专利名称：新的苯并吡喃化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯并吡喃化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
除了它们是新化合物外，本发明的化合物还有特别优良的性质，即就5—HT2A受体而言它们可以有选择地结合5—HT2C含血清素能受体。该新性质在现有技术中，例如专利WO 9006927，EP410,535，EP539,209或EP95666所述的那些最相关的化合物，从未公开。
已经充分证实伸向边缘系统和皮质的上行血清素能，多巴胺能和肾上腺素能途径在控制情绪和在病因学及治疗精神病如精神分裂症，抑郁症和焦虑症以及侵略症和其它冲动症中起着决定性作用(M.J.Millan et al.，Drug News&Perspectives，5，397-406，1992；A.Y.Deutch et al.，Schizophrenia，4，121-156，1991；H.Y.Meltzer and J.F.Nash，Pharmacol.Rev.，43，587-604，1991)。这些途径表示它们的作用是通过大量不同的受体，为了鉴定这些疾病中所涉及的受体种类正在进行更大的、不断的努力。因此希望，通过用激动剂和拮抗剂改变它们的活性，可以矫正反映出单胺能系统机能障碍的疾病。
关于5—羟色胺(5—HT)，至少7种不同类型受体已被无性繁殖，虽然目前在功能方面对它们中的几种的认识还相当有限。然而，对于存在于脑中的5—HT2受体的两种子型，5—HT2A和5—HT2C，具有良好的指征，即它们特别与控制情绪(J.F.W.Deakin，Pharmacol.Biochem.Behav.，29，819—820，1988)以及几种生理功能的调节有关，如食欲(G.A Kennett et al.，Eur.J.Pharmacol.，164，445—454，1989)，睡眠(C.Dugovic et al.，Psychopharmacology，97，436—442，1989)，性行为(H.H.G.Berendsen et al.，Psychopharmacology，101，57—61，1990)，运动活力(G.A.Kennett and G.Curzon，Psychopharmacology，96，93—100，1988)和心血管功能(I.K.Anderson et al.，Br.J.Pharmacol.，107，1020—1028，1992)。因此，在动物中，5—HT2C受体的活化显然要引起，比如，运动活力降低(I.Lucki et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，249，155—164，1989)和食物摄入量减少(S.J.Kitchener and C.T.Dourish，Psychopharmacology，113，369—377，1994)，反之，在动物或人中，5—HT2A/2C受体的拮抗作用与抗焦虑效应(G.A.Kennett et al.，Eur.J.Pharmacol.，164，445—454，1989，D.L.S.Ceuleumans et al.，Pharmacopsychiatry，18，303—305，1985)，抗抑郁效应(F.Jenck et al.，Eur.J.Pharmacol.，321，223—229，1993)和抗精神分裂效应(D.L.S.Ceuleunans et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，85，329—332，1985)有关。此外，阻断5—HT2A/2C受体显然与精神抑制剂氯氮平的非典型分布型有关(A.Y.Deutch et al.，Schizophrenia，4，121—156，1991)。
由于它们非常相似，要区分由5—HT2A受体和5—HT2C受体引起的作用是极其困难的。而且，长期以来不存在选择性地与5—HT2A受体或5—HT2C受体相互作用的拮抗剂。因此，近来，选择性5—HT2A拮抗剂(MDL 100，907)和选择性5—HT2C拮抗剂(SB200，646)的发现引起人们极大兴趣(Sorensen et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1993)。首先由表现其抗焦虑性质的化合物(SB 200，646)得到的结果说明5—HT2C受体对控制情绪起着特别重要的作用(G.A.Kennett et al.，Br.J.Pharmacol.，111，797—802，1994；G.A.Kennett et al.，Eur.J.Pharmacol.，164，445—454，1989)。从mCPP得到的临床结果强有力地证实了这一点(G.A.Kennett和G.Curzon，Br.J.Pharmacol.，94，137—147，1988L.Lucki et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，249，155—164，1989；P.J.Conn和E.Sanders—Bush，J.Pharmacol.Exp.Ther.，242，552—557，1987)，mCPP表现为5—HT2C激动剂和5—HT2A拮抗剂，其具有显著的致焦虑性质并加重病人的抑郁、侵略和精神病状(D.L.Murphy et al.，Psychopharmacology，98，275—282，1989；J.H.Krystal et al.，Soc.Neurosci.Abst.，17，354，1991；J.P.Seibyl，Soc.Neurosci.Abst.，15，1236，1989)。
就5—HT2A受体而言，本发明所述化合物有选择性地结合5—HT2C受体，因此可以用于治疗如焦虑症，抑郁症和冲动症(如侵略症，B.A.McMillen，Drug.Develop.Persp.，12，53—62，1988)，精神分裂症，食欲减退症(如厌食)，心血管疾病，性功能障碍(H.H.G.Berendsen et al.，Psychopharmacology，101，57—61，1990)，大脑局部缺血(F.Granier et al.，Acta Psychiatr.Scand.，72，67—74，1985；W.D.Dietrich et al.，J.Cereb.BloodFlow Metabol.，9，812—820，1989；J.A.Zivin，Neurology，34，469—474，1984；J.A.Zivin，Neurology，35，584—587，1985；K.M.Bode—Greuel et al.，Stroke，21，164—166，1990)，药物滥用症(T.F.Meert和P.A.J.Janssen，Drug.Develop.Res.，25，39—53，1992；T.F.Meert和P.A.J.Janssen，Drug.Develop.Res.，25，55—66，1992；E.M.Sellers et al.，Trends Pharmacol.Sci.，13，69—75，1992)，失眠(C.Dugovic et al.，Psychopharmacology，97，436—442，1989)和偏头痛(D.L.Murphy et al.，Psychopharmacology，98，275—282，1989)等疾病。
