专利名称：作为用于治疗心血管疾病的角鲨烯合酶抑制剂的三环苯并氮杂衍生物的制作方法
技术领域：
本申请涉及新的三环苯并氮杂-衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的应用、以及其用于制备治疗和/或预防疾病的药物，优选用于治疗和/或预防心血管病症，尤其是血脂障碍(Dyslipidmien)、动脉硬化、再狭窄和局部缺血的药物的应用。
背景技术：
许多流行病学研究已经表明血脂障碍和心血管病症之间有一定的因果关系。独立地讲，血浆胆固醇升高是心血管病症，如例如动脉硬化最大的风险因子。其既涉及独立的高胆固醇血症又涉及伴有例如血浆甘油三酯水平升高或血浆HDL-胆固醇水平降低的高胆固醇血症。因此，具有胆固醇-或胆固醇-和甘油三酯联合降低作用的物质应当适用于治疗和预防心血管病症。
在动物模型中已经表明角鲨烯合酶抑制剂可以降低血浆-胆固醇和-甘油三酯。角鲨烯合酶(EC 2.5.1.21)通过还原性缩合而催化了焦磷酸法尼酯转化成角鲨烯。其是胆固醇生物合成中的一个重要步骤。焦磷酸法尼酯以及其前体对于其它细胞代谢途径和反应而言也很重要，然而角鲨烯是唯一的胆固醇前体。因此，抑制角鲨烯合酶直接降低了胆固醇生物合成并从而降低了血浆胆固醇水平。还表明角鲨烯合酶抑制剂也降低了血浆甘油三酯的水平。因此，角鲨烯合酶抑制剂可用于治疗和/或预防心血管病症如，例如血脂障碍、动脉硬化、局部缺血/再灌注、再狭窄和动脉炎症[可参见例如Eur.Heart J.19(增刊A)，A2-Al1(1998)；Prog.Med.Chem.33，331-378(1996)；Europ.J.Pharm.431，345-352(2001)]。
发明内容
本发明的目的是要提供新的可用作用于治疗和/或预防特别是心血管病症的角鲨烯合酶抑制剂的新化合物。
在US 4,374,842和US 4,476,133中要求保护具有CNS活性的苯并氧氮杂(benzoxazepine)。US 3,812,259描述了作为动物饲料添加物的苯并二氮杂衍生物。在EP 875 247中要求保护某些氮杂衍生物用于控制血浆中脂蛋白水平的应用。在JP 05 345 785中公开了用于治疗炎症状态和变态反应的三唑并氧氮杂(oxazepine)。EP 638 560要求保护氮杂衍生物用于治疗骨质疏松的应用。
本发明涉及通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物 其中A是(C6-C10)-芳基或5-至10-员杂芳基，其各自可以被相同或不同的选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基的取代基取代最高至三次，或者是下式的基团 X是O、S或N-R5，其中R5是氢或(C1-C6)-烷基，Y是N或C-R6，其中R6是氢、羟基或(C1-C6)-烷基，n是数字1、2或3，R1和R2相同或不同并且彼此独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，R3是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基，其各自可以被(C3-C8)-环烷基所取代，或者可以是(C3-C8)-环烷基，其中(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基和(C3-C8)-环烷基各自可以被羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-链烯氧基、(C1-C6)-酰氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基或被通过N原子进行连接并且可以包含另外的选自O或S的杂原子的4-至8-员饱和杂环所取代，和R4是式-OR7或-NR8R9的基团，其中R7是氢或(C1-C6)-烷基，R8和R9相同或不同并彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-环烷基，其各自可以被选自羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，或者R8和R9和其与之相结合的氮原子一起形成一种包含另外的选自N-R10、O、S、SO或SO2的环杂原子并且可以被选自羟基、氧代、氨基、(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代的4-至8-员杂环，其中(C1-C6)-烷基又可以被选自羟基、氨基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，和R10是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-酰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C4)-烷基又可以被羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基所取代。
只要式(I)所包括的以及下文所述的化合物没有形成盐、溶剂化物以及盐的溶剂化物，则本发明的化合物就是式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物以及其盐的溶剂化物、式(I)以及下文所述的结构式所包括的化合物及其盐、溶剂化物以及其盐的溶剂化物、以及式(I)所包括的和下文作为实例性实施方案所提及的化合物以及其盐、溶剂化物以及其盐的溶剂化物。
根据其结构，本发明的化合物可以以立体异构体形式(对映体，非对映体)存在。因此，本发明涉及这些对映体或非对映体以及其各自的混合物。可以用已知的方式从该类对映体和/或非对映体混合物中分离出立体异构纯的组分。
在本发明的化合物可以以互变异构形式存在的情况中，本发明包括所有该类互变异构形式。
对于本发明的目的而言，优选的盐是本发明化合物生理学可接受的盐。但是，本发明还包括本身不适于药用但是可用于例如对本发明的化合物进行分离或纯化的盐。
本发明化合物生理学可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
本发明化合物生理学可接受的盐还包括常规碱的盐，如，例如并且优选地例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及得自氨或具有1至16个C原子的有机胺的铵盐，所说的有机胺如，例如并且优选地例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基-吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
本发明所涉及的溶剂化物指的是通过与溶剂分子配位形成固体或液体状态复合体的本发明化合物的这些形式。水合物是一种其中配位是与水进行的特性形式的溶剂化物。本发明中优选的溶剂化物是水合物。
本发明还包括本发明化合物的前体药物。术语“前体药物”包括其本身可以有生物活性或无生物活性但是在其留在体内时可以被转化成本发明化合物(例如通过代谢或水解来进行转化)的化合物。
在本发明的上下文中，除非特别说明，否则所说的取代基具有下面的含义本发明上下文中的(C1-C8-烷基)、(D1-C6)-烷基和(D1-C4)-烷基是分别具有1至8、1至6和1至4个碳原子的直链或支链烷基。优选具有1至6或1至4个碳原子的直链或支链烷基。特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。可优选提及的实例有甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、1-乙基丙基、正-戊基和正-己基。
本发明上下文中的(C2-C8)-链烯基是具有2至8个碳原子的直链或支链链烯基。优选具有2至6个碳原子，特别优选具有2至4个碳原子的直链或支链链烯基。可优选提及的实例有乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正-丁-2-烯-1-基。
本发明上下文中的(C2-C8)-炔基是具有2至8个碳原子的直链或支链炔基。优选具有2至6个碳原子，特别优选具有2至4个碳原子的直链或支链炔基。可优选提及的实例有乙炔基、正-丙-2-炔-1-基和正-丁-2-炔-1-基。
本发明上下文中的(C3-C8)-环烷基和(C3-C6)-环烷基是分别具有3至8和3至6个碳原子的单环环烷基。优选具有3至6个碳原子的环烷基。可优选提及的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本发明上下文中的(C6-C10)-芳基是优选地具有6至10个碳原子的芳族基团。优选的芳基是苯基和萘基。
本发明上下文中的(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基是分别具有1至6和1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。可优选提及的实例有甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和叔-丁氧基。
本发明上下文中的(C2-C6)-链烯氧基是具有2至6个碳原子的直链或支链链烯氧基。优选具有2至4个碳原子的直链或支链链烯氧基。可优选提及的实例有烯丙氧基、异丙烯氧基、2-甲基丙-2-烯-1-基氧基、正-丁-2-烯-1-基氧基和正-丁-3-烯-1-基氧基。
本发明上下文中的(C1-C6)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基是通过羰基进行连接的分别具有1至6和1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。优选在烷氧基中具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基。可优选提及的实例有甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基。
本发明上下文中的单-(C1-C6)-烷基氨基和单-(C1-C4)-烷基氨基是具有分别具有1至6和1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。优选具有1至4个碳原子的直链或支链单烷基氨基。可优选提及的实例有甲基-氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、异丙基氨基和叔-丁基氨基。
本发明上下文中的二-(C1-C6)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基是具有两个相同或不同的各自分别具有1至6和1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。优选在各种情况中具有1至4个碳原子的直链或支链二烷基氨基。可优选提及的实例有N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基-氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-异丙基-N-正-丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正-戊基氨基和N-正-己基-N-甲基氨基。
本发明上下文中的单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基和单-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基是通过羰基进行连接并且分别具有各自分别具有1至6和1至4个碳原子的一个直链或支链的以及两个相同或不同的直链或支链烷基取代基的氨基。可优选提及的实例有甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔-丁基氨基羰基、N，N二甲基氨基羰基、N，N二乙基-氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基和N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基。
本发明上下文中的(C1-C4)-酰基[(C1-C4)-烷酰基]是在1位具有一个双键氧原子并且通过1位进行连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。可优选提及的实例有甲酰基、乙酰基、丙酰基、正-丁酰基和异-丁酰基。
本发明上下文中的(C1-C6)-酰氧基是在1位具有一个双键氧原子并且通过1位的另外氧原子进行连接的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。优选具有1至4个碳原子的酰氧基。可优选提及的实例有乙酰氧基、丙酰氧基、正-丁酰氧基、异-丁酰氧基、新戊酰氧基和正-己酰氧基。
本发明上下文中的5-至10-员杂芳基是通过环环碳原子进行连接或者任选通过杂芳族系统的环氮原子进行连接的具有最高至三个相同或不同的选自N、O和/或S的杂原子的单-或任选二环芳族杂环(杂芳族系统)。可提及的实例有呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基。优选具有最高至两个选自N、O和/或S的杂原子的5-至6-员杂芳基，如，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。
在本发明上下文中的4-至8-、5-至7-和5-至6-员杂环是包含环氮原子的通过环氮原子进行连接并且还可以包含另外的选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的分别具有4至8、5至7和5至6个环原子的饱和或部分不饱和杂环。优选可包含选自N、O或S的另外的杂原子的N-连接的5-至7-员饱和杂环。可提及的实例有吡咯烷基、吡咯啉基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂基、1，4-二氮杂基。特别优选地是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基和噻唑烷基。
本发明上下文中的卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯或氟。
如果本发明化合物中的基团被取代，则除非特别说明，否则这些基团可以被取代一次或多次。在本发明的上下文中，出现一次以上的所有基团都具有相互独立的含义。优选地被一、二或三个相同或不同的取代基所取代。十分特别优选地被一个取代基所取代。
特别优选是这样的式(I)化合物，其中A是苯基、萘基或吡啶基，其各自可以被选自氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-和二-(C1-C4)-烷基氨基的相同或不同的取代基取代最高至两次，或者是下式的基团
