专利名称：氨曲南的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种合成氨曲南的方法。具体地，本方法需要水解[3 S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸(叔丁基氨曲南)以形成氨曲南。
背景技术：
氨曲南是一种单环内酰胺(monobactam)抗生素，公开于U.S 4,775,670中，其在此以其全部引入作为参考。氨曲南具有化学名称(Z)-2-[[[(2-氨基-4-噻唑基)[[(2S，-3S)-2-甲基4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基]氨基甲酰基]亚甲基]氨基]氧基-2-甲基丙酸。氨曲南又名[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸和(2S，3S)-3-[[2-[2-氨基-4-噻唑基]-(Z)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基)乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷-1-磺酸。氨曲南具有下面的结构
氨曲南已知是以各种多晶型物的形式存在的，包括α，β，δ和γ形式。
US4,775,670公开了一种制备氨曲南，式I化合物的方法 该方法包括酰化式IV的化合物 酰化需要将式IV的化合物与羧酸或相应的羧酸卤化物或羧酸酸酐(R1-OH)在碳二亚胺比如二环己基碳二亚胺和能原位形成活性酯的物质比如N-羟基苯并三唑的存在下反应。U.S.4,775,670公开了当酰基基团(R1)含有反应性的官能团比如氨基或羧基时，可能需要首先保护官能团，然后再进行酰化反应，最后脱保护得到产物。脱保护通过使酰化产物与三氟乙酸在苯甲醚的存在下在无水条件下反应来进行。
类似地，美国专利U.S.4,946,838公开了一种制备结晶的无水氨曲南的方法，包括使氨曲南的二苯甲基酯，([3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-二苯基甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸)，与三氟乙酸在苯甲醚的存在下在无水条件下反应，制备α-形式的氨曲南。将α-形式用无水有机溶剂重结晶，制备β-形式的氨曲南。β-形式是无水的，基本上不吸湿的，且比α-形式更稳定。
美国专利U.S.5,254,681公开了一种制备式(1)的单环内酰胺(monobactams)的方法
其中R是酰基。该方法包括用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-氧亚胺基)乙酸在1-羟基-苯并三唑和二环己基碳二亚胺的存在下酰化氮杂环丁烷。
美国专利U.S.5,194,604公开了一种用于制备式(I)的具有氨基噻唑(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的β-内酰胺，比如氨曲南的方法和中间体。该方法包括将式III的化合物 用式(II)的化合物酰化 其中R7是 或 其中
是在环中具有至少一个氮原子的4，5，6或7元杂环，或这样的基团与苯基或取代的苯基环稠合，形成式(I)的化合物 其中R1-R6如美国专利U.S.5,194,604所定义。
美国专利U.S.4,652,651，其在此以其全部引入作为参考，公开了一种生产式(I)的1-磺基-2-氧基氮杂环丁烷衍生物的方法 其中Het是任选氨基-取代的、含有1或2个氮原子和任选还含有一个氧或硫原子的5-或6-元芳香杂环，R1可以是低级烷氧羰基-抵级烷基，且R2可以是低级烷基。该方法需要将式(II)的化合物 其中R20等于R2而R3是氢或磺基，用式(III)的硫酯酰化
其中Het同上，且R10具有任何R1的值。美国专利U.S.4,652,651公开了其中R10是低级烷氧羰基-低级烷基，例如叔丁氧羰基甲基基团的化合物，如果需要的话，可以将其通过用强酸比如三氟乙酸(任选地在苯甲醚的存在下)、盐酸或对-甲苯磺酸，在低温比如-10℃到室温下处理，转化为相应的羧基低级烷基。
本领域仍然需要一种不需要无水反应条件也能够高产率和高纯度地生产氨曲南的方法。本发明符合这种需要。