更具体地说，本发明涉及式(I)化合物，其异构体和药物上可接受的酸加成盐 其中n代表1或2R1代表氢原子或直链或支链(C1—C6)烷基，苄基，乙酰基，苯甲酰基，烯丙基，吡啶羰基，或吡啶甲基，吡啶氨基羰基，直链或支链(C1—C6)苯二甲酰亚氨基烷基，直链或支链(C1—C4(二氢苯并噻喃—8—基氧)烷基，直链或支链(C1—C4(苯并二噁烷基氧)烷基或直链或支链(C1—C6)酰氨基烷基，(其中酰基是苯甲酰基，萘羰基，噻吩羰基，直链或支链(C1—C6)烷基羰基，呋喃羰基，吡咯羰基，吡啶羰基，或(C3—C7)环烷基羰基，它们中每个都可以任意被一个或多个卤原子，三卤代甲基，烷氧基或羟基取代)，R2，R3或R4，可以相同或不同，代表氢或卤原子或直链或支链(C1—C6)烷基，直链或支链(C1—C6)烷氧基，羟基，乙酰基，氨基羰基，氨基甲基，氰基，硝基或氨基，苯基(可被或不被一个或多个卤原子或羟基，直链或支链(C1—C6)烷氧基，直链或支链(C1—C6)烷基或三卤代甲基取代)，呋喃基，吡啶子基，噻吩基或吡咯基，或者，当它们位于相邻碳原子上时，R2和R3与连接它们的碳原子组成呋喃或苯环。
对所说的药物上可接受的酸没有任何限制，它们可以是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸，樟脑酸等。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法。本方法中，当要得到n＝1的式(I)化合物时，使用以一对对映体或一个纯对映体形式存在的式(II)的吡咯烷作为原料 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，当式(II)化合物以一对对映体形式存在时，它在惰性溶剂中与氢化铝锂反应得到式(III)的吡咯烷 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，在硫代乙醇钠或三溴化硼存在下进行反应，使式(III)的甲氧基官能团转化为羟基官能团，然后在亚硫酰氯存在下，在氯仿介质中与气体氯化氢反应，得到式(IV)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，然后将该化合物在碱性介质中环化，得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，如果需要，可将式(I/a)化合物中的胺官能团用催化氢化方法去保护，得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，如果需要，可将式(I/b)化合物与卤代衍生物R′1X反应，其中X代表卤原子R′1代表直链或支链(C1—C6)烷基，乙酰基，苯甲酰基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直链或支链(C1—C6)苯二甲酰亚氨基烷基，得到—式(I/c)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，R″1代表直链或支链(C1-C6)烷基，乙酰基，苯甲酰基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直链或支链(C1—C6)苯二甲酰亚氨基烷基，—或式(V)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，alkCN代表直链或支链(C1—C6)氰基烷基，其氰基被还原成氨基的式(V)化合物与苯甲酰卤(可被卤原子任意取代)反应，得到式(I/d)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，R″′1代表直链或支链(C1—C6)苯甲酰氨基烷基(在苯环上可被卤原子任意取代)，式(I/a)，(I/b)，(I/c)或(I/d)化合物—根据标准纯化技术被任意纯化，—如果需要，根据标准分离技术将它们的对映体分离，—在适当的情况下，将它们转化成其与药物上可接受的酸的加成盐，—可以理解，根据有机化学中的标准技术，可在整个式(I)化合物的合成中引入或修饰取代基R2，R3和R4。
用作原料的式(II)化合物可根据K.Achiwa等人所述方法(chem.Pharm.Bull.，33(7)，2762—2766，1985)通过式(IIa)的乙烯 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，与N—苄基—N—(甲氧甲基)三甲基甲硅烷基甲胺在催化剂如三氟乙酸的存在下进行环加成来制备。根据所用式(IIa)的乙烯的构型，该环加成产生式(II)的吡咯烷，其中位于3和4位上的氢原子彼此间为顺式或反式。
当吡咯烷具有相互顺式的氢原子时，式(IV)化合物也可用下述方法得到根据K.Achiwa等人所述方法(上面引证)将式(VI)的香豆素 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，与N—苄基—N—(甲氧甲基)三甲基甲硅烷基甲胺，用三氟乙酸作催化剂进行环加成，得到式(VII)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，然后将该化合物在氢化铝锂存在下进行还原，得到式(VIII)化合物 将其与气体氯化氢在亚硫酰氯存在下反应，得到式(IV)化合物。
在制备其中n＝2的式(I)化合物的方法中，用(IX)化合物作原料， 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，根据Can.J.Chem.，52，2316，1974中所述方法，将该化合物与溴化甲基镁反应，然后与对—甲苯磺酸反应，得到式(X)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，将该化合物与苄胺在甲醛存在下反应，得到式(XI)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，然后将该化合物进行催化氢化得到式(I/e)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，如果需要，可将式(I/e)化合物与式(XII)的卤代衍生物反应R’1A—X(XII)其中X代表卤原子，R′1A代表直链或支链(C1—C6)烷基，乙酰基，苯甲酰基，苄基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直链或支链(C1—C6)苯二甲酰氨基烷基，得到—式(I/f)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义和R″1A代表直链或支链(C1—C6)烷基，乙酰基，苯甲酰基，苄基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直链或支链(C1—C6)苯二甲酰氨基烷基，—或式(XIII)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定义和alkCN代表直链或支链(C1—C6)氰基烷基，将式(XIII)化合物的氰基还原为氨基并且将其与苯甲酰卤(被卤原子任意取代)反应，得到式(I/g)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义和R ″′1代表直链或支链(C1—C6)苯甲酰氨基烷基(在苯环上被卤原子任意取代)，式(I/e)，(I/f)或(I/g)化合物—根据标准纯化技术被任意纯化，—如果需要，根据标准分离技术将它们的对映体分离，—在适当的情况下，将它们转化成其与药物上可接受的酸的加成盐，—可以理解，根据有机化学中的标准技术，可在整个式(I)化合物的合成中引入或修饰取代基R2，R3和R4。
本发明另一个主题是含有至少一种作为活性成分的式(I)化合物本身或所述活性成分与一种或多种惰性无毒赋形剂或载体结合的药物组合物。
根据本发明，可特别指出那些适于口服，非胃肠和鼻内给药的无包衣或包衣片剂，含片，明胶胶囊，锭剂，栓剂，乳膏，软膏，皮肤凝胶等等的药物组合物。