X是O，Y是N或C-R6，其中R6是氢、羟基或(C1-C4)-烷基，n是数字1、2或3，R1和R2相同或不同并彼此独立地是氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)烷氧基，R3是可以被(C3-C6)-环烷基取代的(C1-C6)烷基或者是(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基各自可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基或氨基所取代，和R4是式-OR7或-NR8R9的基团，其中R7是氢或(C1-C6)-烷基，R8和R9相同或不同并彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其各自可以被选自羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，或R8和R9和其与之相结合的氮原子一起形成一种包含选自N-R10、O、S或SO2的另外的环杂原子并且可以被选自羟基、氧代、氨基、(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代的5-至7-员杂环，其中(C1-C6)-烷基又可以被选自羟基、氨基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，和R10是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-酰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C4)-烷基又可以被羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基所取代以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。特别优选这样的式(I)化合物，其中A是苯基，其各自可以被选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基或二甲基氨基的相同或不同的取代基取代一次或两次，X是O，Y是N，n是数字1，R1和R2彼此独立地是氢或氯，R3是各自可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基或氨基取代的(C1-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基，和R4是式-OR7或-NR8R9的基团，其中R7是氢或(C1-C4)-烷基，R8和R9相同或不同并彼此独立地是氢或(C1-C4)-烷基，其可以被羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基取代或R8和R9和其与之相结合的氮原子一起形成一种包含选自N-R10、O、S或SO2的另外的环杂原子并且可以被选自羟基、氧代、氨基、(C1-C4)-烷基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C4)-烷基氨基羰基的取代基所取代的5-或6-员杂环，其中(C1-C4)-烷基又可以被选自羟基、氨基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C4)-烷基氨基羰基的取代基所取代，和R10是氢、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-酰基，以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
特别重要的是通式(I-A)的化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物，
其中A、X、Y、n、R1、R2、R3和R4各自具有上述含义。
十分特别重要的是通式(I-B)的化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物 其中A、Y、R1、R2、R3和R4各自具有上述含义。
基团的各组合或优选组合中特定表明的基团的定义按需要独立于各个所给的基团的组合，并且也被其它组合的基团的定义所替换。
十分特别优选上述优选范围的两种或多种组合。
本发明还涉及一种制备本发明化合物的方法，其特征在于，首先在惰性溶剂中用适宜的硫化剂如，例如五硫化二磷将式(II)的化合物转化成式(III)的化合物， 其中R1、R2、A、X和n各自具有上述含义，并且T是(C1-C4)-烷基，
其中R1、R2、A、T、X和n各自具有上述含义，[可参见例如Ma等人，Tetrahedron Lett.41(12)，1947-1950(2000)]，随后将其在惰性溶剂中与式(IV)的化合物进行反应 其中Y和R3各自具有上述含义，环化，得到式(V)的化合物， 其中R1、R2、R3、A、T、X、Y和n各自具有上述含义，[参见例如Weber等人，Justus Liebigs Ann.Chem.，1250-1256(1978)]，将后者在酸性条件下水解，从而得到式(VI)的羧酸， 其中R1、R2、R3、A、X、Y和n各自具有上述含义，
然后，用文献中已知的羧酸的酯化和酰胺化方法将其转化成式(I)的化合物，并且任选可以将式(I)的化合物与适宜的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸进行反应，从而得到其溶剂化物、盐和/或其盐的溶剂化物。
用于方法步骤(II)→(III)的惰性溶剂的实例有醚类如乙醚、二烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或烃类，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油级分。同样可以使用所说溶剂的混合物。优选乙二醇二甲醚(1，2-二甲氧基乙烷)。
所用的硫化剂优选地为五硫化二磷，以1mol式(II)的化合物为基准计，其用量为1至1.5mol。以式(II)的化合物为基准计，该反应优选地是在存在1至2当量碳酸氢钠的情况进行的。
该反应通常是在+20℃至+150℃，优选+50℃至+100℃的温度范围下进行的。该反应可以在大气压、升高的压力或减压(例如0.5至5巴)下进行。其通常是在大气压下进行的。
用于方法步骤(III)+(IV)→(V)的惰性溶剂的实例有醚类如乙醚、二烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油级分，或偶极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈。同样，可以使用所说溶剂的混合物。优选二烷。
在这种情况中，以1mol式(III)的化合物为基准计，式(IV)化合物的用量为1.5至10mol，优选地为2至5mol。该反应通常是在+20℃至+150℃，优选+80℃至+120℃的温度范围下进行的。该反应可以在大气压、升高的压力或减压(例如0.5至5巴)下进行。其通常是在大气压下进行的。
用于方法步骤(V)→(VI)的惰性溶剂的实例有醚类如乙醚、二烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇类如甲醇、乙醇、正-丙醇、异-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇，或偶极性质子惰性溶剂如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，或者水。同样可以使用所说溶剂的混合物。优选乙醇/水。
适宜的酸有常用无机酸如，例如，盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸的水溶液。优选盐酸。该反应通常是在+20℃至+150℃，优选+50℃至+100℃的温度范围下进行的。该反应可以在大气压、升高的压力或减压(例如0.5至5巴)下进行。其通常是在大气压下进行的。
方法步骤(VI)→(I)是用文献中已知的羧酸的酯化或酰胺化(酰胺形成)方法来进行的。
用于方法步骤(VI)→(I)中的酰胺化的惰性溶剂的实例有醚类如乙醚、二烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油级分，卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或者其它溶剂如乙酸乙酯、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈或丙酮。同样可以使用所说溶剂的混合物。优选四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这两种溶剂的混合物。
用于方法步骤(VI)→(I)中的酰胺形成的适宜缩合剂的实例有碳化二亚胺如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、或光气衍生物如N，N′-羰基二咪唑、或1，2-唑化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-唑-3-硫酸盐或2-叔-丁基-5-甲基-异唑-高氯酸盐、或酰基氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、或丙烷膦酸酐、氯甲酸异丁酯、二(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)磷六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟膦酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，任选可以将其与另外的助剂如1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺，和作为碱的碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾或有机碱如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N，N-二异丙基乙基胺联用。优选将PyBOP和N，N-二异丙基乙基胺联用。
方法步骤(VI)→(I)中的酰胺形成通常是在0℃至+100℃，优选0℃至+40℃下的温度范围进行的。该反应可以在大气压、升高的压力或减压下(例如0.5至5巴)进行。其通常优选地是在大气压下进行的。
式(II)的化合物可以用与文献中已知的方法相似的方法来进行制备，例如可以通过首先用醋酸酐将式(VII)的化合物转化成式(VIII)的苯并嗪-4-酮衍生物， 其中R1和R2各自具有上述含义， 其中R1和R2各自具有上述含义，[参见例如Jiang等人，J.Med.Chem.33(6)，1721-1728(1990)]，然后，将其在惰性溶剂中与式(IX)的有机金属化合物进行反应，A-M(IX)，其中A具有上述含义，和M是锂或格氏残基-MgCI、-MgBr或-MgI，随后，进行酸性水解，从而得到式(X)的化合物， 其中A、R1和R2各自具有上述含义，[参见例如Miki等人，Bioorg.Med.Chem.10，401-414(2002)]，随后，用文献中常用的方法将其转化成式(XI)的化合物
其中A、R1和R2各自具有上述含义，和PG是适宜的氨基保护基团如优选地是烯丙基，然后，将后者在惰性溶剂中在存在碱的情况下与式(XII)的化合物进行反应， 其中T具有上述含义，从而得到式(XIII)的化合物 其中A、T、PG、R1和R2各自具有上述含义，[参见例如Miki等人，J.Med.Chem.45(20)，4571-4580(2002)]，然后，在惰性溶剂中借助于硼氢化物如，例如硼氢化钠将其选择性还原成式(XIV)的化合物，
其中A、T、PG、R1和R2各自具有上述含义，[参见例如Miki等人，Bioorg.Med.Chem.10，401-414(2002)]，随后将其在惰性溶剂中在存在碱的情况下进行环化，从而得到式(XV)的化合物， 其中R1、R2、A、T和PG各自具有上述含义，[参见例如Miki等人，J.Med.Chem.45(20)，4571-4580(2002)]，最后，再用文献中常用的方法除去所说的氨基保护基团。环化(XIV)→(XV)也可以在所述的式(XIII)化合物的硼氢化物还原过程中在原位完全或部分进行。
式(IV)、(VII)、(IX)、(XII)的化合物可以通过商业途径获得、在文献中已知的，或者可以用与文献中所已知的方法相似的方法来进行制备。
其中X是S或N-R5的通式(I)的化合物可以由式(XI)、(XIII)或(XIV)的化合物开始用相应的文献中所已知的羰基或羟基的转化并再将其与上述反应顺序相似地进行反应来进行制备。
其中n是数字2或3的通式(I)的化合物可以由式(II)、(III)、(V)或(VI)的化合物(其中在各种情况中n是数字1)开始用文献中所已知的将羰基化合物同系化的方法(例如Arndt-Eistert，Wittig，Horner反应)并与上述反应顺序相似地进行反应来进行制备。其中n是数字3的通式(I)的化合物还可以由式(XI)的化合物开始通过与方法步骤(XI)+(XII)-→(XIII)中的反应相似地与式(XVI)的化合物进行反应，随后将其酮基还原(与(XIII)→(XIV)相似)，通过向该二烯酸酯系统进行1，5-加成来进行环化，将剩余的双键氢化并再与上述反应顺序相似地进行反应来进行制备的，
其中T具有上述含义。
可以用下面的合成路线来说明本发明化合物的制备路线1
路线2 [缩写Ac2O＝醋酸酐；aq.＝含水；dppp＝1，3-二(二苯基膦基)-丙烷；Et＝乙基；HOAc＝乙酸；Me＝甲基；iPr＝异丙基；正-Bu＝正-丁基；PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)磷六氟磷酸盐]。
本发明的化合物具有有价值的药理学性质并可用于预防和治疗人和动物的一些病症。本发明的化合物特别是十分有效的角鲨烯合酶抑制剂并可以十分有效的抑制胆固醇的生物合成。本发明的化合物降低了血中的胆固醇水平和甘油三酯水平。因此，其可用于治疗和预防心血管病症，特别是血脂蛋白过少症、血脂障碍、高脂血症或动脉硬化。本发明的化合物还可用于治疗和预防肥胖症和肥胖。本发明的化合物还适用于治疗和预防中风和阿耳茨海默氏病。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的应用。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的药物的应用。
本发明还涉及一种通过给药有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防病症，特别是上述病症的方法。
本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物和至少一种或多种另外的活性成分的药物，特别是用于治疗和/或预防上述病症的药物。可优选提及的适用于该组合的活性成分的实例有降低胆固醇的它汀类物质(statins)、胆固醇吸收抑制剂、升高HDL或降低甘油三酯和/或降低载脂蛋白B的物质、氧化抑制剂或具有抗炎活性的化合物。具有这些活性成分的组合优选地适用于治疗血脂障碍、混合性高脂血症、高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
所说的组合还可用于冠心病(例如心肌梗塞)的原发性或继发性预防或可用于外周动脉疾病。
本发明上下文中它汀类物质的实例有洛伐它汀、辛伐它汀、普伐它汀、氟伐它汀、阿伐它汀、罗苏伐它汀和匹伐它汀。胆固醇吸收抑制剂的实例有消胆胺或依泽替米贝；升高HDL或降低甘油三酯或降低载脂蛋白B的物质有贝特类物质(fibrates)、烟酸、PPAR激动剂、IBAT抑制剂、MTP抑制剂和CETP抑制剂。具有抗炎活性的化合物有例如阿司匹林。
本发明还涉及用于治疗家族性高脂血症、肥胖和糖尿病的本发明化合物与葡萄糖苷酶抑制剂和/或淀粉酶抑制剂的组合。
本发明上下文中葡萄糖苷酶抑制剂和/或淀粉酶抑制剂的实例有阿卡波糖、脂解素(adiposins)、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、MDL-25637、卡格列波糖(MDL-73945)、淀粉酶抑肽、AI-3688、Trestatin、普那米星Q和salbostatin。优选阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯或伏格列波糖与一种本发明化合物的组合。
本发明的化合物可以全身起效和/或局部起效。为此，其可以以适宜的方式被给药，如，例如可以通过口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮肤、经皮、结膜、耳途径进行给药或者可以以植入物或移植片固定模的形式被给药。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以以适合的给药形式被给药。
适于口服给药的有根据现有技术可以发挥功能并以迅速和/或被改变的方式传递本发明化合物的给药形式，其可包含结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物，如，例如片剂(未包衣或被包衣的片剂，例如具有肠包衣的片剂或具有不溶性或溶解延迟并可以控制本发明化合物的释放的包衣的片剂)、在口腔中迅速崩解的片剂、或膜/糯米纸囊剂、膜/冷冻干燥物、胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒剂、小丸、粉剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。