发明概述本发明基于下面的发现即氨曲南可以通过[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-叔丁氧羰基1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸与酸的水溶液反应制备。本发明的方法能够使产率为70-75％，纯度高于98％，优选高于99％。本发明的含水方法与现有技术的无水方法相比具有反应条件更温和，不必净化最终产物，不必保持系统干燥等优点。因此含水方法比无水方法所耗费用要少。
本发明涉及一种通过水解[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸的酯基来制备[3S-[3α(Z)4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸的方法。水解可以在高温通过酯与酸的水溶液反应进行。
进行本方法的反应路线如下所示
发明的详细说明本发明涉及一种用于生产氨曲南的方法，包括在高温时[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸酸(又名叔丁基氨曲南和氨曲南叔丁酯)与一种酸的水溶液反应。
酸水溶液优选各种浓度的无机酸，比如盐酸或硫酸。无机酸水溶液优选浓度大于0.1mol/l。优选酸的水溶液是1∶1 v/v的HCl∶水的混合物。
也可以使用各种浓度的三氟乙酸水溶液。
水解反应在高温下进行，优选40℃或更高，更优选在50和80℃之间，最优选在60和70℃之间。
通过氮杂环丁烷，(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-磺酸，与TAEM((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧羰基)-异丙氧基亚氨基乙酸，苯并噻唑-2-基-硫羟酸酯)反应得到氨曲南叔丁酯，如在实施例1和2中的举例说明。
参考下列非限制性实施例，将进一步详细举例说明本发明。
实施例1在室温下，借助于5ml三乙胺，将5.4g氮杂环丁烷溶于20ml乙腈(或二甲基甲酰胺)中。将溶液冷却到0℃。在磁力搅拌下，加入在25ml THF中的4克TAEM溶液。如果颜色消失，加入在50ml THF中的8g TAEM。在10分钟之后，加入在25ml THF中的另外4.1g TAEM。将溶液在0℃下再搅拌一小时。用新制备的TFA溶液(TFA-THF1∶4，v/v)将pH值调节至4-5。当心不要使乙腈蒸发，将THF在30℃真空条件下蒸发(重量损失约90g)。将残留的残余物用200ml乙酸乙酯稀释，而后用100ml蒸馏水提取，再用50ml蒸馏水提取。将水提取物合并，在将pH值重新调整至约4-5之后，用50ml乙酸乙酯洗涤两次。通过在30℃真空下由水相中除去溶解的乙酸乙酯。将10-15g KCl(或NaCl)溶解。在搅拌下用HCl溶液(浓HCl-蒸馏水1∶4，v/v，大约10ml)酸化溶液。缓慢搅拌溶液，将溶液冷却至0℃，出现结晶。将产生的悬浮液冷藏过夜(在大约5℃)。用玻璃滤器过滤悬浮液，将结晶用冷水洗涤。在室温下干燥经洗涤的结晶。产物氨曲南叔丁酯是约12.5-13g的白色固体，其对于下一步反应是足够纯的。
实施例2将65g氮杂环丁烷溶于240ml乙腈与60ml三乙胺的混合物。溶解完成后，分四份加入TAEM。将悬浮液搅拌20-30分钟，然后用500mlEtOAc和500ml水稀释，搅拌5-10分钟。用2.4M HCl将乳浊液的pH值调节到5。将相分离后，检测水相的pH值。如果pH值在4.20和5.30之间，将两相过滤并分离，否则加入更多量的HCl。将上部的相用900ml乙酸乙酯稀释，并用2×500ml水提取(快速相分离。将合并的水相用500ml水稀释，并用2×500ml乙酸乙酯洗涤。利有真空从水相中除去溶解的乙酸乙酯。用2.4M HCl溶液将水相进一步酸化至pH值为2。将溶液搅拌并冷却。不久开始结晶。将悬浮液搅拌并冷却至0℃，在此温度下搅拌过夜。过滤悬浮液，用冷水洗涤，在空气循环烘箱中于38℃下干燥3h。氨曲南叔丁酯的收率大约为116-120g。
实施例3在60℃下搅拌，将氨曲南叔丁酯(113.6g，0.231mol)悬浮在975ml水中，加入325ml三氟乙酸。搅拌溶液60分钟，然后将其用冰-水浴慢慢冷却。产物沉淀后，将悬浮液冷藏过夜。在玻璃滤器上过滤产物，将其悬浮在240毫升冷水中，再次过滤。将滤液再次悬浮在360ml冷的丙酮中并过滤。重复后面的步骤，并在室温下干燥产物，得到61.6g氨曲南(水含量15-16％)。
