含有5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺的片剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种含有(1)5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物及(2)二氧化硅的片剂，该片剂中5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物的含量多、片剂的大小为容易服用的大小且溶出性优异。
【专利说明】含有5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的片剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有（1)5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物及（2)二氧 化硅的片剂。
【背景技术】
[0002] 5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺（下文也称为化合物A)或其盐或其水合物由于具有 强力的抑癌作用，所以是作为抗癌剂在医疗上有用的化合物（专利文献1)。特别是对于以 往被视为难以化学治疗的实体癌，是发挥强力效果且副作用少的安全性高的抗癌剂，是以 经口剂、注射剂、软膏剂及栓剂等宽范围的给予剂型的临床应用受到期待的化合物。含有化 合物A或其盐或其水合物的片剂被经口给予1片到数片。
[0003] 另一方面，报道了容易服用的圆形片剂的大小为直径7?8mm，容易服用的椭圆形 片剂的大小为长径9mm(非专利文献1)。
[0004] 另外，通常操作容易且适合服用的片剂需要具有适当的硬度。为了制造具有所需 硬度的片剂，在直接压片法中，添加剂的含有率需要为片剂质量的60%以上，优选为70% 以上（非专利文献2)。
[0005] 已知有使用粘合剂并通过湿式造粒法来提高主药含率的方法（非专利文献3)。另 夕卜，通过使用采用干式或湿式造粒法造粒而得到的压片用粉末，并增强压片时粒子间的粘 合力，也可以提商硬度。
[0006] 迄今为止，尚未知有化合物A或其盐或其水合物的含量多、大小为容易服用的大 小且溶出性优异的片剂。
[0007] 现有技术文献
[0008] 专利文献
[0009] 专利文献1:日本特开昭53-32124号公报
[0010] 非专利文献
[0011]非专利文献 1:医療薬学（Jpn.J.Pharm.HealthCareSci.)，第 32 卷，842 ?848 页，2006年
[0012]非专利文献 2 :J.Pharm.Pharmaceut.Sci.第 8 卷，76 ?93 页，2005 年
[0013] 非专利文献3:医薬品製剤化方略i新技術，第2章，47页，2007年（CMC出版）
【发明内容】
[0014] 发明所要解决的课题
[0015]为了制造具有所需硬度的片剂，在直接压片法中，添加剂的含有率需要为一定以 上，若活性成分的含量变多则片剂的尺寸变大。然而，9mm以上的大片剂别说是小儿、吞咽困 难的患者，就是对于通常的成人患者而言也由于具有阻力感、压迫感而难以服用，引起服药 依从性的降低。为了提高硬度，通过增强压片时粒子间的粘合力的方法，虽然可得到所需的 硬度，但是因粒子间的粘合力上升而导致溶出性降低。
[0016] 为了提高服药依从性，期望有服用的个数减少、服用容易的片剂。即，期望开发出 化合物A或其盐或其水合物的含量多、片剂的大小为容易服用的大小的片剂。
[0017] 用于解决课题的方法
[0018] 鉴于这样的情况，本
【发明者】反复进行了深入研究，结果发现，含有（1)化合物A或 其盐或其水合物及（2)二氧化硅的片剂能够解决上述课题，从而完成了本发明。
[0019] 本发明提供下述内容。
[0020] [1] 一种片剂，其含有（1) 5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物及（2) 二氧化硅。
[0021] [2]根据[1]所述的片剂，其进一步含有添加剂。
[0022] [3]根据[2]所述的片剂，其中，添加剂为含有崩解剂的添加剂。
[0023] [4]根据[1]?[3]中任一项所述的片剂，其中，二氧化娃为选自娃胶、娃酸酐、胶 体状二氧化硅、轻质硅酸酐及含水二氧化硅中的1种或2种以上。
[0024] [5]根据[1]?[3]中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅为选自轻质硅酸酐及含 水二氧化硅中的1种或2种。
[0025] [6]根据[1]?[5]中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅的含有率为片剂质量的 0· 1 ?20%。
[0026] [7]根据[3]所述的片剂，其中，崩解剂为选自纤维素衍生物、淀粉衍生物及聚乙 烯基吡咯烷酮衍生物中的1种或2种以上。
[0027] [8]根据[3]所述的片剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低 取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、部分α化淀粉及交联聚维酮 中的1种或2种以上。
