烯基氯化钨(n )等钨配合物；二羰基环戊二烯基合钴(I )等钴配合物；三羰基环戊二烯基合锰(I )、三羰基(曱 基环戊二烯基)合锰(I )等锰配合物；三羰基环戊二烯基合铼(I )、 二氧代双(三苯基膦)碘化铼等铼配合物；三(三苯基膦)氯化铑等铑 配合物；三苯基膦二乙酰基合把等钯配合物等。这些过渡金属配合物可 以使用 一种或两种以上组合使用。作为过渡金属化合物的添加量，由其种类而定， 一般相对于作为原 料的式(I )所示的化合物，优选为0.1 ~ 5当量，更优选为0.3~1当 量。此外，在本发明的制造方法中，从能够实现提高催化剂的活性的观 点出发，优选在碱的存在下进行偶联反应。作为碱，可以是有机碱也可 以是无机碱，作为有机碱，可以列举例如脂肪族胺、芳香族胺等胺类，
作为无机碱，可以列举例如碱金属氢氧化物或碳酸盐、碱土类金属的氧 化物或碳酸盐等。作为反应中使用的有机溶剂没有特别限制，可以列举例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烃类；环戊烷、环己 烷、环辛烷等脂环族烃类；丙酮、曱基乙基酮、环己酮等酮类；四氢呋 喃、二氧杂环己烷等醚类；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类；N， N-二甲 基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；甲 醇、乙醇等醇类；乙二醇单甲醚、乙二醇单曱醚乙酸酯等多元醇衍生物 类等。这些溶剂可以单独使用一种，或者可以将两种以上组合使用。反应温度通常为室温 150。C，优选为60~120'C。反应通常在常压 或加压下进行。此外，反应以极短的时间进行，在3~90分钟、优选5~ 30分钟左右完成。这样，根据本发明的制造方法，能够极有效率地制造 目标化合物。反应的终止可以通过使反应体系的温度下降来进行。反应 结束后，可以通过重结晶、柱纯化、减压纯化、过滤等一般的分离纯化 方法来分离目标化合物。此外，在本发明的制造方法中，所制造的式(n)所示的化合物在 苯环上具有如上所述的COOR1、 S02R2、 OR3、 SR4或N(R5) (R6)之 类的取代基时，可以实施酸处理来生成活泼氢，将取代基分别转化为 COOH、 S02H、 OH、 SH或NH2。此外，可以在碱存在下进行水解后转 化为OH、 SH基。作为酸处理中使用的酸，可以列举盐酸、溴酸、硫酸、 硝酸、硼酸、甲磺酸等无机酸；乙酸等有机酸。酸处理的处理温度没有特 别P艮制，可以在例如-10'C 150'C的范围进行。作为碱，可以是有机碱 也可以是无机碱，作为有机碱，可以列举例如脂肪族胺、芳香族胺等胺 类，作为无机碱，可以列举例如碱金属氢氧化物或碳酸盐、碱土类金属 的氧化物或碳酸盐等。以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的技术范围并不 限于这些示例。实施例1<formula>formula see original document page 13</formula>在50ml烧瓶中加入PhCOOEt2-Br 0.39g (lmmol) 、 CuBr 0.14g (lmmol )、 Cu( 0 ) 0.25g( 4mmo1 )、甲苯20ml，脱气。再加入N，N，N，，N，，N" -五甲基二亚乙基三胺0.358 (2mmo1)，在80^搅拌30分钟。将反应液 冷却后，过滤不溶物。水洗滤液至水层中着色消失，用MgS04进行干燥。 蒸馏除去溶剂后，在减压下进行干燥，得到白色结晶0.30g (分离收率97 % )。实施例2<formula>formula see original document page 13</formula>在30ml烧瓶中加入4 _ (溴曱基)苯甲酸曱酯1.15g( 5mmo1) 、 CuBr 0.72g (5mmo1) 、 Cu (0) 1.27g (20mmol)、双吡咬1.56g (lOmmol)、 甲苯20ml并脱气后，在100^搅拌1小时。将反应液冷却后，加入氯仿 10ml,过滤不溶物。水洗滤液后，用MgS04进行干燥。蒸馏除去溶剂后， 用乙酸乙酯/己烷进行重结晶。所得结晶在减压下进行干燥，得到淡黄色结 晶0,32g (分离收率43% )。