胃肠外给药可以避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内给药)或者可以包含吸收步骤(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内给药)。适于胃肠外给药的给药形式特别是以溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥物或无菌粉末形式用于注射和输入的制剂。
适于其它给药途径的有例如用于吸入(特别是粉末吸入器、喷雾器)的药物形式、滴鼻剂、-溶液或-喷雾；用于舌、舌下或颊给药的片剂、膜/糯米纸囊剂或胶囊、栓剂、用于耳朵或眼睛的制剂、阴道胶囊、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂性混悬液、软膏、乳膏、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或移植片固定模。
优选口服或胃肠外给药，尤其是口服给药。
本发明的化合物可以被转化成所述的给药形式。可以用本身已知的方式通过将活性成分与惰性无毒的适宜药用的助剂进行混合来进行这种转化。这些助剂特别是包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧化脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧剂如，例如，抗坏血酸)、颜料(例如无机色素如例如氧化铁)和掩盖味道和/或气味的物质。
本发明还涉及包含至少一种本发明化合物并通常还包含一种或多种惰性无毒的适宜药用的助剂的药物以及其用于上述目的的应用。
证明在胃肠外给药时以约0.001至1mg/kg，优选约0.01至0.5mg/kg体重的数量进行给药通常可以获得有利的有效结果，在口服给药时的剂量通常为约0.01至100mg/kg，优选约0.01至20mg/kg，并且十分特别优选地为0.1至10mg/kg体重。
然而，可能任选必须偏离所述的数量，其特别是将随着体重、给药途径、个体对活性成分的反应、制剂的性质以及给药时间点或给药间隔来进行变化。因此，在一些情况中使用少于所述最小数量的数量就足够了，而在另外一些情况中必须超出所述数量的上限数量。在给予较大数量的情况中建议将每天中的这些数量分成许多单个的剂量。
用下面的实例性实施方案来对本发明进行说明。但是本发明并不受这些这些实施例的限制。
除非特别说明，否则下面试验和实施例中的百分比数据都是重量百分比；份数都是重量份。液/液溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度数据各自都是以体积为基础的。
具体实施例方式
A.实施例缩写CI 化学电离(MS中)DCI 直接化学电离(MS中)DMSO 二甲基亚砜理论值的(产率中)EI 电子撞击电离(MS中)ESI 电喷射电离(MS中)GC/MS偶联的气相色谱-质谱h小时(们)HPLC 高压高效液相色谱法LC/MS偶联的液相色谱-质谱Min 分钟(们)MS 质谱NMR 核磁共振光谱法PyBOP苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)磷六氟磷酸盐RT 室温Rt保留时间(HPLC中)
LC/MS-、GC/MS-和HPLC-法方法1仪器具有DAD检测器的HP 1100；柱KromasiI RP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脱剂A5ml HClO4/l水，洗脱剂B乙腈；梯度0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→6.5min 90％B；流速0.75ml/min；柱温(ofen)30℃；UV检测210nm。
方法2仪器具有DAD检测器的HP 1100；柱Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脱剂A5ml HClO4/l水，洗脱剂B乙腈；梯度0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→9min 90％B；流速0.75ml/min；柱温30℃；UV检测210nm。
方法3MS仪器类型Micromass ZQ；HPLC仪器类型Waters Alliance 2795；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；柱温50℃；UV检测210nm。
方法4仪器Micromass Quattro LCZ与HPLC Agilent Serie 1100；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；柱温50℃；UV检测208-400nm。
方法5MS仪器类型Micromass ZQ；HPLC仪器类型HP 1100Series；UVDAD；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；柱温50℃；UV检测210nm。
方法6仪器Micromass GC T，GC 6890；柱Restek RTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；氦气的恒定流速0.88ml/min；柱温60℃；入口250℃；梯度60℃(保持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(保持1.7min)。
方法7仪器具有DAD检测器的HP 1100；柱KromasilRP-18，125mm×4mm，5μm；洗脱剂A4瓶PIC B7/1水，洗脱剂B乙腈；PIC B7得自Millipore/Waters Corp.的庚烷磺酸；梯度0.0min 2％B→1min 2％B→9min 90％B→13min 90％B；流速2ml/min；柱温30℃；UV检测210nm。
起始化合物和中间体实施例1A6-氯-2-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮 将9.42g 2-氨基-5-氯苯甲酸(54.9mmol)和31.1ml醋酸酐(33.6g，329mmol)的混合物在回流下加热2h。在冷却后，将所得的沉淀抽滤滤出并用50ml乙醚洗涤两次。得到9.01g(理论值的83％)产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.32(s，3H)，7.60(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.06(d，1H).
MS(EI)m/z＝195[M]+HPLC(方法1)Rt＝3.97min.
实施例2A(2-氨基-5-氯苯基)(2，3-二甲氧基苯基)甲酮(methanon)
在氩气下，将9.07ml藜芦醚(9.28g，47.4mmol)溶解于40ml四氢呋喃中。在0℃下，缓慢向其中加入22.0ml正-丁基锂(3.53g，55.0mmol；1.6M己烷溶液)。在30min后，在0℃下，将该混悬液加入到9.28g位于40ml四氢呋喃中的得自实施例1A的化合物中。在30分钟后，减压除去溶剂。将残余物吸收于48ml乙醇和20ml水中，向其中加入32ml浓盐酸并将该混合物在回流下加热3h。向其中加入100ml水，然后将该混合物用乙醚萃取三次，每次使用75ml乙醚。将所合并的有机相用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液(每次100ml)进行洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下出去熔剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(流动相环己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到6.53g(理论值的47％)产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.62(s，3H)，3.87(s，3H)，6.81(d，1H)，6.88(d，1H)，6.96(s，1H)，7.15-7.22(m，2H)，7.30(d，1H)，7.52(s，2H).
MS(CI)m/z＝292[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝4.79min.
实施例3A[2-(烯丙基氨基)-5-氯苯基](2，3-二甲氧基苯基)甲酮
在氩气下，向3.00g60ml四氢呋喃中的得自实施例2A的化合物(10.3mmol)中加入33.2mg溴化四-正-丁基铵(0.10mmol)和1.65g氢氧化钠(41.1mmol)。在将其在室温下搅拌5min后，向其中加入2.67ml烯丙基溴(3.73g，30.9mmol)，并将该混合物在回流下加热2天。然后，向其中加入150ml乙酸乙酯，将混合物用150ml水进行萃取。将有机相分离出来，用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(流动相环己烷/二氯甲烷1∶1)。得到3.25g(理论值的90％)产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.63(s，3H)，3.88(s，3H)，3.96-4.02(m，2H)，5.20(dd，1H)，5.25(dd，1H)，5.91-6.05(ddt，1H)，6.83(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.06(d，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.43(dd，1H)，8.95(t，1H).
MS(CI)m/z＝332[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝5.36min.
实施例4A(2E)-4-{烯丙基[4-氯-2-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)苯基]氨基}-4-氧代丁-2-烯酸乙酯
将2.92g得自实施例3A的化合物(8.80mmol)溶解于50ml乙酸乙酯中。向其中加入1.11g碳酸氢钠(13.2mmol)和1.57g 3-氯羰基丙烯酸乙酯(9.68mmol)[其制备与J.Amer.Chem.Soc.70，3356-3357(1948)相似]。将该混合物在室温下搅拌1h。然后，将其用50ml乙酸乙酯进行稀释和用75ml水萃取两次。将有机相用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(流动相环己烷/乙酸乙酯5∶1)。得到3.58g(理论值的89％)产物。
MS(CI)m/z＝480[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝5.10min.
实施例5A(2E)-4-(烯丙基{4-氯-2-[(2，3-二甲氧基苯基)(羟基)甲基]苯基}氨基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(外消旋体) 向3.53g溶解于70ml乙醇中的得自实施例4A的化合物(7.72mmol)中加入160mg硼氢化钠(4.24mmol)。在将其在室温下搅拌4h后，向该混合物中加入150ml乙酸乙酯。然后，将其用100ml饱和氯化钠溶液进行萃取。将有机相用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。得到3.45g粗产品(纯度为56％，理论值的54％)，并将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
LC/MS(方法3)m/z＝460.2[M+H]+.
实施例6A[1-烯丙基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体对) 向3.46g位于70ml乙醇中的得自实施例5A的化合物(7.51mmol)中加入1.04g碳酸钾(7.51mmol)。在将其在室温下搅拌一整夜后，向其中加入100ml乙酸乙酯。将该混合物用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液进行萃取。将有机相用硫酸镁干燥并除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到2.40g(理论值的69％)产物。
MS(ESI)m/z＝460.2[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝5.25和5.36min.
实施例7A[7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体对)
向2.38g位于20ml醋酸中的得自实施例6A的化合物(5.18mmol)中加入0.2g二氯化钯(1mmol)。将该混合物在回流下加热一整夜。将该混合物用硅藻土抽滤，将滤液与100ml乙酸乙酯进行混合。将其用饱和氯化钠溶液进行萃取，每次使用50ml饱和氯化钠溶液。将有机相用硫酸镁干燥并除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(流动相环己烷/乙酸乙酯3∶1)。得到1.34g(理论值的56％)产物。
MS(CI)m/z＝419.9[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝4.80和4.88min.
实施例8A[7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体对) 向400mg位于12ml 1，2-二甲氧基乙烷中的得自实施例7A的化合物(0.95mmol)中加入120mg碳酸氢钠(1.43mmol)和232mg五硫化二磷(1.05mmol)。将该混合物在回流下加热一整夜。将该混合物用硅藻土抽滤并将滤液浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(流动相环己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到380mg(理论值的92％)产物。
MS(ESI)m/z＝436.2[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝5.14和5.19min.
实施例9A丙酰基酰肼(propanoyl hydrazide) 将10.0g水合肼(200mmol)加热至沸腾。缓慢向其中加入19.8ml丙酸乙酯(17.0g，166mmol)。将该混合物在回流下加热8h。通过分馏(120℃/13mbar)得到7.66g(理论值的44％)产物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(t，3H)，2.01(q，2H)，4.10(br.s，2H)，8.89(br.s，1H).
GC/MS(方法6)Rt＝3.52min.，m/z＝89[M+H]+.
实施例10A4-哌啶基乙酸乙酯 将2.0g位于20ml乙醇中的4-吡啶基乙酸乙酯与400mg钯黑(20％重量)进行混合，用1N盐酸将其pH调至2并将其在室温下在3巴下氢化2天。将固体用硅藻土抽滤滤出，并在减压下从滤液中除去溶剂。将残余物吸收于50ml乙酸乙酯和50ml水中。将水相的pH用1N氢氧化钠溶液调至13并将其用乙酸乙酯萃取两次，每次使用50ml乙酸乙酯。将所合并的有机相用硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。得到1.21g(理论值的58％)产物。
GC/MS(方法6)Rt＝5.93mim.，m/z＝172[M+H]+.
实施例11A[1-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯 将590mg(1.35mmol)得自实施例8A的化合物和380mg(2.03mmol)N-叔-丁氧基羰基甘氨酸酰肼[CAS-Nr.6926-09-6]在10ml二烷中的溶液在高压釜中在140℃下加热一整夜。然后，在旋转蒸发器中除去溶剂，并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到149mg(理论值的19％)标题化合物。
非对映体混合物11A-1LC/MS(方法3)Rt＝2.45min(59％)，m/z＝573[M+H]+；2.52min(33％)，m/z＝573[M+H]+.
