一种改进的氨曲南的合成方法
【专利摘要】本发明提供一种改进的氨曲南的合成方法，以α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯和(2S,3S)3-氨基-2-甲基-4-氧代氮环丁烷磺酸作为反应中间体，在有机胺催化作用下反应，同时采用甲酸和无机酸的混合酸水溶液脱去叔丁基保护基得到氨曲南。用该法可不经中间体分离，操作简便，脱保护方法温和，收率高，产品纯度好。
【专利说明】一种改进的氨曲南的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种改进的氨曲南的合成方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]氨曲南(Aztreonam)由美国施贵宝公司研制生产,是第一个用于临床的单环酰胺类(Monobactams)新型β -内酰胺抗生素,化学名称为:[2S_[2a, 3b (Z) ] ]_2_[ [ [1-(2_氨基-4-噻唑基)-2- [ (2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧化亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，{[2S-[2, 3β (Z) ] ]-2-[ [ [1-(2-amino-4-thiazolyl) -2-[ (2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl) amino]-2-oxoethylidene] amino] oxy]-2-methylpropanoic acid},化学结构如下所示。
【权利要求】
1.一种改进的氨曲南(化合物I)的合成方法，其特征在于，向(2S，3S)3-氨基-2-甲基-4-氧代氮环丁烷磺酸，即氨曲南主环(化合物II)中加入有机溶剂和有机胺，搅拌溶清后，冷却至_5°C~20°C，加入α -(2-氨基噻唑-4-基)-α -[(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯，即侧链化合物活性酯(化合物III)溶液，保温搅拌反应；反应完后加入甲酸水溶液和二氯甲烷调节反应液的PH值，过滤，分层，用水洗涤有机层，合并水层和洗液，用无机酸调节至酸性，再缓慢加热进行升温脱保护反应，保温反应1至4小时；加入活性碳脱色、过滤，滤液经冷却、搅拌、析出固体、过滤，固体真空干燥，得到氨曲南粗品，再进一步精制即得；其中化合物1、II和III的结构式如下所示。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于使用的有机溶剂为极性非质子溶剂，可选用乙腈，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的有机胺为C2~C4叔胺，可选自三乙胺，三丙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，四甲基乙二胺，四甲基丙二胺；或芳香胺，可选自吡啶，N，N-二甲氨基吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶。
4.如权利要求1或3所述的合成方法，其特征是化合物II与有机胺的摩尔比范围为1:0.5~5。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于加入甲酸水溶液的浓度范围为0.1-5%,调节反应液的PH范围为5.5^7.5。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的无机酸为盐酸，硫酸，氢溴酸或硝酸。
7.如权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于用无机酸调节反应液至酸性，其pH范围为0.5^3.5。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于升温脱保护反应的温度范围为25 0C ~60。。。
9.如权利要求1或8所述的合成方法，其特征在于升温脱保护反应的温度范围优选为30 0C ~40。。。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于氨曲南粗品的精制包括如下步骤: 将氨曲南粗品加入到蒸馏水中，搅拌降温，(TC滴加饱和碳酸钠水溶液直至溶液澄清，并且在该温度下，滴加盐酸(1M)，析出白色沉淀；抽滤，35°C真空干燥得白色固体；将该固体加入无水乙醇中，加热至60°C溶解，停止加热，冷却搅拌，抽滤，滤饼于35°C真空干燥，得β型氨曲南化合物。
【文档编号】C07D417/12GK103570707SQ201210252954
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月21日 优先权日:2012年7月21日
【发明者】贾春荣, 王庆 申请人:重庆圣华曦药业股份有限公司, 重庆汇智药物研究院有限公司