实施例3cD在200ml烧瓶中装入双(4-幾基苯基)曱烷9.6g (48mmo1)、三 乙基胺11.8g (117mmo1)、四氬吹喃200ml,冷却至0C。向其中加入苯 甲酰氯14.9g (106mmo1)，在室温下搅拌l小时。通过过滤除去三乙基胺 盐酸盐后，将滤液浓缩。用二氯曱烷溶解后，水洗三次，用硫酸镁进行干 燥。将反应液浓缩后，用己烷/乙酸乙酯进行重结晶，从而得到淡黄色针状 结晶A16,8g (分离收率86% )。在200ml烧瓶中装入刚才合成的A 14.4g (35mmol)、 N -溴代琥珀 酰亚胺6.5g (37mmol)、苯70ml，回流1小时。冷却后将>^应液浓缩。 用二氯曱烷溶解后，水洗三次，用硫酸镁进行干燥。将反应液浓缩后，用 乙酸乙酯进行重结晶，从而得到白色棉状结晶B11.7g (分离收率68% )。在100ml烧瓶中装入刚才合成的B 4.9g (lOmmol) 、 CuBr 0.7g (5mmo1)、 Cul,3g (20mmol)、甲苯50ml，脱气。加热至80t后，加入 N，N,N，,N，，N，，-五甲基二亚乙基三胺1.8g (lOmmol)，在80^搅拌30分
钟。将反应液冷却后过滤，将不溶物水洗三次。向不溶物中加入氯仿lOOml， 回流10分钟后，趁热进行过滤。将滤液浓缩后，用乙酸乙酯洗涤，从而得 到白色棉状结晶C3.1g (分离收率76% )。然后，在100ml烧瓶中装入刚才合成的€2.6经(3.211111101)、甲苯501111， 将在氢氧化钾、水的存在下进行皂化而得的水解产物进行纯化，得到1, 1, 2， 2-四(4一羟基苯基)乙烷D的白色粉末l.lg (2.8mmo1 )。
权利要求
1. 一种1，2-苯基乙烷系化合物的制造方法，其特征在于，在过渡金属配合物的存在下，使式(I)所示的化合物进行偶联反应，制造式(II)所示的化合物，式中，Ra表示氢原子或者取代或未取代的苯基，Rb表示氢原子或者取代基，n表示1～5的整数，n为2以上时，Rb可以相同也可以不同，可以相互连接而形成环，X表示卤原子。
2. 根据权利要求l所述的l， 2-苯基乙烷系化合物的制造方法， 其特征在于，Ra为取代或未取代的苯基.
3. 根据权利要求1或2所述的1， 2-苯基乙烷系化合物的制造方 法，其特征在于，Ra所示的苯基的取代基或者Rb所示的取代基为 COOR1、 S02R2、 OR3、 SR4或N(R5) (R6)，其中1^~116表示氬原子 或有机基团。
4. 根据权利要求1~3中任一项所述的1， 2-苯基乙烷系化合物的 制造方法，其特征在于，式(I )所示的化合物为式(I -1)所示的化合物；进行偶联反应制造式(n)所示的化合物， <formula>formula see original document page 3</formula>式(n )所示的化合物为式(n -1)所示的化合物,<formula>formula see original document page 3</formula>
5、根据权利要求4所述的1, 2-苯基乙烷系化合物的制造方法，其特征在于，式<formula>formula see original document page 3</formula>和式<formula>formula see original document page 3</formula>中的Rb为oR3或cooR1。
6、根据权利要求1 5中任一项所述的1， 2-苯基乙烷系化合物的制造万法，其特征在于，过渡金属配合物为铜配合物或铁配合物。
全文摘要
本发明提供能够通过短时间的反应、以极高的收率来制造1，2-苯基乙烷系化合物的方法。一种1，2-苯基乙烷系化合物的制造方法，在在过渡金属配合物的存在下，使式(I)所示的化合物如上所示，(Ra表示氢原子或者取代或未取代的苯基，Rb表示氢原子或者取代基，n表示1～5的整数，n为2以上时，Rb可以相同也可以不同，可以相互连接而形成环，X表示卤原子)进行偶联反应，制造式(II)所示的化合物。
文档编号C07C67/343GK101400640SQ20078000877
公开日2009年4月1日 申请日期2007年3月16日 优先权日2006年3月17日
发明者新谷武士 申请人:日本曹达株式会社