用色谱法对非该对映体进行分离(Reprosol ODS-A，5μm，250mm×20mm；洗脱剂水/乙腈(40∶60)；流速25ml/min；柱温40℃；UV检测210nm)。得到63mg非对映体11A-2和41mg非对映体11A-3。
非对映体11A-2，外消旋的1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，1.27(s，9H)，2.83(宽，1H)，3.06(宽，1H)，3.37(s，3H)，3.74(s，3H)，4.08(q，2H)，4.28-4.33(m，1H)，4.44(宽，1H)，5.23(宽，1H)，6.13(宽，1H)，6.58(宽，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.12(宽，1H)，7.33(宽，1H)，7.62(dd，1H)，7.75(d，1H).
非对映体11A-3，外消旋的
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，1.19(s，9H)，3.08(dd，1H)，3.28(dd，1H)，3.37(s，3H)，3.81(s，3H)，4.09(q，2H)，4.41(dd，1H)，4.78(t，1H)，4.89(dd，1H)，5.56(s，1H)，6.61(d，1H)，7.11-7.13(m，2H)，7.22(d，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.89(d，1H).
实施例12A4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丁酸乙酯 将1.0g(6.0mmol)4-氨基丁酸乙酯盐酸盐溶解于0.9ml(664mg，6.6mmol)三乙胺和10ml二氯甲烷中。将该溶液冷却至0℃，向其中分批滴加1.37g(6.3mmol)连二碳酸二-叔-丁酯。使该混合物温热至室温并将其搅拌18小时。向其中加入10ml 1N盐酸，将有机相分离出来，用水洗涤并用硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂后，将粗品用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到450mg(理论值的33％)标题化合物。
MS(ESI)m/z＝232[M+H]+.
实施例13A(4-肼基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔-丁酯 将430mg(1.86mmol)得自实施例12A的化合物与103mg(2.05mmol)水合肼和2ml乙醇进行混合并将其在回流下搅拌24小时。再次向其中加入94mg(1.86mmol)水合肼，将该混合物在回流下再搅拌16小时。在除去残余物后，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到147mg(理论值的34％)标题化合物。
HPLC(方法1)Rt＝3.12min.
MS(ESI)m/z＝218[M+H]+.
实施例14A[1-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体) 将200mg(0.46mmol)得自实施例8A的化合物和109mg(0.50mmol)得自实施例13A的化合物与4ml二烷混合到一起并将其在回流下搅拌7天。在真空下除去溶剂后，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到40mg(理论值的15％)标题化合物。
HPLC(方法2)Rt＝4.96min.
MS(ESI)m/z＝601[M+H]+.
实施例15A3-(烯丙氧基)丙酸甲酯
将1.0g(7.68mmol)3-(烯丙氧基)丙酸溶解于20ml丙酮中，向其中加入1.59g(11.5mmol)碳酸钾和2.4ml(5.4g，38.4mmol)碘代甲烷。将该混合物在回流下加热5小时，然后将该反应溶液真空浓缩，将残余物吸收于20ml 10％浓度的碳酸钾水溶液中。向其中加入20ml乙醚，将有机相分离出来并用水和饱和氯化钠水溶液对其进行洗涤。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并将其真空浓缩。得到877mg(理论值的79％)标题化合物。
GC/MS(方法6)Rt＝3.54min.，m/z＝113[M-OCH3]+.
实施例16A3-(烯丙氧基)丙酰肼 将860mg(6.0mmol)得自实施例15A的化合物溶解于10ml甲醇中。向其中加入896mg(17.9mmol)水合肼，将该混合物在室温下搅拌一整夜。将该溶液浓缩，并在真空下除去肼的残余物。分离出835mg(理论值的90％)标题化合物。
HPLC(方法7)Rt＝9.68min.
MS(DCI)m/z＝145[M+H]+.
实施例17A(2-氨基-5-氯苯基)(2-甲氧基苯基)甲酮
将3.00g(15.3mmol)得自实施例1A的化合物溶解于10ml四氢呋喃中并将其冷却至0℃。在这种温度下，向其中滴加18.4ml 1N溴化2-甲氧基-苯基镁在四氢呋喃中的溶液。将这种混合物在室温下搅拌1小时，并在加入10ml 1N盐酸后，用25ml乙酸乙酯进行萃取，将有机相浓缩。将残余物吸收于20ml乙醇和10ml 50％浓度的盐酸中并将其在回流下加热4小时。用1N氢氧化钠水溶液将其pH值调至9，将该混合物用25ml乙酸乙酯进行萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯9∶1)。得到1.22g(理论值的30％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.34min.，m/z＝262[M+H]+.
实施例18A[2-(烯丙基氨基)-5-氯苯基](2-甲氧基苯基)甲酮 将1.53g(5.85mmol)得自实施例17A的化合物溶解于35ml四氢呋喃中，向其中加入935mg(23.38mmol)氢氧化钠和19mg(0.06mmol)溴化四-正-丁基铵。向其中加入1.52ml(2.12g，17.54mmol)烯丙基溴，将该反应混合物在60℃下搅拌16小时。在真空下除去溶剂后，将残余物与乙酸乙酯一起进行混合，用水洗涤，用硫酸钠进行干燥，用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯10∶1)。得到1.02g(理论值的56％)标题化合物。
HPLC(方法1)Rt＝5.32min.
MS(ESI)m/z＝302[M+H]+.
实施例19A(2E)-4-{烯丙基[4-氯-2-(2-甲氧基苯甲酰基)苯基]氨基}-4-氧代丁-2-烯酸乙酯 将1.0g(3.3mmol)得自实施例18A的化合物溶解于10ml乙酸乙酯中，向其中加入418mg(5.0mmol)碳酸氢钠。在将其在冰上进行冷却的同时，向其中加入646mg(4.0mmol)(2E)-4-氯-4-氧代丁-2-烯酸乙酯在10ml乙酸乙酯中的溶液。将该反应溶液在室温下搅拌一整夜，然后将其用20ml乙酸乙酯进行稀释。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥，将其真空浓缩并将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到1.15g(理论值的81％)标题化合物。
HPLC(方法1)Rt＝5.06min.
MS(ESI)m/z＝428[M+H]+.
实施例20A[1-烯丙基-7-氯-5-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体混合物)
将1.10g(2.6mmol)得自实施例19A的化合物溶解于20ml乙醇中。向其中加入53mg(1.4mmol)硼氢化钠，将该反应混合物在室温下搅拌1天。向其中加入10ml 1N盐酸，将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机萃取物用水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤。在真空下除去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到736mg(理论值的67％)标题化合物。
HPLC(方法2)Rt＝5.24min.(非对映体1)和5.35min.(非对映体2)MS(ESI)m/z＝430[M+H]+.
实施例21A[7-氯-5-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体混合物) 将670mg(1.6mmol)得自实施例20A的化合物溶解于6ml乙酸中。向其中加入55mg(0.3mmol)氯化钯(II)，将该反应混合物在回流下搅拌36小时。将该反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤并将其真空浓缩。将残余物吸收于乙酸乙酯中并将其用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液进行洗涤。在真空下除去溶剂后，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到150mg(理论值的25％)标题化合物。
HPLC(方法2)Rt＝4.79min.(非对映体1)和4.86min.(非对映体2)MS(ESI)m/z＝390[M+H]+.
实施例22A[7-氯-5-(2-甲氧基苯基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体混合物) 向120mg(0.3mmol)得自实施例21A的化合物中加入80mg(0.4mmol)五硫化二磷和40mg(0.5mmol)碳酸氢钠。向其中加入4ml 1，2-二甲氧基乙烷，将该反应混合物加热至回流加热1小时。随后，将其用硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，将残余物与乙酸乙酯一起进行混合。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液进行洗涤。在真空下除去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯7∶3)。得到105mg(理论值的82％)标题化合物。
LC/MS(方法4)Rt＝2.82min.(非对映体1)和2.87min.(非对映体2)，m/z＝406[M+H]+.
实施例23AN-烯丙基-4-氯苯胺
将4.0g(31.4mmol)4-氯苯胺溶解于80ml四氢呋喃中，向其中加入5.0g(125.4mmol)氢氧化钠和101mg(0.3mmol)溴化四-正-丁基铵。向其中加入4.1ml(5.7g，47.0mmol)烯丙基溴，将该反应混合物在60℃下搅拌16小时。在真空下除去溶剂后，将残余物与乙酸乙酯进行混合，用水进行洗涤，用硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯9∶1)。得到2.0g(理论值的39％)标题化合物。
HPLC(方法1)Rt＝3.62min.
MS(ESI)m/z＝168[M+H]+.
实施例24A[2-(烯丙基氨基)-5-氯苯基](2，3-二氢-1，4-苯并二烯(benzodioxin)-5-基)甲醇 将900mg(5.5mmol)三氯化硼溶解于6ml甲苯中。向其中加入920mg(5.5mmol)得自实施例23A的化合物在2ml甲苯中的溶液。将该混合物在90℃下搅拌4小时。然后，在将其在冰上进行冷却的情况下，向其中加入901mg(5.5mmol)2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-醛和0.92ml(666mg，6.6mmol)三乙胺在3ml甲苯中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌16小时。然后，向其中加入水，通过加入碳酸氢钠使该溶液呈碱性。将其用乙酸乙酯进行萃取，将有机萃取物用硫酸钠进行干燥，在真空下除去溶剂并将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯9∶1)。得到450mg(理论值的24％)标题化合物。
HPLC(方法2)Rt＝4.50min.
MS(DCI)m/z＝332[N+H]+.
实施例25A(2E)-4-(烯丙基{4-氯-2-[2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基(羟基)甲基]苯基}氨基)-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯 将400mg(1.2mmol)得自实施例24A的化合物溶解于6ml乙酸乙酯中并向其中加入180mg(1.3mmol)碳酸钾。在将其在冰上进行冷却的情况下，向其中加入646mg(4.0mmol)(2E)-4-氯-4-氧代丁-2-烯酸乙酯在6ml乙酸乙酯中的溶液。将该反应溶液在室温下搅拌一整夜，然后将其用20ml乙酸乙酯进行稀释。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将该粗品不进行进一步纯化地直接用于下一步。
实施例26A[1-烯丙基-7-氯-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体混合物)
将220mg(0.48mmol)得自实施例25A的化合物溶解于4ml乙醇中。向其中加入70mg(0.48mmol)碳酸钾并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。向其中加入水，将固体滤出。得到165mg(理论值的75％)标题化合物。
HPLC(方法2)Rt＝4.70min.(非对映体1)和4.85min.(非对映体2)MS(ESI)m/z＝458[M+H]+.
实施例27A[7-氯-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]-乙酸乙酯(外消旋的非对映体混合物) 将150mg(0.33mmol)得自实施例26A的化合物溶解于3ml甲苯中。向其中加入7mg(0.01mmol)氯化1，3-二(二苯基膦基)丙烷镍(II)并在5分钟内，向其中加入0.18ml(26mg，0.36mmol)2M三甲基铝在甲苯中的溶液。在90分钟、210分钟和240分钟后，再向其中加入0.03ml(5mg，0.07mmol)2M三甲基铝在甲苯中的溶液。然后，将该反应溶液搅拌到6ml 1∶1的乙酸乙酯和50％浓度的酒石酸钠钾溶液的混合物中。将有机相分离出来，用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯7∶3)。得到70mg(理论值的50％)标题化合物。
HPLC(方法1)Rt＝4.81min.
MS(ESI)m/z＝418[M+H]+.
实施例28A[7-氯-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]-乙酸乙酯(外消旋的非对应体混合物) 向65mg(0.16mmol)得自实施例27A的化合物中加入38mg(0.17mmol)五硫化二磷和20mg(0.23mmol)碳酸氢钠。向其中加入2ml 1，2-二甲氧基乙烷，将该反应混合物加热回流3小时。然后，将其用硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，将残余物与乙酸乙酯进行混合。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液进行洗涤。在真空下除去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到57mg(理论值的84％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.60min.，m/z＝434[M+H]+.