适宜的给药剂量根据病人的年龄和体重，病性和病情以及给药途径而定。给药途径可以为口服，鼻内，直肠或非胃肠途径。一般，对于每24小时1—3次的用药量，单位剂量在1—500mg之间。
下列实施例可说明本发明，而不以任何方式限制本发明。
实施例中所述化合物的结构用通常的光谱分析技术得以证实。
位于两个杂环之间的氢原子的位置以下列方式表示 反—1，3，3a，4，9b—五氢苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯 顺—1，3，3a，4，9b—五氢苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯下面所述制备例导出用于本发明化合物合成的原料。
制备例A〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根据K.Achiwa等人(Chem.Pharm.Bull.，33(7)，2762—2766，1985)所述方法得到所需产物。向含有120mmol反—(2—甲氧基)肉桂酸甲酯和0.1ml三氟乙酸的150ml冷却到5℃的乙酸乙酯溶液内缓慢加入100mmol N—苄基—N—(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺。在75分钟内将反应介质从30℃升温至55℃。然后加入0.75g碳酸钾并将混合物搅拌15分钟。过滤、蒸发溶剂后，将剩余物溶解在100ml乙酸乙酯中并将溶液温度调至50℃。在剧烈搅拌的同时加入溶于100ml丙酮的110mmol草酸。继续搅拌15小时。过滤并用乙醚漂洗后以草酸盐形式得到所需产物。用2当量1N氢氧化钾处理该草酸盐，得到其碱。红外νCO(液体石蜡)＝1736cm-1制备例B〔反—1—苄基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根据制备例A所述方法，用反—(2，6—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需产物。红外νCO(液体石蜡)＝1736cm-1制备例C〔反—1—苄基—4—(2，5—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根据制备例A所述方法，用反—(2，5—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需产物。红外νCO(液体石蜡)＝1736cm-1制备例D顺—2—苄基—1，3，3a，9b—四氢苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯—4—酮根据制备例A所述方法，用香豆素作原料，得到所需产物。熔点(草酸盐)170—175℃制备例E〔顺—1—苄基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根据制备例A所述方法，用顺—(2，6—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需产物。红外νCO(液体石蜡)＝1757cm-1制备例F〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基—4—氯苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根据制备例A所述方法，用反—(2—甲氧基—4—氯)肉桂酸甲酯作原料，得到所需产物。红外νCO(液体石蜡)＝1755cm-1制备例G顺—2—苄基—7—甲氧基—1，3，3a，9b—四氢苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯—4—酮根据制备例A所述方法，用7—甲氧基香豆素作原料，得到所需产物。熔点(草酸盐)182—186℃制备例H〔反—1—苄基—4—(2，4—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根据制备例A所述方法，用反—(2，4—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需产物。制备例I〔反—1—苄基—4—(2，3—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根据制备例A所述方法，用反—(2，3—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需产物。制备例J顺—2—苄基—8—氯—1，3，3a，9b—四氢苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯—4—酮根据制备例A所述方法，用6—氯香豆素作原料，得到所需产物。熔点(草酸盐)197℃制备例K〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基—5—氯苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根据制备例A所述方法，用反—(2—甲氧基—5—氯)肉桂酸甲酯作原料，得到所需产物。熔点(草酸盐)144℃制备例L顺—2—苄基—6—氯—1，3，3a，9b—四氢苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯—4—酮根据制备例A所述方法，用8—氯香豆素作原料，得到所需产物。制备例M〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基—3—氯苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根据制备例A所述方法，用反—(2—甲氧基—3—氯)肉桂酸甲酯作原料，得到所需产物。制备例N〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基—5—溴苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根据制备例A所述方法，用反—(2—甲氧基—5—溴)肉桂酸甲酯作原料，得到所需产物。制备例O〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基萘—1—基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根据制备例A所述方法，用反—3—(2—甲氧基萘—1—基)丙烯酸甲酯作原料，得到所需产物。制备例P〔反—1—苄基—4—(1—甲氧基萘—2—基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根据制备例A所述方法，用反—3—(1—甲氧基萘—1—基)丙烯酸甲酯作原料，得到所需产物。制备例Q顺—16—苄基—13，14，15，17—四氢—11—氧杂—12—酮—16—氮杂环戊〔a〕菲根据制备例A所述方法，用苯并〔h〕苯并二氢吡喃—2—酮作原料，得到所需产物。制备例R顺—2—苄基—1，3，3a，11c—五氢—4—酮—5—氧杂—2—氮杂环戊〔c〕菲根据制备例A所述方法，用苯并〔f〕苯并二氢吡喃—3—酮作原料，得到所需产物。实施例1反—2—苄基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物步骤A反—1—苄基—3—羟甲基—4—(2—甲氧基苯基)吡咯烷在氮气氛和5℃下，向560mmol氢化铝锂的800ml四氢呋喃(THF)中加入溶解在500mlTHF中的225mmol〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯(在制备例A中描述)。