专利名称：：氨曲南无水晶型化合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及氨曲南的新晶型化合物及其制备方法，该新晶型化合物和其药学上可接受的盐可用于抗菌用途。
背景技术：
：氨曲南(Aztreonam)为全合成的单环0内酰胺抗生素，化学名称为[3S_[3a(Z)，43]]-3-[[2_氨基-4-噻唑基[1-羧基-1-甲基乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧-1氮杂环丁烷磺酸，其化学结构式如下氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用，对某些除铜绿假单胞菌以外的假单胞菌属和不动杆菌属的抗菌作用较差，对葡萄球菌属、链球菌属等需氧革兰阳性菌以及厌氧菌无抗菌活性。氨曲南通过与敏感需氧革兰阴性菌细胞膜上青霉素结合蛋白3(PBP3)高度亲合而抑制细胞壁的合成。与大多数0-内酰胺类抗生素不同的是它不诱导细菌产生0-内酰胺酶，同时对细菌产生的大多数内酰胺酶高度稳定。在欧洲专利申请EP0070024A1中，已经公开了氨曲南a和0两种晶型，其中a晶型为低熔点的水合物，0晶型为高熔点的无水合物，0晶型在粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及可操作性上均优于a晶型。在中国专利CN1028234C中，描述了一种新的非晶态的[3S_[3a⑵，43]]-3-[[2_氨基-4-噻唑基[1-羧基-1-甲基乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧-1氮杂环丁烷磺酸和其药学上可接受的盐类，将这些盐类简称为非晶态的氨曲南，其通过a、0或其两种晶型混合的氨曲南与L-精氨酸用冷冻干燥的方法制备。鉴于氨曲南的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对制剂的影响巨大，仍然需要改进形式的该化合物，特别是在提高溶出速率、可配制性以及稳定性方面。此外重要的是，能够通过一种易于转化成工业化规模的方法制备它，尤其是允许快速过滤和干燥的形式。最终，该晶形必须完全可再现，易于配置且足够稳定以便其长期贮存，而对温度、光或氧的水平没有特定的要求。
发明内容因此，本发明的目的是提供一种氨曲南无水晶型化合物。本发明的另一个目的是，提供氨曲南无水晶型化合物的制备方法及用途。本发明的又一个目的是，提供包含上述氨曲南无水晶型化合物的药物组合物。本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种氨曲南无水晶型化合物，所述晶型化合物使用Cu-Ka辐射、以20角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有在18.2°士0.2°处的最高吸收峰值和在24.0°士0.2°处的次高吸收峰值。优选地，所述晶型化合物使用Cu-Ka辐射、以20角度表示的X-射线粉末衍射图谱还具有在9.1°士0.2°、4.1°士0.2°,17.2°士0.2°处的特征峰。优选地，所述所述晶型化合物使用Cu-Ka辐射、以20角度表示的X-射线粉末衍射图谱还具有在37.7°士0.2°、25.4°士0.2°、14.6°士0.2°、23.4°士0.2°、19.6°士0.2°、15.2°士0.2°、21.5°士0.2°、33.1°士0.2°、42.5°士0.2°、20.2°士0.2°处的特征峰。优选地，所述氨曲南无水晶型化合物，具有Cu-Ka辐射、以20角度表示的如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。另一方面，本发明提供一种制备上述的氨曲南无水晶型化合物的方法，所述方法包括如下步骤1)将a晶型氨曲南、0晶型氨曲南或者二者的混合物置于无水乙腈中，于80°C下回流溶解，得到滤液；2)将步骤1)得到的滤液于25°C下搅拌冷却，析晶；3)抽滤步骤2)中得到的晶体，得到的滤饼用无水乙腈洗涤后，于60°C下干燥至恒重，即得。本发明还提供了上述的氨曲南无水晶型化合物在制备用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的抗菌药物中的用途；优选地，所述感染包括尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染。又一方面，本发明提供了一种用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的抗菌药物组合物，所述药物组合物包括上述的任一种氨曲南无水晶型化合物和药学上可接受的赋形剂优选地，所述药物组合物为冻干粉针剂。优选地，所述药物组合物中还包括L-精氨酸，且氨曲南无水晶型化合物与L-精氨酸的重量配比为10.7至10.8，优选为10.75。本发明还提供了上述的任一种药物组合物在制备用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的抗菌药物中的用途；优选地，所述感染包括尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染。在本发明的一个优选实施方案中，提供的氨曲南无水晶型化合物，具有如表1所示的X-射线粉末衍射图数据，其中谱线位置(布拉格角20，以度表示)、谱线高度(即强度，以计数表示)、谱线面积(以计数X度表示)、半高处的谱线宽度(“FWHM”，以度表示)和晶面间距d(以人表示)。表1氨曲南无水晶型化合物的X-射线粉末衍射图数据<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制备上述氨曲南无水晶型化合物的方法，将使用由任何方法获得的氨曲南与乙腈的混合物加热至80°C，直至溶解完全，搅拌室温析晶，直至结晶完全，并且通过过虑收集产物。本发明还涉及将氨曲南无水晶型化合物与L-精氨酸混合，冷冻干燥制备可接受的药用形式，这种冷冻干燥形式的氨曲南可用于配置氨曲南的注射用液。综上所述，本发明的提供了一种新的氨曲南无水物晶型的晶体形式，该晶体形式是完全区别于所有已公开晶型的新的晶体形态，其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性、方法配制和可加工性而言，其显示有价值的特征。此外，本发明还提供一种易于转化成工业化规模的制备具有上述特性的氨曲南无水晶型化合物的方法，尤其是允许快速过滤和干燥。可见，本发明提供的新氨曲南无水晶型化合物完全可再现，易于配置且足够稳定便于长期贮存，且对温度、光或氧的水平没有特定的要求。