实施例29A(3-肼基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲酸叔-丁酯
将2.20g(8.97mmol)3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2，2-二甲基丙酸乙酯在2.18ml(44.8mmol)水合肼中在回流下搅拌2天。将该混合物用制备HPLC直接进行纯化(洗脱剂乙腈/水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到1.09g(理论值的53％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.19(s，6H)，1.44(s，9H)，3.24(d，2H)，3.88(br，2H)，5.11(br，1H)，7.44(br，1H).
LC/MS(方法5)Rt＝1.26min.，m/z＝232[M+H]+.
实施例30A[1-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1，1-二甲基乙基}-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯 将500mg(1.15mmol)得自实施例8A的化合物与424mg(1.84mmol)得自实施例29A的化合物一起在5ml二烷中在回流下搅拌3天。减压除去溶剂，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到139mg(理论值的19.7％)外消旋的非对映体30A-1和134mg(理论值的19.0％)外消旋的非对映体30A-2。
非对映体30A-1，外消旋的HPLC(方法2)Rt＝5.04min。
非对映体30A-2，外消旋的1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(s，3H和t，3H)，1.31(s，12H)，3.08(dd，1H)，3.18-3.26(m，2H)，3.38(s，3H)，3.57(dd，1H)，3.81(s，3H)，4.08(q，2H)，4.56(t，1H)，5.36(s，1H)，6.57(d，1H)，7.03-7.14(m，3H)，7.21(t，1H)，7.77(dd，1H)，8.12(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝5.22min.
MS(ESI)m/z＝615.5[M+H]+.
实例性实施方案实施例1[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-甲基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯 向500mg位于23ml二烷中的得自实施例8A的化合物(1.15mmol)中加入158mg乙酰肼(2.06mmol)。将该混合物在回流下加热4天。在减压下除去溶剂，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到261mg(理论值的49％)标题化合物。
MS(ESI)m/z＝458.3[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝4.53和4.63min.
用使用手性相的制备HPLC[具有DAD检测器的Agilent 1100；柱Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗脱剂异己烷/乙醇1∶1；流速15ml/min.；柱温30℃；UV检测220nm]对这些非对映体和对映体进行分离。
立体异构体1-1Rt＝6.87min。[柱Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗脱剂异己烷/乙醇1∶1；流速1ml/min.；柱温30℃；UV检测220nm]立体异构体1-2Rt＝7.41min。
立体异构体1-3Rt＝10.11min。
立体异构体1-4Rt＝10.76min.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，3.08和3.27(AB-信号，又被分裂为d的形式，2H)，3.35(s，3H)，3.73(s，3H)，4.09(q，2H)，4.80(dd，1H)，5.45(s，1H)，6.68(s，1H)，7.13(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.88(d，1H).
实施例2[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体对) 标题化合物是用与实施例1相似的方法来进行制备的(适宜的起始的酰基酰肼是与实施例9A相似地来进行制备的)。
HPLC(方法2)Rt＝4.60和4.73min.
MS(ESI)m/z＝486.3[M+H]+.
用使用手性相的制备 HPLC[具有DAD检测器的Agilent 1100；柱Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗脱剂异己烷/异丙醇1∶1或异己烷/乙醇1∶1；流速15ml/min.；柱温25℃；UV检测220nm]来对这些非对映体和对映体进行分离立体异构体2-1Rt＝4.38min。[柱Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗脱剂异己烷/异-丙醇1∶1；流速1ml/min.；柱温25℃；UV检测220nm]立体异构体2-2Rt＝5.48min.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(d，3H)，1.17(t，3H)，1.52(d，3H)，3.08和3.25(AB-信号，又被分裂为d的形式，2H)，3.32(s，3H)，3.51(七重峰，1H)，3.80(s，3H)，4.08(q，2H)，4.76(dd，1H)，5.35(s，1H)，6.62(s，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.22(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.95(d，1H).
立体异构体2-3Rt＝5.55min。
立体异构体2-4Rt＝7.11min。
实施例3[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸(外消旋的非对映体)
将1.27g(2.61mmol)位于15ml乙醇中的得自实施例2的化合物(外消旋的非对映体对)与1ml浓盐酸混合并将其在80℃下搅拌2天。在减压下除去溶剂，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到814mg(理论值的68％)产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99和1.51(2d，6H)，3.00和3.23(AB-信号，又被分裂为d的形式，2H)，3.34(s，3H)，3.50(七重峰，1H)，3.82(s，3H)，4.72(dd，1H)，5.34(s，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.23(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.96(d，1H)，12.5(br.s，1H).
LC/MS(方法3)Rt＝2.08min.，m/z＝458[M+H]+.
立体异构体3-3由得自实施例2的立体异构体2-3开始，用相似的方式获得相应的非对映纯和对映纯的化合物，其收率为理论值的74％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.55(d，3H)，3.01und 3.23(AB-信号，又被分裂为d的形式，2H)，3.32(s，3H)，3.51(七重峰，1H)，3.82(s，3H)，4.72(dd，1H)，5.36(s，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.19(m，2H)，7.25(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.96(d，1H)，12.48(br.s，1H).
LC/MS(方法3)Rt＝2.07min.，m/z＝458[M+H]+[α]＝+6.2°(溶剂二氯甲烷，波长589nm，温度19.9℃，浓度为0.5150g/100ml，路径长度100.0mm).
实施例4
8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-4H，6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂(外消旋的非对映体) 向47.1mg(0.103mmol)位于2ml四氢呋喃和100μl二甲基甲酰胺中的得自实施例3的化合物中加入58.9mg PyBOP(0.113mmol)和14.6mg N，N-二异丙基乙基胺(0.113mmol)。在将其在室温下搅拌1小时后，向其中加入11.1μl哌啶(9.63mg，0.113mmol)。在1小时后，在减压下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到49.3mg(理论值的91％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99和1.51(2d，6H)，1.36-1.44(m，2H)，1.48-1.62(m，4H)，3.05(dd，1H)，3.33(s，3H)，3.34-3.45(m，1H)，3.81(s，3H)，4.80(dd，1H)，5.31(s，1H)，6.63(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.17-7.26(m，2H)，7.74(dd，1H)，7.96(d 1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.78min.
MS(ESI)m/z＝525.3[M+H]+.
用使用手性相的制备HPLC[具有DAD检测器的Agilent 1100；柱Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗脱剂甲醇；流速18ml/min.；柱温24℃；UV检测260nm]对这些对映体进行分离对映体4-1Rt＝4.26min。[柱Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗脱剂甲醇；流速1ml/min.；柱温24℃；UV检测260nm]。
对映体4-2Rt＝11.41min。
LC/MS(方法3)Rt＝2.47min，m/z＝525[M+H]+[α]＝-28.3°(溶剂二氯甲烷，波长589nm，温度19.9℃，浓度为0.500g/100ml，路径长度100.0mm)。
对对映体4-2进行的X-射线结构分析表明这种立体异构体在C-6上为S构型和在C-4上为R构型。
实施例5[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-乙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]-乙酸乙酯(外消旋的非对映体对) 标题化合物是与实施例1相似地进行制备的。
MS(ESI)m/z＝472.2[M+H]+HPLC(方法2)Rt＝4.71和4.87min.
实施例6[1-仲-丁基-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体对)
标题化合物是与实施例1相似地进行制备的(适宜的起始的酰基酰肼是与实施例9A相似地进行制备的)。
LC/MS(方法4)Rt＝2.78和2.81min.，m/z＝500.2[M+H]+.
实施例7[8-氯-1-环己基-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体) 标题化合物是与实施例1相似地进行制备的(适宜的起始的酰基酰肼是与实施例9A相似地进行制备的)。
HPLC(方法2)Rt＝5.28min.
MS(ESI)m/z＝526.3[M+H]+.
实施例8[8-氯-1-环丙基-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体) 标题化合物是与实施例1相似地进行制备的(适宜的起始的酰基酰肼是与实施例9A相似地进行制备的)。
HPLC(方法2)Rt＝4.77min.
MS(ESI)m/z＝484.2[M+H]+.
用与上述实施例所述方法相似的方法由适宜的起始化合物制备下面的化合物实施例9[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基丙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯
实施例10[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯 向50mg位于23ml二烷中的得自实施例8A的化合物(0.11mmol)中加入62.5mg 3-甲基丁酰基酰肼(0.57mmol)。将该混合物在回流下加热6天。再向其中加入30mg3-甲基丁酰基酰肼(0.26mmol)并将该混合物在回流下加热一整夜。在减压下除去溶剂并将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到11mg(理论值的18％)外消旋的非对映体10-1和22mg(理论值的39％)外消旋的非对映体10-2。
非对映体10-1，外消旋的1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(d，3H)，0.86(d，3H)，1.19(t，3H)，1.83(七重峰，1H)，2.90和3.02(AB-信号，又被分裂为双峰，2H)，3.09和3.29(AB-信号，又被分裂为双峰，2H)，3.35(s，3H)，3.82(s，3H)，4.11(q，2H)，4.80(dd，1H)，5.49(s，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.20-7.27(m，1H)，7.75(dd，1H)，7.90(d，1H).
LC/MS(方法5)Rt＝2.84min.，m/z＝500.1[M+H]+.
非对映体10-2，外消旋的LC/MS(方法5)Rt＝2.71min.，m/z＝500.1[M+H]+.
用与上述实施例相似的方法由适宜的起始化合物制备下面的化合物实施例11[8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]-乙酸乙酯 实施例12[8-氯-1-乙基-6-(2-氟苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]-乙酸乙酯 实施例13[8-氯-6-(2-氟苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]-乙酸乙酯
实施例14[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸叔-丁酯 实施例152-[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺
实施例162-[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]-N-乙基-N-甲基乙酰胺 实施例174-({[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}氨基)丁酸甲酯 实施例184-({[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}氨基)丁酸
实施例19N-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}-β-丙氨酸甲酯 实施例20N-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}-β-丙氨酸
实施例218-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-4H，6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂 在0℃下，向50mg位于2ml四氢呋喃和50μl二甲基甲酰胺中的得自实施例3的化合物(0.109mmol)中加入62.5mg PyBOP(0.120mmol)和21μl N，N-二异丙基乙基胺(15.5mg，0.120mmol)。将该混合物在RT下搅拌1h，然后，向其中加入10μl吡咯烷(8.5mg，0.12mmol)。将该混合物在RT下搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到22mg(理论值的40％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.00(d，3H)，1.52(d，3H)，1.72-1.96(m，4H)，3.00(dd，1H)，3.22-3.31(m，3H)，3.35(s，3H)，3.46-3.64(m，3H)，3.82(s，3H)，4.80(dd，1H)，5.36(s，1H)，6.63(d，1H)，7.11-7.28(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.96(d，1H).
LC/MS(方法5)Rt＝2.54min.，m/z＝511.1[M+H]+.
实施例22(1-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}哌啶-4-基)乙酸乙酯 在室温下，向80mg(0.17mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入118mg(0.23mmol)PyBOP和59mg(0.45mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入47mg(0.23mmol)4-哌啶基乙酸乙酯盐酸盐并将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥，将残余物用制备HPLC进行纯化。得到50mg(理论值的47％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.17和1.18(2t，3H)，1.00-1.30(m，2H)，1.51(d，3H)，1.60-1.73(m，2H)，1.87-1.99(m，1H)，2.22(dd，2H)，2.57(m，部分被DMSO信号所覆盖)，2.98-3.14(m，2H)，3.49(m，1H)，3.80(s，3H)，3.69-4.09(m，3H)，4.29(m，1H)，4.78(dd，1H)，5.30和5.31(2s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.72(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.84min.