在5℃搅拌1小时后，将139ml异丙醇慢慢加到上述混合物中，接着加入85.2ml饱和氯化钠溶液。在室温慢慢搅拌该混合物。过滤和蒸发溶剂后，得到所需产物。步骤B反—1—苄基—3—羟甲基—4—(2—羟基苯基)吡咯烷向前面制备的含有96mmol硫代乙醇钠的140ml的二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中慢慢加入溶解在120mlDMF中的24mmol上面步骤中制得的化合物。将该混合物在120℃保持4小时。冷却，用水稀释，用乙醚萃取，干燥和蒸发后，得到所需产物。步骤C反—1—苄基—3—氯甲基—4—(2—羟基苯基)吡咯烷盐酸化物将4.6mmol在上述步骤中所得化合物溶解在100ml氯仿中。鼓入氯化氢气体10分钟后，将反应介质进行回流，然后加入13.8mmol亚硫酰氯。保持回流直到停止排出气体。蒸发溶剂后，将剩余物溶解于乙醇，然后蒸发。在乙醚中沉淀所需产物。步骤D反—2—苄基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物将2.95mmol在上述步骤中所得化合物溶解在100ml的THF和10ml六甲基磷三酰胺(HMPT)中。然后将4ml 1.6M丁基锂的己烷溶液加到上述混合物中。将该混合物搅拌15小时。水解和蒸发溶剂后，将剩余物溶解在水中并用乙醚萃取。干燥和蒸发有机相后，用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)作洗脱剂，得到所需产物。在盐酸乙醇中使该碱成盐。元素分析 C％H％ N％ Cl％计算值 71.636.68 4.6411.75实测值 71.316.61 4.7012.04实施例2反—2—苄基—9—羟基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物步骤A反—1—苄基—3—羟甲基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷根据实施例1步骤A所述方法，用在制备例B中所述的〔反—1—苄基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯作原料，得到所需产物。步骤B反—1—苄基—3—氯甲基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷根据实施例1步骤C所述方法，得到所需产物。步骤C反—1—苄基—3—氯甲基—4—(2，6—二羟基苯基)吡咯烷向溶解在100ml二氯甲烷中的5.8mmol上述步骤中所得化合物中加入29ml1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。将该混合物回流5小时。冷却后，加入77ml乙醚和200ml饱和碳酸氢钠溶液。用乙醚萃取后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，干燥并蒸发。用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用环己烷/乙酸乙酯的混合物(80/20)作洗脱剂，得到所需产物。步骤D反—2—苄基—9—羟基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例1步骤D所述方法，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值68.096.03 4.4111.17实测值67.736.35 4.414.27实施例3反—2—苄基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物步骤A和B同实施例2步骤A和B。步骤C反—1—苄基—3—氯甲基—4—(2—羟基—6—甲氧基苯基)吡咯烷向溶解在200ml二氯甲烷中的28.9mmol上述步骤中所得化合物中加入57.8ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。将反应介质回流45分钟。冷却后，加入800ml水并调节pH值至10。用二氯甲烷萃取后干燥并蒸发。用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用二氯甲烷作洗脱剂。用甲醇和1N氢氧化钠分离得到所需产物。步骤D反—2—苄基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物向9.3mmol氢化钠的20ml THF中加入含有7.8mmol上步所得化合物的20ml THF溶液。将反应介质回流3小时后水解。用乙醚萃取后干燥并蒸发。用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)作洗脱剂，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值68.776.68 4.2210.68实测值68.346.47 4.5111.21实施例4反—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物在45℃和70mg钯—活性炭催化剂存在下，将100ml乙醇和30ml水中的2.2mmol实施例3所得化合物氢化1小时。蒸发溶剂后，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值 59.636.635.7914.67实测值 58.936.095.8515.14实施例5反—2—乙酰基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯向0.8mmol实施例4所得化合物的30ml氯仿中相继加入1.66mmol三乙胺和0.8mmol乙酰氯。室温搅拌1小时后，将反应介质水解。用氯仿萃取后干燥并蒸发，将剩余物从乙醚中结晶得到所需产物。元素分析 C％H％计算值 68.006.93实测值 67.216.57实施例6反—2—丙基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯向溶解在20ml乙腈和10ml丙酮中的3.3mmol实施例4所得化合物中相继加入6.6mmol碳酸钾和3.3mmol 1—溴丙烷。将反应介质回流15小时。冷却，过滤，水解，并用二氯甲烷萃取后，干燥并蒸发有机相。用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(90/10/0.5)作洗脱剂，得到所需产物。在盐酸乙醇中使该碱成盐。熔点233℃元素分析 C％H％ N％Cl％计算值 63.487.81 4.9412.45实测值 63.537.86 4.8412.74实施例7反—2—烯丙基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯向溶解在30ml氯仿中的3.3mmol实施例4所得化合物中相继加入6.6mmol三乙胺和3.3mmol烯丙基溴。将反应介质回流1小时后用1N氢氧化钠水解。用氯仿萃取后合并有机相，干燥并蒸发。用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(95/5/0.5)作洗脱剂，得到所需产物。