[0028] [9]根据[3]所述的片剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基 纤维素及部分α化淀粉中的1种或2种以上。
[0029] [10]根据[3]所述的片剂，其中，崩解剂为羧甲基纤维素钙。
[0030] [11]根据[1]?[10]中任一项所述的片剂，其中，5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺 或其盐或其水合物的含有率为片剂质量的〇. 3?95%。
[0031] [12] [1]?[11]中任一项所述的片剂的制造方法，其使用通过湿式造粒法而制造 的造粒粉末来进行片剂化。
[0032] [13]根据[12]所述的制造方法，其中，湿式造粒法为流化床造粒法。
[0033] [14] -种片剂，其是将含有（1)5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物及 (2)二氧化硅的造粒粉末压片而得到的。
[0034] [15]根据[14]所述的片剂，其是将进一步含有添加剂的造粒粉末压片而得到的。
[0035] [16]根据[14]所述的片剂，其中，添加剂为含有崩解剂的添加剂。
[0036] [17]根据[14]?[16]中任一项所述的片剂，其中，二氧化娃为选自娃胶、娃酸酐、 胶体状二氧化硅、轻质硅酸酐及含水二氧化硅中的1种或2种以上。
[0037] [18]根据[14]?[16]中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅为选自轻质硅酸酐及 含水二氧化硅中的1种或2种。
[0038] [19]根据[14]?[18]中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅的含有率为片剂质量 的(λ1 ?20%。
[0039] [20]根据[16]所述的片剂，其中，崩解剂为选自纤维素衍生物、淀粉衍生物及聚 乙烯基吡咯烷酮衍生物中的1种或2种以上。
[0040] [21]根据[16]所述的片剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、 低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、部分α化淀粉及交联聚维 酮中的1种或2种以上。
[0041] [22]根据[16]所述的片剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙 基纤维素及部分α化淀粉中的1种或2种以上。
[0042] [23]根据[16]所述的片剂，其中，崩解剂为羧甲基纤维素钙。
[0043] [24]根据[14]?[23]中任一项所述的片剂，其中，5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺 或其盐或其水合物的含有率为片剂质量的〇. 3?95%。
[0044] 发明效果
[0045] 本发明的片剂中化合物A或其盐或其水合物的含量多、片剂的大小为容易服用的 大小且溶出性优异。
【具体实施方式】
[0046] 以下对本发明进行详细说明。
[0047] 本发明书中使用的％只要没有特别说明，则是指质量百分率。在本发明中，使用 "?"表示的数值范围表示将"?"前后所记载的数值分别作为最小值及最大值并包含在内 的范围。此外，在本发明中，关于组合物中各成分的量，在组合物中存在多种属于各成分的 物质的情况下，只要没有特别说明，则是指组合物中存在的该多种物质的合计量。
[0048] 本发明中，关于化合物A(与表示为"5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺"时相同），提 及"化合物A或其盐或其水合物"时，只要没有特别说明，则是指选自化合物Α、化合物A的 盐、化合物A的水合物、及化合物A的盐的水合物中的任一种，另外，提及"含有化合物A或 其盐或其水合物"时，只要没有特别说明，则是指含有选自化合物Α、化合物A的盐、化合物 A的水合物、及化合物A的盐的水合物中的至少1种。
[0049] 本发明中使用的化合物A或其盐或其水合物例如可以通过后述的制造例1中记载 的方法来制造。
[0050] 化合物A或其盐或其水合物的含有率可以为片剂质量的0. 3?95%，优选为20? 90%，更优选为40?85%。
[0051] 本发明中使用的二氧化硅可以配合到造粒粉末内和/或造粒粉末外。
[0052] 二氧化硅的含有率可以为片剂质量的0. 1?20%，优选为0.5?15%，更优选为 1 ?5%〇
[0053] 二氧化硅的含有率优选为片剂质量的0. 3?3%。
[0054]另外，本发明中提及"片剂质量"时，对于薄膜包衣片，除了特别记载的情况以外， 是指包衣前的片剂的质量。
[0055] 作为二氧化硅，没有特别限定，例如可列举出硅胶、硅酸酐、胶体状二氧化硅、轻质 硅酸酐及含水二氧化硅，优选轻质硅酸酐及含水二氧化硅。
[0056] 作为添加剂，没有特别限定，例如可列举出崩解剂、粘合剂、润滑剂、赋形剂、矫味 齐?、着色剂、着香剂、酸、表面活性剂及增塑剂，优选崩解剂、粘合剂、润滑剂及赋形剂。这些 添加剂只要没有特别说明，则可以使用任1种或将2种以上组合使用，配合量没有特别限 定，只要根据各自的目的并按照其效果充分体现的方式适当配合即可。