MS(ESI)m/z＝611.4和613.4[M+H]+.
实施例23(1-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}哌啶-4-基)乙酸
向44mg(0.07mmol)得自实施例22的化合物在1.5ml二烷中的溶液中加入几滴浓盐酸并将该混合物在60℃下搅拌一整夜。然后，将其在旋转蒸发器中蒸发至干燥，将残余物用制备HPLC进行纯化。得到18mg(理论值的44％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，1.61-1.99(m，3H)，2.04(dd，2H)，3.01-3.53(m，部分被H2O信号所覆盖)，3.80(s，1H)，3.98(m，1H)，4.30(m，1H)，4.79(dd，1H)，5.30(s，1H)，6.61(d，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法1)Rt＝4.32min.
MS(ESI)m/z＝583.4和585.4[M+H]+.
实施例241-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}哌啶-4-酚
在室温下，向270mg(0.59mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在15ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入399mg(0.77mmol)PyBOP和99mg(0.77mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入78mg(0.77mmol)4-羟基哌啶，将该混合物在室温下搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥，将残余物用制备HPLC进行纯化。得到178mg(理论值的56％)白色固体。
1H-MR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，1.62-1.81(m，2H)，2.97-3.09(m，2H)，3.28(s，3H)，3.50(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.76-3.88(m，1H)，3.80(s，3H)，4.78(dd，1H)，5.30(s，1H)，6.62(d，1H)，7.11-7.26(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.89(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.13min.
MS(ESI)m/z＝541.4和543.4[M+H]+.
与上述实施例相似地由适宜的起始化合物制备下面的化合物实施例258-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂 实施例268-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-4H，6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂
在室温下，向200mg(0.44mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在10ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入295mg(0.57mmol)PyBOP和73mg(0.57mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入50mg(0.57mmol)吗啉，将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥，将残余物用制备HPLC进行纯化。得到143mg(理论值的62％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，3.09(dd，1H)，3.37(m，部分被H2O信号所覆盖)，3.42-3.62(m，8H)，4.80(dd，1H)，5.31(s，1H)，6.62(d，1H)，7.13-7.26(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.45min.
MS(ESI)m/z＝527.3和529.3[M+H]+.
实施例278-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂
在0℃下，向50mg位于2ml四氢呋喃和50μl二甲基甲酰胺中的得自实施例3的化合物(0.109mmol)中加入62.5mgPyBOP(0.120mmol)和21μl N，N-二异丙基-乙胺(16mg，0.12mmol)。将该混合物在RT下搅拌1h，然后向其中加入8.2μl 4-甲基哌啶(12mg，0.12mmol)。将该混合物在RT下搅拌1h，然后，在减压下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到20mg(理论值的28％)外消旋的非对映体27-1和28mg(理论值的48％)外消旋的非对映体27-2。
非对映体27-1，外消旋的HPLC(方法2)Rt＝5.03min。
MS(ESI)m/z＝539.5[M+H]+。
非对映体27-2，外消旋的HPLC(方法1)Rt＝4.80min。
MS(ESI)mlz＝539.5[M+H]+。
实施例28[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-乙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂4-基]-乙酸
向25mg位于3ml二烷中的得自实施例5的化合物(0.053mmol)中加入200μl浓盐酸，将该混合物在80℃下搅拌一整夜。在减压下除去溶剂，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到9mg(理论值的34％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，2.93-3.06(m，2H)，3.07-3.28(m，3H)，3.34(s，3H，在H2O下的信号)，3.82(s，3H)，4.75(dd，1H)，5.38(s，1H)，6.64(d，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.19-7.26(m，1H)，7.74(dd，1H)，7.92(d，1H).
LC/MS(方法5)Rt＝2.19min.，m/z＝444.1[M+H]+.
用与上述实施例相似的方法由适宜的起始化合物制备下面的化合物实施例29[8-氯-1-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]-乙酸
实施例30{6-[2，3-二(二甲基氨基)苯基]-8-氯-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]-苯并氧氮杂-4-基}乙酸 实施例311-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}-D-脯氨酸叔-丁酯 在室温下，向70mg(0.15mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入103mg(0.2mmol)PyBOP和26mg(0.2mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入34mg(0.2mmol)D-脯氨酸叔-丁酯并将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到63mg(理论值的68％)固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(d，3H)，1.33(s，6H)，1.39(s，3H)，1.74-1.92(m，3H)，2.04-2.28(m，2H)，3.12(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.34(s，3H)，部分被H2O信号所覆盖)，3.50(假-物重峰，1H)，3.58-3.69(m，1H)，3.81(s，3H)，4.18(dd，1H)，4.7g(dd，1H)，5.32(s，1H)，6.62(d，1H)，7.13(d，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.73(dd，1H)，7.92(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.98min.
MS(ESI)m/z＝611.4和613.4[M+H]+.
实施例321-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}-D-脯氨酸 向59mg(0.1mmol)得自实施例31的化合物在1ml二氯甲烷中的溶液中加入0.5ml三氟醋酸，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后，将该混合物蒸发至干燥，并在存在水的情况下用乙酸乙酯对其进行萃取。将用这种方式获得的粗品用制备HPLC进行纯化。得到33mg(理论值的62％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.52(d，3H)，1.77-2.32(m，4H)，3.13(dd，1H)，3.24(dd，1H)，3.43-3.67(m，3H)，4.23(dd，1H)，4.79(m，1H)，5.32(8，1H)，6.62(dd，1H)，7.13-7.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.93(d，1H)，12.78(1H).
HPLC(方法1)Rt＝4.34min.
MS(ESI)m/z＝555.4和557.4[M+H]+.
实施例331-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}哌啶-3-甲酸乙酯 在室温下，向80mg(0.17mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入36mg(0.23mmol)哌啶-3-甲酸乙酯(为外消旋体形式)并将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到80mg(理论值的77％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.17和1.18(2t，3H)，1.31-1.42(m，1H)，1.51(d，3H)，1.53-1.78(m，2H)，1.85-1.99(m，1H)，2.27-2.37和2.53-2.59(2m，1H)，2.72和2.83(2dd，1H)，3.01-3.22(m，2H)，3.32(s，3H)，3.80(s，3H)，3.79-3.91(m，1H)，4.07(q，2H)，4.27和4.37(2m，1H)，4.79(m，1H)，5.31(s，1H)，6.62(s，1H)，7.12-7.24(m，3H)，7.73(d，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.81min.
MS(ESI)m/z＝597.4和599.4[M+H]+.
实施例341-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}哌啶-3-甲酸 将62mg(0.1mmol)得自实施例33的化合物在2.5ml二烷中的溶液与1ml浓盐酸混合到一起并将其在60℃下加热4小时。然后，将该反应混合物蒸发至干燥，并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到44mg(理论值的74％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.14-1.38(m，1H)，1.51(d，3H)，1.53-1.72(m，2H)，1.87-2.00(m，1H)，2.18-2.30和2.59-2.77(2m，1H)，3.00-3.13(m，1H)，3.38-3.54(m，4H)，3.81(s，3H)，3.75-3.97(m，1H)，4.33和4.41(2m，1H)，4.78(m，1H)，5.31(s，1H)，6.62(d，1H)，7.11-7.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.40min.
MS(ESI)m/z＝569.3和571.3[M+H]+.
实施例351-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}哌啶-2-甲酸乙酯
在室温下，向80mg(0.17mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入36mg(0.23mmol)哌啶-2-甲酸乙酯(为外消旋体形式)并将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到83mg(理论值的80％)白色固体。
HPLC(方法2)Rt＝4.96min.
MS(RSI)m/z＝597.4和599.4[M+H]+.
实施例361-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}哌啶-2-甲酸 将62mg(0.1mmol)得自实施例35的化合物在2.5ml二烷中的溶液与1ml浓盐酸进行混合并将其在60℃下加热10小时。然后，将该反应混合物蒸发至干燥，并将残余物用制备HPLC进行纯化。在这种情况中，在各种情况中将其彼此分离，以白色固体形式获得两种非对映体产物。
非对映体36-111mg(理论值的19％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，2H)，1.22-1.32(m，2H)，1.52(d，3H)，1.47-1.58(m，1H)，1.62-1.71(m，2H)，2.10(m，2H)，2.98-3.20(m，2H)，3.47-3.55(m，2H)，3.81(s，3H)，3.97(m，1H)，4.75-4.87(m，1H)，4.98(m，1H)，5.29(s，1H)，6.61(s，1H)，7.11-7.29(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H)，12.70(br.s，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.48min.
MS(ESI)m/z＝569.3和571.3[M+H]+.
非对映体36-211mg(理论值的19％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，2H)，1.20-1.38(m，2H)，1.51(d，3H)，1.55-1.70(m，3H)，2.07-2.28(m，2H)，3.80(s，3H)，4.08(m，1H)，4.78(m，1H)，5.01(m，1H)，5.31(s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-7.23(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.94(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.61min.
MS(ESI)m/z＝569.3和571.3[M+H]+.
实施例371-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，l]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-2-酮
向100mg(0.22mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在2ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中相继加入80μl亚硫酰氯(1.09mmol)和2滴N，N-二甲基甲酰胺。将该混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物蒸发至干燥，将残余物吸收于少量甲苯中并再次将其进行浓缩。将残余物溶解于2ml无水四氢呋喃中，在加入76μl(0.44mmol)N，N-二异-丙基乙胺和18μl 2-吡咯烷酮后，将其在室温下搅拌一整夜。此后，将该混合物蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到35mg(理论值的30％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.52(d，3H)，1.95(五重峰，2H)，2.58(dt，2H)，3.46-3.56(m，2H)，3.60-3.67(m，2H)，3.82(s，3H)，3.87(dd，1H)，4.86(dd，1H)，5.32(s，1H)，6.63(d，1H)，7.12-2.72(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.98(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.63min.
MS(ESI)m/z＝525.3和527.3[M+H]+.
实施例381-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}哌啶-4-甲酸甲酯
在室温下，向80mg(0.17mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入33mg(0.23mmol)哌啶-4-甲酸甲酯，将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到64mg(理论值的63％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.30-1.43(m，1H)，1.51(d，3H)，1.48-1.67(m，1H)，1.77-1.91(m，2H)，2.57-2.80(m，2H)，3.01-3.22(m，2H)，3.32-3.53(m，2H)，3.61和3.63(2s，3H)，3.81(s，3H)，3.97(m，1H)，4.18(m，1H)，4.79(t，1H)，5.30(s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.72(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.60min.
MS(ESI)m/z＝583.3和585.3[M+H]+.
实施例391-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}哌啶-4-甲酸
将56mg(0.1mmol)得自实施例38的化合物在1.5ml二烷中的溶液与0.5ml浓盐酸混合到一起并将其在60℃下加热一整夜。然后，将该反应混合物蒸发至干燥，并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到20mg(理论值的36％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.29-1.39(m，1H)，1.51(d，3H)，1.48-1.62(m，1H)，1.76-1.89(m，2H)，2.66-2.80(m，2H)，2.97-3.37(m，3H)，3.38-3.54(m，2H)，3.81(s，3H)，3.94(m，1H)，4.17(m，1H)，4.71和4.79(2t，1H)，5.30和5.33(2s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.98(d，1H)，12.32(br.s，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.31min.
MS(ESI)m/z＝569.3.和571.3[M+H]+.