元素分析 C％H％N％计算值 63.156.353.87实测值 61.596.413.88实施例8反—2—〔3—(4—氟苯甲酰氨基)乙基〕—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯步骤A反—2—氰甲基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯向溶解在20ml乙腈中的4.14mmol实施例4所得化合物中相继加入8.28mmol碳酸钾和含有4.14mmol溴乙腈的20ml乙腈溶液。将反应介质回流15小时。冷却和过滤后将滤液水解并用二氯甲烷萃取。干燥并蒸发有机相，用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)作洗脱剂，得到所需产物。步骤B反—2—(2—氨基乙基)—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯在5℃下将1.5mmol上步所得化合物加到含有3mmol氢化铝锂的15ml THF溶液中。将反应介质在此温度下搅拌90分钟。加入0.17ml水，0.25ml 2N氢氧化钠和0.46ml水后，再搅拌3小时，然后过滤。蒸发溶剂，用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(80/20/2)作洗脱剂，得到所需产物。步骤C反—2—〔3—(4—氟苯甲酰氨基)乙基〕—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯在5℃下向溶解在80ml氯仿中的1mmol上步所得化合物中加入1mmol三乙胺，搅拌15分钟后，加入1mmol对—氯苯甲酰氯。将反应介质在5℃下保持90分钟，然后用1N氢氧化钠水解。用二氯甲烷萃取后，干燥并蒸发有机相，用硅胶柱色谱法纯化剩余物，得到所需产物。在盐酸乙醇中使该碱成盐，再将盐酸化物从戊烷中结晶。熔点220℃元素分析 C％H％ N％Cl％计算值 61.995.956.888.71实测值 61.855.916.928.52实施例9反—2—苄基—8—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物步骤A反—1—苄基—3—羟甲基—4—(2，5—二甲氧基苯基)吡咯烷根据实施例1步骤A所述方法，以制备例C所述的〔反—1—苄基—4—(2，5—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯作原料，得到所需产物。步骤B反—1—苄基—3—羟甲基—4—(2—羟基—5—甲氧基苯基)吡咯烷在10℃下将97mmol乙硫醇加到含有97mmol氢化钠的150ml DMF溶液中。在此温度下搅拌15分钟后，加入24mmol步骤A所得化合物，并将反应介质在120℃下保持3小时。冷却后水解，用乙醚和二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥并蒸发。用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)作洗脱剂，得到所需产物。步骤C反—1—苄基—3—氯甲基—4—(2—羟基—5—甲氧基苯基)吡咯烷根据实施例1步骤C所述方法，以上步所得化合物为原料，得到所需产物。步骤D反—2—苄基—8—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例1步骤D所述方法，以上步所得化合物为原料，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值 68.776.684.2210.68实测值. 68.346.674.2210.56实施例10反—8—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例4所述方法，以实施例9所得化合物为原料，得到所需产物。元素分析
C％H％ N％Cl％计算值 59.636.675.7914.62实测值 59.586.605.7714.30实施例11反—2—丙基—8—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例6所述方法，以实施例10所得化合物为原料，得到所需产物。用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)作洗脱剂进行色谱法纯化，得到盐酸化物。元素分析C％H％ N％Cl％计算值 63.487.88 4.9412.49实测值 63.057.66 4.9712.51实施例12顺—2—苄基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物步骤A顺—1—苄基—3—羟基苯基—4—(2—羟基苯基)吡咯烷在5℃下将125mmol制备例D中所述的顺—2—苄基—1，3，3a，9b—四氢苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯—4—酮加到含有310mmol氢化铝锂的800ml THF多相溶液中。在室温下将反应介质搅拌3小时，然后冷却至10℃。相继加入120ml乙醇，120ml水和40ml40％氢氧化钠水溶液。将该盐过滤后，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥并蒸发有机相，得到所需产物。步骤B顺—1—苄基—3—氯甲基—4—(2—羟基苯基)吡咯烷盐酸化物根据实施例1步骤C所述方法，以上步所得化合物为原料，得到所需产物。步骤C顺—2—苄基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例1步骤D所述方法，以上步所得化合物为原料，得到所需产物。元素分析C％H％ N％ Cl％计算值71.636.68 4.6411.75实测值71.466.29 4.9811.62实施例13顺—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例4所述方法，以实施例12所得化合物为原料，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％ Cl％计算值 62.416.676.6216.75实测值 61.776.476.4316.54实施例14顺—2—苄基—9—羟基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物步骤A顺—1—苄基—3—羟甲基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷根据实施例12步骤A所述方法，以制备例E所述的〔顺—1—苄基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯为原料，得到所需产物。步骤B顺—1—苄基—3—氯甲基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷根据实施例1步骤C所述方法，以上步所得化合物为原料，得到所需产物。步骤C顺—1—苄基—3—氯甲基—4—(2，6—二氢苯基)吡咯烷盐酸化物向溶解在170ml二氯甲烷中的8.9mmol上步所得化合物中加入44.5ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。将反应介质回流8小时，然后用浓氢氧化钠处理1小时，之后用盐酸中和。用二氯甲烷萃取后，用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)作洗脱剂，得到所需产物。步骤D顺—2—苄基—9—羟基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例1步骤D所述方法得到所需产物。