[0057] 作为崩解剂，没有特别限定，例如可列举出羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取 代度羟丙基纤维素及交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉钠及部分α化淀 粉等淀粉衍生物；以及交联聚维酮等聚乙烯基吡咯烷酮衍生物，优选羧甲基纤维素钙、低取 代度羟丙基纤维素、部分α化淀粉及羧甲基纤维素，更优选羧甲基纤维素钙。
[0058] 崩解剂可以配合到造粒粉末内和/或造粒粉末外。
[0059] 崩解剂的含有率可以为片剂质量的1?20%，优选为3?15%，更优选为5? 10%。
[0060] 作为粘合剂，没有特别限定，例如可列举出羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙 甲纤维素（hypromellose)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、阿拉伯树胶及糊精，优选羟丙基 纤维素及聚乙烯醇。
[0061] 粘合剂的含有率可以为片剂质量的1?20%，优选为2. 5?10%。
[0062] 作为润滑剂，没有特别限定，例如可列举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富 马酸钠、滑石及蔗糖脂肪酸酯，优选硬脂酸镁及硬脂酰富马酸钠，更优选硬脂酸镁。
[0063] 润滑剂的含有率可以为片剂质量的0. 1?5%，优选为0. 2?5%，更优选为0. 5? 3%。
[0064]作为赋形剂，没有特别限定，例如可列举出赤藓醇、甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇 等糖醇类；白糖、粉糖、乳糖及葡萄糖等糖类；α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、羟丙 基-β-环糊精及磺基丁基醚-β-环糊精钠等环糊精类；结晶纤维素及微晶纤维素等纤维 素类；以及玉米淀粉、马铃薯淀粉及部分α化淀粉等淀粉类，优选甘露糖醇、乳糖、玉米淀 粉及部分α化淀粉，更优选乳糖及玉米淀粉。
[0065]作为矫味剂，没有特别限定，例如可列举出阿斯巴甜、糖精、甜叶菊、索马甜及安赛 蜜。
[0066] 作为着色剂,没有特别限定,例如可列举出二氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二 铁、氧化铁黑、食用红色102号、食用黄色4号及食用黄色5号。
[0067] 作为着香剂，没有特别限定，例如可列举出橙油、柠檬油、薄荷油及松油等精油；柑 橙香精及薄荷香精等香精；樱桃香料、香草香料及水果香料等香料；苹果微粉、香蕉微粉、 桃微粉、草莓微粉及柑橙微粉等粉末香料；香草醛；以及乙基香草醛。
[0068] 作为酸，没有特别限定，例如可列举出羟基羧酸，优选柠檬酸、酒石酸及苹果酸。
[0069] 作为表面活性剂，没有特别限定，例如可列举出月桂基硫酸钠、磺基丁二酸钠二辛 酯、聚山梨醇酯类及聚氧乙烯固化蓖麻油。
[0070] 作为增塑剂，没有特别限定，例如可列举出柠檬酸三乙酯、聚乙二醇（macrogol)、 三醋精（triacetin)及丙二醇。
[0071] 本发明的片剂根据需要也可以将表面用包衣剂进行薄膜包衣。
[0072] 作为包衣剂，没有特别限定，例如可列举出羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯 共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙甲 纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD及甲基丙烯酸共聚物S、 聚乙烯醇、羟丙甲纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚乙烯醇?丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物及聚 乙烯醇?聚乙二醇?接枝共聚物，优选羟丙甲纤维素及聚乙烯醇，更优选羟丙甲纤维素。
[0073] 作为本发明的化合物A的盐，可列举出通常已知的碱性基团或酸性基团的盐。
[0074] 作为碱性基团的盐，例如可列举出与盐酸、溴化氢、磷酸及硫酸等无机酸的盐；与 酒石酸、甲酸、醋酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐、以及与 甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐等。
[0075] 作为酸性基团的盐，例如可列举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土类 金属的盐；铵盐以及与三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、氨丁三醇、吡啶、N，N-二甲基苯胺、 N-甲基哌陡、N-甲基吗啉、二乙基胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙 基胺及Ν，Ν' -二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
[0076] 此外，作为上述盐中化合物A的优选的盐，可列举出药理学上容许的盐。