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中图1为本发明实施例1所制备的氨曲南无水晶型化合物的X射线粉末衍射图谱。具体实施例方式以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。实施例1氨曲南无水晶型化合物的制备将氨曲南lg加入到5mL无水乙腈中，于80°C下回流溶解lh，滤液于室温下搅拌冷却6h析晶。再抽滤，滤饼用少量无水乙腈洗涤。滤饼于60°C真空干燥至恒重。得到晶型化合物样品0.80g。使用日本理学RigakuD/MAXRC衍射仪测定所制备出的晶型化合物样品，系统参数如下工叫线队=1.54056A)，单色辐射，40kV，200mA。得到的X射线粉末衍射图谱见图1。实施例2氨曲南无水晶型化合物的性能鉴定在实验室的条件下，检测实施例1所制备的氨曲南无水晶型化合物粉末的流动性(休止角的测定)。依据用固定漏斗法测定休止角以考察氨曲南无水晶型化合物的流动性。方法将预测物料轻轻地、均勻地落入圆盘的中心部，使粉体形成圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角(或测定圆盘的半径和粉体的高度，计算休止角，tge=高/半径)。休止角越小，则氨曲南无水晶型化合物流动性越好。结果根据以上方法，测定结果见表2。表2氨曲南无水晶型化合物休止角测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表2的试验结果可知，休止角较小，说明本品流动性较好，易于分装。参照上述方法，将实施例1所制备的氨曲南无水晶型化合物与0晶型氨曲南进行比较，结果如表3所示。表3氨曲南无水晶型化合物和0晶型氨曲南的粉末流动性比较<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>从表3中的检验数据可知，本发明所提供的方法制得的氨曲南晶型化合物具有较好的流动性，明显优于0晶型氨曲南。实施例3氨曲南冻干粉针的制备将实施例1方法所制备的24.2Kg的氨曲南无水晶型化合物和16.6KgL_精氨酸粉末混合，搅拌下加入170.OKg的注射用水混合直至粉末完全溶解，向溶液中加1638.5gL-精氨酸，调溶液PH至5，再加注射用水将最后体积调节至220L。溶液通过澄清过滤器和无菌过滤器进入无菌罐。所得溶液的等分部分灌进小瓶中得到如下小瓶装药液罐冲体积氨曲南药力/小瓶5mL0.55g10mL1.lg20mL2.2g将一个带有导1f并部分打开的塞子置于小瓶上面，并将内容物冻干，即得权利要求一种氨曲南无水晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有在18.2°±0.2°处的最高吸收峰值和在24.0°±0.2°处的次高吸收峰值。2.权利要求1所述的氨曲南无水晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物使用Cu-Ka辐射、以20角度表示的X-射线粉末衍射图谱还具有在9.1°士0.2°、4.1°士0.2°,17.2°士0.2°处的特征峰。3.权利要求1或2所述的氨曲南无水晶型化合物，其特征在于，所述所述晶型化合物使用Cu-Ka辐射、以20角度表示的X-射线粉末衍射图谱还具有在37.7°士0.2°、25.4°士0.2°、14.6°士0.2°、23.4°士0.2°、19.6°士0.2°、15.2°士0.2°、21.5°士0.2°,33.1°士0.2°,42.5°士0.2°,20.2°士0.2°处的特征峰。4.权利要求1至3中任一项所述的氨曲南无水晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物具有Cu-Ka辐射、以20角度表示的如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。5.一种制备权利要求1至4中任一项所述的氨曲南无水晶型化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤1)将a晶型氨曲南、0晶型氨曲南或者二者的混合物置于无水乙腈中，于80°C下回流溶解，得到滤液；2)将步骤1)得到的滤液于25°C下搅拌冷却，析晶；3)抽滤步骤2)中得到的晶体，得到的滤饼用无水乙腈洗涤后，于60°C下干燥至恒重，即得。6.权利要求1至4中任一项所述的氨曲南无水晶型化合物在制备用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的抗菌药物中的用途；优选地，所述感染包括尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染。7.一种用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的抗菌药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1至4中任一项所述的氨曲南无水晶型化合物和药学上可接受的赋形剂。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为冻干粉针剂。9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包括L-精氨酸，且氨曲南无水晶型化合物与L-精氨酸的重量配比为10.7至10.8，优选为10.75。10.权利要求7至9中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的抗菌药物中的用途；优选地，所述感染包括尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染。全文摘要本发明提供一种氨曲南无水晶型化合物，X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰18.2°±0.2°、24.0°±0.2°、9.1°±0.2°、4.1°±0.2°和17.2°±0.2°。本发明还提供制备上述氨曲南无水晶型化合物的方法。本发明所提供的氨曲南无水晶型化合物轮廓分明，可完美再现，并且具有明显优于氨曲南已有晶型化合物的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性等，还可制备成药物组合物用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染。文档编号A61P31/04GK101830895SQ20101014993公开日2010年9月15日申请日期2010年4月16日优先权日2010年4月16日发明者刘全国申请人:海南新中正制药有限公司