元素分析C％ H％ N％ Cl％计算值68.036.34 4.41 4.26实测值67.436.50 4.38 10.66实施例15顺—2—苄基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物将11.6mmol实施例14所得化合物的50ml DMF加到含有14mmol氢化钠的50ml DMF溶液中。搅拌30分钟后，加入11.6mmol甲基碘。室温1小时后水解，蒸发溶剂。将剩余物溶解于水。用乙醚萃取后干燥并蒸发，用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用环己烷/乙酸乙酯混合物(75/25)作洗脱剂，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值 68.776.68 4.2210.68实测值 68.664.48 4.4510.97实施例16顺—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例4所述方法，以实施例15所得化合物为原料，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值 59.636.675.7914.67实测值 59.976.695.9313.87实施例17顺—2—乙酰基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯根据实施例5所述方法，以实施例16所得化合物为原料，得到所需产物。元素分析 C％H％N％计算值68.006.935.68实测值67.896.945.49实施例18反—2—苄基—7—氯—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物步骤A反—1—苄基—3—羟基甲基—4—(2—甲氧基—4—氯苯基)吡咯烷根据实施例1步骤A所述方法，以制备例F所述的〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基—4—氯苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯为原料，得到所需产物。步骤B反—1—苄基—3—羟甲基—4—(2—羟基—4—氯苯基)吡咯烷根据实施例9步骤B所述方法，以上步所得化合物为原料，得到所需产物。步骤C反—1—苄基—3—氯甲基—4—(2—羟基—4—氯苯基)吡咯烷根据实施例1步骤C所述方法，以上步所得化合物为原料，得到所需产物。步骤D反—2—苄基—7—氯—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例3步骤D所述方法(用2当量氢化钠)，以上步所得化合物为原料，得到所需产物。元素分析C％H％ N％Cl％计算值 64.295.704.1721.09实测值 64.255.724.0321.27实施例19顺—2—〔2—(二氢苯并噻喃—8—基氧)乙基〕—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物向4.7mmol实施例13中所述的顺—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物的50ml腈中加入9.4mmol碳酸钾。搅拌15分钟后，相继加入0.5mmol碘化钾和溶解在50ml乙腈中的4.7mmol 1—氯—2—(二氢苯并噻喃—8—基氧)乙烷。将反应介质回流24小时，然后蒸发，溶解在水中，用二氯乙烷萃取并在过滤之前用硫酸镁干燥。蒸发溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱剂CH2Cl2/MeOH97/3)纯化粗产物。然后用HCl的乙醇溶液将该产物成盐。元素分析C％H％N％ Cl％ S％计算值 65.416.493.47 8.787.94实测值 65.086.313.58 8.238.23实施例20顺—2—〔(吡啶—3—基)氨基羰基〕—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物向30mmol实施例16中得到的产物的50ml二氯甲烷中加入0.15mmol异氰酸3—吡啶酯。搅拌48小时后，滤出产物，然后在硅胶柱上进行色谱分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇95/5)。将所得产物用乙醇的盐酸溶液成盐。元素分析C％ H％ N％ Cl％计算值 59.755.5711.619.80实测值 60.065.5611.388.94实施例21顺—2—苄基—7—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物步骤A顺—1—苄基—3—羟甲基—4—(2—羟基—4—甲氧基苯基)吡咯烷在氮气氛和+5℃下，向230mmol氢化铝锂的800ml的THF中加入180mmol在制备例G中所述的顺—2—苄基—7—甲氧基—1，3，3a，9b—四氢苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯—4—酮。在水解之前将反应介质在+10℃保持1小时，然后用硅藻土过滤。干燥有机相，蒸发之后得到所需产物。步骤B顺—2—苄基—7—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物向93mmol在步骤A中所得化合物的700ml四氢呋喃(THF)中相继加入93mmol偶氮二羧酸二乙酯和93mmol三苯基膦。将反应介质在室温下搅拌3小时，然后蒸发溶剂。将粗产物用硅胶柱色谱法(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯70/30)纯化。将所得产物用乙醇的盐酸溶液成盐。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值 68.776.68 4.2210.68实测值 69.016.74 4.1610.70实施例22反—2—苄基—7—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物步骤A反—1—苄基—3—羟甲基—4—(2，4—二甲氧基苯基)吡咯烷根据实施例1步骤A所述方法，用制备例H中所述化合物作原料，得到所需产物。步骤B反—1—苄基—3—羟甲基—4—(2—羟基—4—甲氧基苯基)吡咯烷根据实施例1步骤B所述方法，以上步所得化合物为原料，得到所需产物。步骤C反—2—苄基—7—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例21步骤B所述方法，以上步所得化合物为原料，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值 68.776.68 4.2210.68实测值 68.446.59 4.4910.77实施例23反—2—苄基—6—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例23步骤A，B和C所述方法，用制备例I所得化合物作原料，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值 68.776.68 4.2210.68实测值 67.936.66 4.1010.55实施例24顺—2—苄基—8—氯—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物步骤A顺—1—苄基—3—羟甲基—4—(2—羟基—5—氯苯基)吡咯烷根据实施例12步骤A所述方法，以制备例J中所述化合物为原料，得到所需产物。