实施例401-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}-L-脯氨酸
标题化合物是用与实施例31和32的方法相似的方法由得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)和L-脯氨酸叔-丁酯开始来获得的。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，1.83-2.00(m，3H)，2.09-2.19(m，1H)，3.04(dd，1H)，3.48-3.53(m，3H)，3.63-3.71(m，2H)，3.80(s，3H)，4.18(dd，1H)，4.76(t，1H)，5.31(s，1H)，6.61(dd，1H)，7.12(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.96(d，1H)，12.48(br.s，1H).
HPLC(方法1)Rt＝4.19min.
MS(ESI)m/z＝555.4和557.4[M+H]+.
实施例418-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4-[2-氧代-2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂 在室温下，向150mg(0.33mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入222mg(0.43mmol)PyBOP和74μl(0.43mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入34μl(0.43mmol)噻唑烷并将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到134mg(理论值的77％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，2.99(t，1H)，3.07-3.17(m，2H)，3.31(s，3H)，3.64-3.79(m，3H)，3.81(s，3H)，3.82-3.91(m，1H)，4.42(m，1H)，4.71(dd，1H)，4.79(t，1H)，5.32(s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-2.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.57min.
MS(ESI)m/z＝529.4和531.4[M+H]+.
实施例42((2R)-1-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-2-基)甲醇 在室温下，向80mg(0.17mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入23mg(0.23mmol)(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷并将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到74mg(理论值的76％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6δ＝0.98(d，3H)，1.52(d，3H)，1.73-1.94(m，4H)，2.99-3.12(m，1H)，3.18-3.37(m，2H)，3.41-3.60(m，4H)，3.81(s，3H)，3.92和4.22(2m，1H)，4.69，4.79和4.92(3m，2H)，5.31和5.32(2s，1H)，6.62(dd，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.98(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.35min.
MS(ESI)m/z＝541.4和543.3[M+H]+.
实施例431-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-甲酸叔-丁酯 在室温下，向100mg(0.22mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入148mg(0.28mmol)PyBOP和37mg(0.28mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入97mg(0.28mmol)3-吡咯烷甲酸叔-丁酯(为外消旋体)并将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到91mg(理论值的68％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.41(s，9H)，1.52(d，3H)，1.39-2.19(m，2H)，2.97-3.19(m，3H)，3.48-3.71(m，3H)，3.82(s，3H)，4.78(t，1H)，5.31(s，1H)，6.62(dd，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.95min.
MS(ESI)m/z＝611.5和613.5[M+H]+.
实施例441-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-甲酸
将69mg(0.11mmol)得自实施例43的化合物在1.5ml二氯甲烷中的溶液与0.7ml三氟醋酸混合到一起并将其在室温下搅拌1小时。然后，将其蒸发至干燥并将所得残余物用制备HPLC进行纯化。得到42mg(理论值的67％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(s，9H)，1.52(d，3H)，1.92-2.21(m，2H)，2.97-3.20(m，3H)，3.42-3.71(m，4H)，3.81(s，3H)，4.77(m，1H)，5.31(s，1H)，6.62(dd，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.95(d，1H)，12.52(br.s，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.21min.
MS(ESI)m/z＝555和557[M+H]+.
实施例451-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-醇
在室温下，向80mg(0.17mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入20mg(0.23mmol)3-羟基吡咯烷(为外消旋体)，并将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到76mg(理论值的82％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，1.70-2.01(m，2H)，2.90-3.08)(m，1H)，3.42-3.74(m，4H)，3.81(s，3H)，4.24和4.32(2m，1H)，4.78(t，1H)，5.31(s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.15min.
MS(ESI)m/z＝527.3和529.3[M+H]+.
实施例468-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4-[2-(1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂 在室温下，向80mg(0.15mmol)得自实施例41的化合物在3ml冰醋酸和水的混合物(5∶1)中的溶液中加入36mg(0.23mmol)高锰酸钾在少量水中的溶液。在将其搅拌1小时后，向其中加入30ml水，将该混合物用乙酸乙酯进行萃取，每次使用50ml乙酸乙酯。将所合并的有机萃取物相继用亚硫酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液进行洗涤。用无水硫酸钠对其进行干燥，然后过滤，真空下除去溶剂，并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到77mg(理论值的91％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(d，3H)，1.51(d，3H)，3.39-3.57(m，4H)，3.72-3.86(m，1H)，3.81(s，3H)，4.18(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.80(m，1H)，4.87(dd，1H)，5.33(d，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.43min.
MS(ESI)m/z＝561.4和563.4[M+H]+.
实施例47[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]-苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯 将5.6g(12.85mmol)得自实施例8A的化合物和2.55g(19.27mmol)2-甲氧基-2-甲基丙酰基酰肼[CAS-Nr.54871-29-3]在60ml二烷中的溶液加热至回流。在15小时后，再向其中加入1.95g该酰肼，将其再继续加热回流1天。然后，在旋转蒸发器中除去溶剂，将残余物用闪柱色谱进行纯化(流动相环己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1梯度洗脱)。得到4.38g(理论值的66％)标题化合物。此外，还回收了0.9g(理论值的16％)所用的硫代酰胺。
非对映体混合物47-1HPLC(方法2)Rt＝4.88min.(56％)和5.05min.(44％)MS(ESI)m/z＝516.5和518.5[M+H]+.
用色谱法对非该对映体进行分离(Kromasil 100 C18，5μm，250mm×20mm；洗脱剂0.2％三氟醋酸，在溶液/乙腈(35∶65)中；流速25ml/min.；柱温40℃；UV检测210nm)。得到2.22g非对映体47-2和1.69g非对映体47-3。
非对映体47-2，外消旋的1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.38(s，3H)，1.17(t，3H)，1.43(s，3H)，3.00(s，3H)，3.27(s，3H)，3.18-3.42(m，2H，部分被H2O信号所覆盖)，3.64(s，3H)，4.09(q，2H)，4.77(dd，1H)，6.13(d，1H)，6.25(s，1H)，6.72(dd，1H)，6.84(d，1H)，7.62-7.72(m，2H)，8.02(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.88min.
MS(ESI)m/z＝516和518[M+H]+.
非对映体47-3，外消旋的1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，1.33(s，3H)，1.78(s，3H)，3.12(dd，1H)，3.15(s，3H)，3.28(dd，1H)，3.30(s，3H)，3.81(s，3H)，4.10(2q，2H)，4.69(dd，1H)，5.37(s，1H)，6.58(d，1H)，7.09-7.26(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.88(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝5.05min.
MS(ESI)m/z＝516和518[M+H]+.
实施例48[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]-苯并氧氮杂-4-基]乙酸
将1.6g(3.10mmol)得自实施例47-3的化合物溶解于50ml二烷中，将其与11ml浓盐酸混合到一起并将其在60℃下搅拌一整夜。然后，将该混合物蒸发至干燥并将其在高真空下进行干燥。得到1.4g(理论值的93％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.34(s，3H)，1.78(s，3H)，3.03(dd，1H)，3.16(s，3H)，3.22(dd，1H)，3.33(s，3H)，3.81(s，3H)，4.65(dd，1H)，5.37(s，1H)，6.59(d，1H)，7.13(d，2H)，7.22(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.88(d，1H).
HPLC(方法1)Rt＝4.43min.
MS(ESI)m/z＝488.1和490.1[M+H]+.
实施例498-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4-[2-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂 在室温下，向80mg(0.17mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入31mg(0.23mmol)硫代吗啉-S，S-二氧化物，将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到100mg(理论值的99％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.52(d，3H)，2.97-3.11(m，2H)，3.19(dd，2H)，3.46-3.57(m，2H)，3.80(s，3H)，3.78-3.89(m，2H)，3.99(m，2H)，4.79(dd，1H)，5.32(s，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.99(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.41min.
MS(ESI)m/z＝575.3和577.3[M+H]+.
实施例504-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂 在室温下，向80mg(0.17mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入29mg(0.23mmol)N-乙酰基哌嗪并将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到63mg(理论值的63％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，2.01(s，3H)，3.12(dd，1H)，3.37-3.64(m，10H)，3.81(s，3H)，4.81(dd，1H)，5.31(s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.98(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.19min.
MS(ESI)m/z＝568.3和570.3[M+H]+.
实施例511-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}-L-脯氨酰胺(prolinamide) 在室温下，向80mg(0.17mmol)得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入26mg(0.23mmol)L-脯氨酰胺并将该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到82mg(理论值的84％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，1.72-2.12(m，4H)，3.04(dd，1H)，3.42-3.54(m，2H)，3.61-3.69(m，1H)，3.80(s，3H)，4.12(dd，1H)，4.72(dd，1H)，5.30(s，1H)，6.62(d，1H)，6.90(br.s，1H)，7.10-7.28(m，4H)，7.72(dd，1H)，7.95(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.11min.
MS(ESI)m/z＝554.3和556.3[M+H]+.
实施例52[1-(氨基甲基)-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸-盐酸盐
将65mg(0.11mmol)得自实施例11A-3的化合物在5ml二烷中的溶液与0.2ml浓盐酸混合到一起并将其在60℃下加热一整夜。然后，将该反应混合物在旋转蒸发器中蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到36mg(理论值的65％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.01(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.37(s，3H)，3.82(s，3H)，4.23(m，2H)，4.78(t，1H)，5.47(s，1H)，6.67(d，1H)，7.12-7.24(m，3H)，7.75(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.70(宽，4H).
HPLC(方法2)Rt＝3.77min.
MS(ESI)m/z＝445.2和447.2[M+H]+.
实施例53[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体) 将500mg(1.15mmol)得自实施例8A的化合物和271mg(2.29mmol)3-甲氧基丙酰肼与5ml二烷混合到一起并将其在回流下加热48h。在真空下除去溶剂后，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到154mg(理论值的26％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，3.04-3.25(m，4H)，3.17(s，3H)，3.38(s，3H)，3.65(t，2H)，3.82(s，3H)，4.09(q，2H)，4.80(dd，1H)，5.42(s，1H)，6.64(d，1H)，7.06-7.25(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.91(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.71min.
MS(ESI)m/z＝502[M+H]+.
实施例54[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸(外消旋的非对映体) 将130mg(0.26mmol)得自实施例53的化合物溶解于5.2ml二烷中，向其中加入5滴浓盐酸。将该混合物在室温下搅拌24小时，在真空下除去溶剂，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到50mg(理论值的41％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.00(dd，1H)，3.17(s，3H)，3.19-3.34(m，3H)，3.38(s，3H)，3.61-3.65(m，2H)，3.82(s，3H)，4.75(dd，1H)，5.43(s，1H)，6.64(d，1H)，7.14-7.25(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.92(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.26min.
MS(ESI)m/z＝474[M+H]+.
实施例558-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂(外消旋的非对映体) 向26mg(0.06mmol)在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的得自实施例54的化合物中加入31mg PyBOP(0.06mmol)和8mg N，N-二异丙基乙基胺(0.06mmol)。在将其在室温下搅拌1h后，向其中加入5mg哌啶(0.06mmol)。在将其在室温下搅拌16h后，减压除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到28mg(理论值的88％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.40-1.57(m，8H)，3.02-3.09(m，1H)，3.17(s，3H)，3.25-3.34(m，3H)，3.36(s，3H)，3.43-3.54(m，2H)，3.64(t，2H)，3.81(s，3H)，4.83(dd，1H)，5.43(s，1H)，6.65(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.92(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.65min.
MS(ESI)m/z＝541[M+H]+.
实施例56[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]-苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯
将1.2g(2.06mmol)得自实施例8A的化合物和365mg(3.10mmol)2-羟基-2-甲基丙酰肼溶解于18ml二烷中并将起在高压釜中在140℃下加热一整夜。在真空下除去溶剂后，将残余物用制备HPLC进行纯化。得到587mg非对映异构的混合物。
非对映体混合物56-1HPLC(方法1)Rt＝4.42min.(55％)和4.57min.(35％)MS(ESI)m/z＝502.3和504.3[M+H]+.
