专利名称：氨曲南单环母核的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的合成方法，特别涉及一种氨曲南单环母核的制备方法。
背景技术：
氨曲南(又称氨噻酸单胺菌素，噻肟单酰胺菌素，菌克单)为全合成的单环β内酰胺抗生素。其抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、淋球菌等。临床药用主要用于敏感的革兰氏阴性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症及妇科感染、及淋病等。因其可进入脑脊液，可用于脑膜炎。由于氨曲南耐酶性强，对其它药物不敏感时，应用与药品常有效。氨曲南的化学名称为[2S- [2a, 3b (Z) ] ] _2_ [ [ [ 1_ (2_氨基_4_噻唑基)_2_ [ (2_甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧化亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸,英文名称Aztreonam，分子式C13H17N508S2，分子量435. 43。氨曲南是第一个应用于临床的单环β —内酰胺类抗生素药品，该产品副作用少， 是第一个化学合成青霉素药物。氨曲南单环母核是生产氨曲南的一个必不可少的中间体。目前，国内的合成氨曲南单环母核路线主要有两条合成路线1.
权利要求
1.一种氨曲南单环母核的制备方法，其特征在于有以下步骤1)取99.5%的甲醇200重量份，加入99. 6%的苏氨酸50重量份，冷却到3_5°C，滴加 99. 2%的氯化亚砜50重量份，加热至溶液的温度为35-45°C，反应15-17小时，减压蒸馏后， 加99. 5%的甲醇125重量份，滴加碳酸钠饱和溶液，调整溶液的PH值为7-8 ；滴加氯甲酸苄酯50重量份，反应3-5h，过滤，得105重量份的β-羟基N-甲酰苄酯苏氨酸甲酯；；2)将步骤1)中得到的β-羟基N-甲酰苄酯苏氨酸甲酯加入到反应罐中，加入甲醇200 重量份，慢慢通氨50重量份，反应29-31h，减压蒸馏；3)减压蒸馏结束后加入99.4%的甲苯60重量份，溶解，冷却结晶，过滤干燥得75重量份苏氨酸酰胺结晶体；4)取步骤3)中得到的苏氨酰胺晶体50重量份，加入99.5%的二氯甲烷300重量份， 99. 3%的2-甲基吡啶100重量份，滴加99. 6%的甲烷磺酰氯30重量份，反应5_7h，慢慢滴加98. 6%的氯磺酸50重量份，滴加时间6小时，反应23-25h，转入到冰水中，用碳酸钠溶液调整溶液的PH = 8. 25-8. 35反应5_7h，随后冷却到4_6度，过滤，得200重量份氨曲南单环母核粗品；5)取步骤4)所得的氨曲南单环母核粗品，加水600重量份，搅拌溶解，加热到50°C，过滤，冷却到15°C，离心脱水，得精制氨曲南单环母核50重量份，氢化反应后，加入31%的精制盐酸20重量份，滴加在反应液中，冷却到0°C，反应6小时，过滤、干燥得氨曲南单环母核成品。
2.根据权利要求1所述的氨曲南单环母核的制备方法，其特征在于步骤5)所述氢化反应的方法是取步骤5)所得的精制氨曲南单环母核50重量份，加甲醇200重量份，抽滤到氢化斧，冷却到15°C，加入5 %的钯碳2重量份，氮气赶空两次，再通入氢气，通氢反应4 小时，排氢用氮气压滤。
全文摘要
本发明涉及一种氨曲南单环母核的制备方法，所述方法在强酸性条件下采用氯甲酸苄酯保护，用碳酸钠进行闭环反应，具有反应稳定，收率大大提高，总收率为48％的优点。
文档编号C07D205/085GK102285907SQ20111028018
公开日2011年12月21日 申请日期2011年9月20日 优先权日2011年9月20日
发明者朱泽文, 胡奎, 郝庭格 申请人:四川武胜春瑞医药化工有限公司