步骤B顺—2—苄基—8—氯—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例21步骤B所述方法，以上步所得化合物为原料，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值 64.295.704.1721.09实测值 64.825.824.1920.81实施例25反—2—苄基—8—氯—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例22步骤A，B和C所述方法，用制备例K所得化合物作原料，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值64.295.704.1721.09实测值64.016.014.2221.05实施例26顺—2—苄基—6—氯—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例12步骤A和实施例21步骤B所述方法，用制备例L所得化合物作原料，得到所需产物。元素分析C％H％ N％Cl％计算值 64.295.704.1721.09实测值 63.725.594.2624.16实施例27反—2—苄基—6—氯—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例1步骤A，B和C和实施例3步骤D所述方法，用制备例M所得化合物作原料，得到所需产物。元素分析C％H％ N％Cl％计算值 64.295.704.1721.09实测值 64.225.454.0121.47实施例28反—2—苄基—8—溴—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例1步骤A，B和C和实施例3步骤D所述方法，用制备例N所得化合物作原料，得到所需产物。元素分析C％ H％ N％ Br％Cl％计算值56.795.033.6820.999.31实测值 57.145.193.4820.009.18实施例29反—2—苄基—8—氰基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物将9mmol实施例18的化合物溶解在10.4ml二甲基甲酰胺中。然后加入5mmol氰化锌和0.3mmol四(三苯基膦)钯。将反应介质在80℃保持6小时。冷却后，加入30ml甲苯并用20ml 2M氨水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。蒸发溶剂后，将粗产物用乙醇的盐酸溶液成盐。元素分析C％H％ N％Cl％计算值69.835.86 8.5710.85实测值69.415.77 8.5310.83实施例30反—8—氰基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物在40℃和500mg钯—活性炭催化剂存在下，将17.2mmol实施例29所得化合物的130ml乙醇和40ml水氢化24小时。蒸发溶剂后，得到所需产物。元素分析 C％ H％ N％Cl％计算值 60.895.5411.8314.98实测值 60.445.5211.4514.26实施例31反—2—丙基—8—氰基—1，3，3a，4，9b—五氢—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯盐酸化物根据实施例6所述方法处理在实施例30中所得化合物。元素分析C％H％ N％ Cl％计算值 64.636.8710.0512.72实测值 63.936.789.53 12.21实施例32反—2—苄基—1，2，3，3a，4，11c—六氢—5—氧杂—2—氮杂—环戊〔c〕菲盐酸化物根据实施例1步骤A，B和C和实施例3步骤D所述方法，用制备例O所得化合物作原料，得到所需产物。
C％H％ N％Cl％计算值75.106.303.9810.08实测值74.516.254.1610.02实施例33反—1，2，3，3a，4，11c—六氢—5—氧杂—2—氮杂—环戊〔c〕菲盐酸化物根据实施例30的方法处理在实施例32中所得化合物。元素分析C％H％N％Cl％计算值 68.836.165.3513.54实测值 68.496.254.9913.47实施例34反—16—苄基—12，13，14，15，16，17—六氢—11—氧杂—16—氮杂—环戊〔c〕菲盐酸化物根据实施例1步骤A、实施例2步骤C和实施例21步骤B的方法，用制备例P的化合物作原料，得到所需产物。元素分析 C％ H％ N％Cl％计算值 75.106.303.9810.08实测值 74.896.303.9310.19实施例35顺—16—苄基—12，13，14，15，16，17—六氢—11—氧杂—16—氮杂—环戊〔c〕菲盐酸化物根据实施例21步骤A和B，用制备例Q中所得化合物作原料，得到所需产物。
元素分析C％H％N％Cl％计算值75.106.303.9810.08实测值 74.536.383.8510.02实施例36顺—12，13，14，15，16，17—六氢—11—氧杂—16—氮杂—环戊〔c〕菲盐酸化物根据实施例30所述方法，用实施例35中的化合物作原料，得到所需产物。元素分析 C％H％N％ Cl％计算值 68.836.165.3513.54实测值 68.416.225.5613.46实施例37顺—2—苄基—1，2，3，3a，4，11c—六氢—5—氧杂—2—氮杂—环戊〔c〕菲盐酸化物根据实施例21步骤A和B，用制备例R中所得化合物作原料，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值75.106.303.9810.08实测值75.136.304.019.88实施例38顺—1，2，3，3a，4，11c—六氢—5—氧杂—2—氮杂—环戊〔c〕菲盐酸化物根据实施例30所述方法，用实施例37的化合物作原料，得到所需产物。元素分析 C％H％ N％Cl％计算值68.836.165.3513.54实测值68.256.115.4313.19本发明化合物的药理学研究实施例39测定对5—HT2A和5—HT2C受体的体外亲和力方法用于研究结合5—HT2A和5—HT2C受体的方法与H.Canton等人(Eur.J.Pharmacol.，191，93，1990)和M.J.Millan等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，262，451—463，1992)所述方法完全相同。对于5—HT2A用大鼠额头皮/〔{角标＝1}3H〕—ketanserin(1.0nM)。对于5—HT2C受体用猪大脑丛/〔3H〕—mesulergine 1.0nM)。用回归分析测定50％抑制剂量(ID50)及用下式计算pKi值Ki=IC501+[L]/Kd]]>〔L〕＝Kd的浓度Kd＝解离常数结果用参考化合物和本发明化合物所得结果列在下表中。
SB200,646显示出在约为200nM时对5—HT2C受体有中等亲和力，而对5—HT2A受体部位仅有弱的亲和力。因此其对5—HT2C受体部位的选择性为6。
另一方面，MDL100,907在约200nM时对于5—HT2A受体显示出非常大的选择性，因此其对5-HT2A受体具有很强的亲和力。
本发明化合物对5—HT2C受体的亲和力比参考化合物SB200,646要大得多。此外，就5—HT2A受体而言，它们对5—HT2C受体具有较好的选择性。
特别值得提到实施例19和20的化合物的效力分别比参考化合物SB200,646强9和14倍，实施例6和7的化合物的选择性是参考化合物SB200,646的2倍。
每个值代表两次或四次测定的平均值。实施例40药物组合物制备1000片含10mg剂量的配方实施例16化合物…………………10g羟丙基纤维素……………………2g小麦淀粉…………………………10g乳糖………………………………100g硬脂酸镁…………………………3g滑石………………………………3g