[0077] 作为本发明的化合物A或其盐的水合物，可列举出通过日本特开昭58-24569号公 报中记载的方法制造的化合物A的水合物、通过国际公开第2009/035168号小册子中记载 的方法制造的化合物A的水合物或通过后述的制造例1中记载的方法制造的化合物A的水 合物等，优选通过制造例1中记载的方法制造的化合物A的水合物。
[0078] 将本发明的片剂进行给予时，给予方法、给予量及给予次数可以根据患者的年龄、 体重及症状来适当选择，通常可以将可发挥药效的量分成1天1次到数次进行给予，通常对 于成人，作为化合物Α，可以将1天10?5000mg、优选200?2500mg分成1次到数次进行 给予。
[0079] 作为本发明的片剂的制造方法，可列举出通过干式或湿式造粒法来制造造粒粉 末，根据期望进一步添加赋形剂、崩解剂和/或润滑剂等，制成压片用混合粉末，并进行压 片的方法。
[0080] 作为造粒粉末的制造方法，优选湿式造粒法。
[0081] 作为湿式造粒法，没有特别限定，例如可列举出流化床造粒法、离心转动造粒法、 混合搅拌造粒法、高速混合搅拌造粒法、转动造粒法、湿式破碎造粒法及挤出造粒法，优选 流化床造粒法、离心转动造粒法、混合搅拌造粒法、高速混合搅拌造粒法、转动造粒法及湿 式破碎造粒法，特别优选流化床造粒法。
[0082] 作为造粒时粘合剂的添加方法，可列举出（1)对含有化合物A或其盐或其水合物 的混合粉末喷雾溶解于水中的粘合剂的方法、（2)在含有化合物A或其盐或其水合物的混 合粉末中添加粘合剂并喷雾水的方法等。
[0083] 作为二氧化硅的添加方法，可列举出（1)在含有化合物A或其盐或其水合物的混 合粉末中添加粉体的二氧化硅的方法、（2)在含有化合物A或其盐或其水合物的造粒物中 添加粉体的二氧化硅的方法、及（3)将二氧化硅及粘合剂分散到水中后对含有化合物A或 其盐或其水合物的混合粉末进行喷雾的方法等，优选（3)的方法。
[0084] 作为本发明的片剂，优选圆形片剂。圆形片剂的大小只要是直径：5?9_、厚度： 2?5mm即可,优选直径：7?9_、厚度：3?5_。
[0085] 本发明的片剂通过第16次修正日本药典溶出试验法（paddle法），以日本药典溶 出试验第2液作为试验液，转速为50次/分钟的溶出试验中的搅拌15分钟后的化合物A 的溶出率优选为80%以上，更优选为85%以上。
[0086] 本发明的片剂在直径为8. 5mm的圆形片剂的情况下，硬度优选为30?150N，更优 选为50?130N。
[0087] 接着，通过以下的试验例对本发明的片剂的有用性进行说明。
[0088] 片剂硬度的测定使用片剂硬度计8M(SChleuniger制）或硬度测试仪PORTABLE CHECKERPC30 (冈田精工制）。
[0089] 溶出试验根据日本药典溶出试验paddle法来进行。使paddle(桨）的转速为 50rpm。在900mL日本药典溶出试验第2液中投入试样，采集搅拌15分钟后的试验液，通过 吸光度法求出化合物A的溶出率（％)。
[0090] 试验例1
[0091] 作为试样，使用实施例1?3及比较例1的片剂。
[0092] 将片剂硬度的测定及溶出试验的结果示于表1中。
[0093]表1
【权利要求】
1. 一种片剂，其含有（1)5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物及（2)二氧化 硅。
2. 根据权利要求1所述的片剂，其进一步含有添加剂。
3. 根据权利要求2所述的片剂，其中，添加剂为含有崩解剂的添加剂。
4. 根据权利要求1?3中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅为选自硅胶、硅酸酐、胶体 状二氧化硅、轻质硅酸酐及含水二氧化硅中的1种或2种以上。
5. 根据权利要求1?3中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅为选自轻质硅酸酐及含水 二氧化硅中的1种或2种以上。
6. 根据权利要求1?5中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅的含有率为片剂质量的 0· 1 ?20%。
7. 根据权利要求3所述的片剂，其中，崩解剂为选自纤维素衍生物、淀粉衍生物及聚乙 烯基吡咯烷酮衍生物中的1种或2种以上。
8. 根据权利要求3所述的片剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、 低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、部分α化淀粉及交联聚维 酮中的1种或2种以上。
9. 根据权利要求3所述的片剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基 纤维素及部分α化淀粉中的1种或2种以上。
10. 根据权利要求3所述的片剂，其中，崩解剂为羧甲基纤维素钙。
11. 根据权利要求1?10中任一项所述的片剂，其中，5-羟基-1Η-咪唑-4-甲酰胺或 其盐或其水合物的含有率为片剂质量的〇. 3?95%。
12. 权利要求1?11中任一项所述的片剂的制造方法，其使用通过湿式造粒法制造的 造粒粉末来进行片剂化。
13. 根据权利要求12所述的制造方法，其中，湿式造粒法为流化床造粒法。
【文档编号】A61K47/02GK104271134SQ201480001101
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年1月15日 优先权日:2013年1月15日
【发明者】山崎泰臣 申请人:富士胶片株式会社