实施例4在60℃下搅拌，将氨曲南叔丁酯(18.0g，0.0366mol)悬浮在144ml水中，加入40ml盐酸水溶液(1∶1，v/v)。搅拌溶液60分钟，然后加入37ml 5.4M的NaOH溶液。将溶液用冰-水浴慢慢冷却。产物沉淀后，将悬浮液冷藏过夜。在玻璃滤器上过滤产物，将其悬浮在50毫升冷水中，再次过滤。将滤液再次悬浮在70ml冷的丙酮中并过滤。重复后面的步骤，并在室温下干燥产物，得到8.3g氨曲南(水含量15-16％)。将粗品氨曲南结晶。
实施例5将氨曲南叔丁酯(100.00g，测定含量97.2％，0.19796mol)悬浮在450ml水和5ml三氟乙酸的混合物中。在搅拌下，加热悬浮液至58℃，其慢慢变澄清，并加入100ml三氟乙酸。将溶液在60-63℃下搅拌105分钟。在有效搅拌下，将溶液加入到冷水中(450ml)，并将得到的浆液进一步冷却至25℃。两个小时后，将其冷却至0℃，并搅拌18小时。在玻璃滤器上过滤产物，并用300ml冷水洗涤。将产物悬浮在650ml冷水中，然后过滤，并用300ml冷丙酮洗涤。产物悬浮在400ml冷丙酮中，过滤，在空气通风烘箱中30℃下干燥30分钟。得到66.6g(63％，按照测定)氨曲南(测定100.5％，水含量18.0％)。
HPLC杂质分布氨曲南99.22％氨曲南叔丁酯0.44％源于反应混合物的样品的HPLC杂质分布氨曲南82.20％氨曲南叔丁酯0.43％氨曲南，开链的7.22％其它主要的降解产物(RRT＝0.56)5.24％实施例6将氨曲南叔丁酯(27.11g，测定含量96.5％，0.05328mol)悬浮在122ml水和1.35ml浓HCl的混合物中。在搅拌下，加热悬浮液至62℃，并加入30ml浓HCl。在63-65℃下搅拌悬浮液30分钟，其在大约15分钟之后变澄清(然后产物开始沉淀)。在有效搅拌下，加入冷水(162ml)，并将得到的浆液进一步冷却至25℃。两个小时后，将其冷却至0℃，并搅拌2小时。在玻璃滤器上过滤产物，用12ml冷水洗涤两次，用125ml冷丙酮洗涤两次，过滤。在室温下干燥产物过夜。得到19.44g(72％，按照测定)氨曲南(测定100.1％，水含量14.4％)。
HPLC杂质分布氨曲南99.65％氨曲南叔丁酯0.21％源于反应混合物的样品的HPLC杂质分布氨曲南89.43％氨曲南叔丁酯0.26％氨曲南，开链的4.70％其它主要的降解产物(RRT＝0.56)1.47％以上已经参照特别优选的实施方案描述了本发明并用实施例对其举例说明，本领域技术人员可以在不背离说明书中所公开的发明的精神和范围的情况下对本发明加以适当地改进。
权利要求
1.一种生产氨曲南的方法，包括[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸(叔丁基氨曲南)与酸的水溶液反应。
2.权利要求1的方法，其中酸是无机酸。
3.权利要求2的方法，其中无机酸选自盐酸，硫酸和三氟乙酸。
4.权利要求2的方法，其中含水无机酸的浓度大于0.1摩尔/升。
5.权利要求3的方法，其中无机酸是盐酸。
6.权利要求3的方法，其中无机酸是三氟乙酸。
7.权利要求1的方法，其中酸的水溶液是1∶1v/v HCl∶水的混合物。
8.权利要求1的方法，其中反应在大于约40℃的温度下进行。
9.权利要求8的方法，其中反应温度在约50℃到约80℃之间。
10.权利要求9的方法，其中反应温度在约60℃到约70℃之间。
11.权利要求1的方法，其中氨曲南的产率为至少约70％。
12.权利要求1的方法，其中HPLC测定的氨曲南的纯度大于约98％。
13.权利要求1的方法，其中HPLC测定的氨曲南的纯度大于约99％。
14.由权利要求1-10任一项的方法制备的氨曲南，其具有通过HPLC测定大于约98％的纯度。
15.由权利要求1-10任一项的方法制备的氨曲南，其是水合物。
全文摘要
本发明涉及一种合成氨曲南的方法。具体地，本方法需要水解[3S－[3α(Z)，4β]]－3－[[2－氨基－4－噻唑基)[(1－叔丁氧羰基－1－甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]－4－甲基－2－氧代－1－氮杂环丁烷－磺酸(叔丁基氨曲南)以形成氨曲南。
文档编号C07D417/12GK1681812SQ03818715
公开日2005年10月12日 申请日期2003年8月5日 优先权日2002年8月5日
发明者V·吉奥莱, E·梅萨罗什索斯, C·绍博, C·辛格, S·萨尔伊 申请人:特瓦药厂有限公司