权利要求
1.式(I)化合物，其异构体和药物上可接受的酸加成盐。 其中n代表1或2，R1代表氢原子或直链或支链(C1—C6)烷基，苄基，乙酰基，苯甲酰基，烯丙基，吡啶羰基，或吡啶甲基，吡啶氨基羰基，直链或支链(C1—C6)苯二甲酰亚氨基烷基，直链或支链(C1—C4)(二氢苯并噻喃—8—基氧)烷基，直链或支链(C1—C4)(苯并二噁烷基氧)烷基或直链或支链(C1—C6)酰氨基烷基，(其中酰基是苯甲酰基，萘羰基，噻吩羰基，直链或支链(C1—C6)烷基羰基，呋喃羰基，吡咯羰基，吡啶羰基，或(C3—C7)环烷基羰基，它们中每个都可以任意被一个或多个卤原子，三卤代甲基，烷氧基或羟基取代)，R2，R3或R4，可以相同或不同，代表氢或卤原子或直链或支链(C1—C6)烷基，直链或支链(C1—C6)烷氧基，羟基，乙酰基，氨基羰基，氨基甲基，氰基，硝基或氨基，苯基(可被或不被一个或多个卤原子或羟基，直链或支链(C1—C6)烷氧基，直链或支链(C1—C6)烷基或三卤代甲基取代)，呋喃基，吡啶子基，噻吩基或吡咯基，或者，当它们位于相邻碳原子上时，R2和R3与连接它们的碳原子组成呋喃或苯环。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中n等于1，其异构体和药物上可接受的酸加成盐。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表苄基，其异构体和药物上可接受的酸加成盐。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R2，R3或R4至少1个代表直链或支链(C1—C6)烷氧基或羟基，其异构体和药物上可接受的酸加成盐。
5.一种制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中n等于1，所用原料为以一对对映体或一个纯对映体形式存在的式(II)的吡咯烷 其中R2，R3或R4如式(I)定义，当式(II)化合物是一对对映体形式时，它在惰性溶剂中与氢化铝锂反应得到式(III)的吡咯烷 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，在硫代乙醇钠或三溴化硼存在下进行反应，使式(III)的甲氧基官能团转化为羟基官能团，然后在亚硫酰氯存在下，在氯仿介质中与气体氯化氢反应，得到式(IV)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，然后将该化合物在碱性介质中环化，得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，如果需要，可将式(I/a)化合物中的胺官能团用催化氢化方法去保护，得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，如果需要，可将式(I/b)化合物与卤代衍生物R′1X反应，其中X代表卤原子R′1代表直链或支链(C1—C6)烷基，乙酰基，苯甲酰基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直链或支链(C1—C6)苯二甲酰亚氨基烷基，得到—式(I/c)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，R″1代表直链或支链(C1—C6)烷基，乙酰基，苯甲酰基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直链或支链(C1—C6)苯二甲酰亚氨基烷基，—或式(V)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，alkCN代表直链或支链(C1—C6)氰基烷基，其氰基被还原成氨基的式(V)化合物与苯甲酰卤(可被卤原子任意取代)反应，得到式(I/d)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，R″′1代表直链或支链(C1—C6)苯甲酰氨基烷基(在苯环上可被卤原子任意取代)，式(I/a)，(I/b)，(I/c)或(I/d)化合物—根据标准纯化技术被任意纯化，—如果需要，根据标准分离技术将它们的对映体分离，—在适当的情况下，将它们转化成其与药物上可接受的酸的加成盐，—可以理解，根据有机化学中的标准技术，可在整个式(I)化合物的合成中引入或修饰取代基R2，R3和R4。
6.一种制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中n等于2，用(IX)化合物作原料， 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，该化合物与溴化甲基镁反应，然后与对—甲苯磺酸反应，得到式(X)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，将该化合物与苄胺在甲醛存在下反应，得到式(XI)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，然后将该化合物进行催化氢化得到式(I/e)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义，如果需要，可将式(I/e)化合物与式(XII)的卤代衍生物反应R’1A—X (XII)其中X代表卤原子，R′1A代表直链或支链(C1—C6)烷基，乙酰基，苯甲酰基，苄基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直链或支链(C1—C6)苯二甲酰氨基烷基，得到—式(I/f)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义和R″1A代表直链或支链(C1—C6)烷基，乙酰基，苯甲酰基，苄基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直链或支链(C1—C6)苯二甲酰氨基烷基，—或式(XIII)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定义和alkCN代表直链或支链(C1—C6)氰基烷基，将式(XIII)化合物的氰基还原为氨基并且将其与苯甲酰卤(可被卤原子任意取代)反应，得到式(I/g)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定义和R″′1代表直链或支链(C1—C6)苯甲酰氨基烷基(在苯环上可被卤原子任意取代)，式(I/e)，(I/f)或(I/g)的化合物—根据标准纯化技术被任意纯化，—如果需要，根据标准分离技术将它们的对映体分离，—在适当的情况下，将它们转化成其与药物上可接受的酸的加成盐，—可以理解，根据有机化学中的标准技术，可在整个式(I)化合物的合成中引入或修饰取代基R2，R3和R4。
7.一种药物组合物，含有至少一种作为活性成分的如权利要求1至4中任一项所述的化合物本身或所述活性成分与一种或多种惰性无毒赋形剂或载体结合。
8.如权利要求7所述的药物组合物，用于治疗需要一种5—HT2C受体配位体的疾病如焦虑症，抑郁症和冲动症，精神分裂症，食欲减退症，心血管疾病，性功能障碍，大脑局部缺血，药物滥用症，失眠和偏头痛。
全文摘要
式(I)化合物，其异构体和药物上可接受的酸加成盐。其中n代表1或2，R
文档编号C07D491/052GK1119189SQ9510994
公开日1996年3月27日 申请日期1995年7月5日 优先权日1994年7月6日
发明者G·拉维勒, T·杜布菲, M·米兰 申请人:阿迪尔公司