用色谱法对非该对映异构体进行分离(Kromasil 100C 18，5μm，250mm×20mm；洗脱剂0.2％三氟乙酸，在水/乙腈(60∶40)中；流速25ml/min.；柱温22℃；UV检测210nm)。得到118mg非对映体56-2和141mg非对映体56-3。
非对映体56-2，外消旋的LC/MS(方法3)2.12min，m/z＝502.1[M+H]+。
非对映体56-3，外消旋的LC/MS(方法3)2.24min.，m/z＝502.1[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，1.25(s，3H)，1.81(s，3H)，3.05(dd，1H)，3.21-3.27(m，1H)，3.31(s，3H)，3.81(s，3H)，4.08(q，2H)，4.66(dd，1H)，5.35(s，1H)，6.58(d，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.75(dd，1H)，8.27(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.68min.
MS(ESI)m/z＝502[M+H]+.
实施例57[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]-苯并氧氮杂-4-基]乙酸 将32mg(0.06mmol)得自实施例56-3的化合物溶解于6ml二烷中，向其中加入4滴浓盐酸。将该混合物在室温下搅拌24小时，在真空下除去溶剂，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到7mg(理论值的23％)标题化合物。
外消旋体57-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.41(s，3H)，1.96(s，3H)，3.15-3.23(m，2H)，3.42(s，3H)，3.86(s，3H)，4.69-4.78(m，1H)，5.50(s，1H)，6.77(d，1H)，6.96(d，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.75(dd，1H)，8.27(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.09min.
MS(ESI)m/z＝474[M+H]+.
用使用手性相的制备HPLC[具有DAD检测器的Agilent 1100；柱KBD 6175，250mm×20mm，10μm，以选择器聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-d-基酰胺为基础)；洗脱剂异己烷/乙酸乙酯2∶3；流速25ml/min.；柱温24℃；UV检测254nm]来对这些对映体进行分离。对映体57-2是保留时间较短的对映体。
对映体57-2由312mg(纯度为84％)外消旋的非对映体57-1开始，分离出40mg对映体57-2。
HPLC(方法2)Rt＝4.09min.
MS(ESI)m/z＝474[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.27(s，3H)，1.81(s，3H)，3.03(dd，1H)，3.19-3.27(m，1H)，3.25(s，3H)，3.81(s，3H)，4.62(dd，1H)，5.34(s，1H)，6.77(d，1H)，7.13-7.26(m，3H)，7.74(dd，1H)，8.27(d，1H).
实施例58[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体) 将500mg(1.15mmol)得自实施例8A的化合物和239mg(2.29mmol)2-甲氧基乙酰肼与5ml二烷进行混合并将其在回流下搅拌48h。在真空下除去溶剂后，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到115mg(理论值的19％，纯度为91％)标题化合物。
HPLC(方法2)Rt＝4.77min.
MS(ESI)m/z＝488[M+H]+.
实施例59[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸(外消旋的非对映体) 将100mg(0.20mmol)得自实施例58的化合物溶解于4ml二烷中并向其中加入4滴浓盐酸。将该混合物在80℃下搅拌3天，在真空下除去溶剂，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到75mg(理论值的79％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.04(dd，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.24(s，3H)，3.34(s，3H)，3.82(s，3H)，4.63(d，1H)，4.81(dd，1H)，5.02(d，1H)，5.46(s，1H)，6.64(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.94(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.25min.
MS(ESI)m/z＝460[M+H]+.
实施例608-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(甲氧基甲基)-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂(外消旋的非对映体)
向52mg(0.11mmol)位于2ml N，N-二甲基甲酰胺中的得自实施例59的化合物中加入65mg PyBOP(0.12mmol)和16mg N，N-二异丙基乙基胺(0.12mmol)。在将其在室温下搅拌1h后，向其中加入11mg哌啶(0.12mmol)。在将其在室温下搅拌16h后，在减压下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到42mg(理论值的70％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.40-1.57(m，8H)，3.04(dd，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.24(s，3H)，3.34(s，3H)，3.36-3.58(m，2H)，3.82(s，3H)，4.63(d，1H)，4.81(dd，1H)，5.02(d，1H)，5.46(s，1H)，6.64(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.94(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.66min.
MS(ESI)m/z＝527[M+H]+.
实施例61[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体)
将500mg(1.15mmol)得自实施例8A的化合物和303mg(2.29mmol)3-羟基-2，2-二甲基丙酰肼与8ml二烷一起进行混合并将其在回流下搅拌3天。在真空下除去溶剂后，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到55mg(理论值的9％)标题化合物。
非对映体61-1，外消旋的HPLC(方法2)Rt＝4.46min.
MS(ESI)m/z＝516[M+H]+.
非对映体61-2，外消旋的HPLC(方法2)Rt＝4.61min.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.19(t，3H)，1.23(s，3H)，1.39(s，3H)，3.04(dd，1H)，3.24(dd，1H)，3.39(s，3H)，3.64(dd，2H)，3.82(s，3H)，4.09(q，2H)，4.57(dd，1H)，5.37(s，1H)，6.57(d，1H)，7.08-7.24(m，3H)，7.74(dd，1H)，8.02(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.72min.
MS(ESI)m/z＝516[M+H]+.
实施例62[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸(外消旋的非对映体)
将42mg(0.08mmol)得自实施例61-2的化合物溶解于2ml二烷中并向其中加入240μl 1N盐酸。将该混合物在80℃下搅拌18小时，在真空下除去溶剂并将残余物用20ml乙醚进行洗涤。得到36mg(理论值的91％)标题化合物。
非对映体62-1，外消旋的1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.23(s，3H)，1.40(s，3H)，3.00(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.39(s，3H)，3.64(dd，2H)，3.82(s，3H)，4.54(dd，1H)，5.38(s，1H)，6.57(d，1H)，7.11-7.25(m，3H)，7.73(dd，1H)，8.02(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.26min.
MS(ESI)m/z＝488[M+H]+.
用色谱法[柱KBD 5326B，250mm×30mm，以选择器聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺为基础)；洗脱剂异己烷/乙酸乙酯20∶80；流速25ml/min.；柱温22℃；UV检测254nm]将该外消旋的非对映体62-1分离成其对映体。
对映体62-2HPLC(柱KBD 5326B，250mm×4.6mm；洗脱剂异己烷/乙酸乙酯 20∶80；流速1ml/min.；柱温箱22℃；UV-检测254nm)Rt＝6.92min.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.23(s，3H)，1.38(s，3H)，2.99(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.39(s，3H)，3.58-3.70(m，2H)，3.81(s，3H)，4.53(dd，1H)，5.15(t，1H)，5.34(s，1H)，6.57(d，1H)，7.11-7.23(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.02(d，1H)，12.47(breit，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.14min.
MS(ESI)m/z＝488.3和490.3[M+H]+.
对映体62-3HPLC(柱KBD 5326B，250mm×4.6mm；洗脱剂异己烷/乙酸乙酯 20∶80；流速1ml/min.；柱温箱22℃；UV-检测254nm)Rt＝11.13min.
实施例63[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(羟基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，l]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯 将770mg(1.77mmol)得自实施例8A的化合物和318mg(3.53mmol)2-羟基乙酰肼与7.7ml二烷一起进行混合并将其在回流下搅拌4天。然后，再向其中加入7.7ml二烷和318mg(3.53mmol)2-羟基乙酰肼。将该混合物在回流下再搅拌2天。在真空下除去溶剂后，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)，将所得的非对映体彼此分离开来。得到103mg(理论值的12％)非对映体63-1。
非对映体63-1，外消旋的1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，3.04(dd，1H)，3.25-3.28(m，1H)，3.32(s，3H)，3.81(s，3H)，4.09(q，2H)，4.60(dd，1H)，4.86(dd，1H)，4.96(dd，1H)，5.48(s，1H)，5.87(t，OH)，6.64(d，1H)，7.11-7.26(m，3H)，7.76(dd，1H)，8.04(d，1H).
HPLC(方法1)Rt＝4.50min.
MS(ESI)m/z＝474[M+H]+.
实施例64[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(羟基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸(外消旋的非对映体)
将80mg(0.17mmol)得自实施例63-1的化合物溶解于2.5ml二烷中，向其中加入150μl浓盐酸。将该混合物在80℃下搅拌18小时，然后，再向其中加入50μl浓盐酸，并将该混合物在80℃下再搅拌2天。然后，在真空下除去溶剂，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到43mg(理论值的46％，纯度为81％)标题化合物。
HPLC(方法2)Rt＝3.97min.
MS(ESI)m/z＝446[M+H]+.
实施例65[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-1-基]甲醇(外消旋的非对映体) 向40mg(0.09mmol)位于1.8ml N，N-二甲基甲酰胺中的得自实施例64的化合物中加入51mg PyBOP(0.10mmol)和11mg N，N-二异丙基乙基胺(0.10mmol)。在将其在室温下搅拌1h后，向其中加入8mg哌啶(0.10mmol)。在将其在室温下搅拌16h后，在减压下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到4mg(理论值的8％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.39-1.57(m，8H)，3.03-3.09(m，1H)，3.25-3.28(m，1H)，3.32(s，3H)，3.36-3.48(m，2H)，3.81(s，3H)，4.60(dd，1H)，4.85(dd，1H)，4.95(dd，1H)，5.43(s，1H)，5.85(s，1H)，6.65(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.76(dd，1H)，8.04(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.45min.
MS(ESI)m/z＝513[M+H]+.
实施例66[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯 将620mg(1.42mmol)得自实施例8A的化合物和447mg(2.85mmol)2-哌啶-1-基-乙酰肼与5ml二烷混合到一起并将其在回流下搅拌22小时。在真空下除去溶剂后，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)，其中将所得的非对映体彼此分离开来。得到52mg(理论值的6％)非对映体66-1。
非对映体66-1，外消旋的
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，1.27-1.42(m，6H)，2.31-2.37(m，4H)，3.05(dd，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.32(s，3H)，3.67(dd，1H)，3.81(s，3H)，4.02(dd，1H)，4.07-4.13(m，2H)，4.83(dd，1H)，5.46(s，1H)，6.60(d，1H)，7.11-7.25(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.10(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.56min.
MS(ESI)m/z＝541[M+H]+.
实施例67[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(吗啉-4-基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体) 将620mg(1.42mmol)得自实施例8A的化合物和453mg(2.85mmol)2-吗啉-4-基-乙酰肼与5ml二烷混合到一起并将其在回流下搅拌22小时。在真空下除去溶剂后，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到84mg(理论值的11％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，2.32-2.43(m，4H)，3.09(dd，1H)，3.18-3.30(m，3H)，3.32(s，3H)，3.39-3.42(m，2H)，3.70-3.77(m，1H)，3.82(s，3H)，4.05-4.15(m，3H)，4.84(dd，1H)，5.46(s，1H)，6.60(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.10(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.43min.
MS(ESI)m/z＝543[M+H]+.
实施例68[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(吗啉-4-基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸(外消旋的非对映体) 将56mg(0.10mmol)得自实施例67的化合物溶解于2.5ml二烷中，向其中加入150μl浓盐酸。将该混合物在80℃下搅拌22小时。然后，在真空下除去溶剂，将残余物用乙醚进行洗涤并用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到30mg(理论值的56％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.35-2.48(m，4H)，3.09(dd，1H)，3.18-3.30(m，3H)，3.32(s，3H)，3.39-3.42(m，2H)，3.75(d，1H)，3.82(s，3H)，4.08(d，1H)，4.85(dd，1H)，5.44(s，1H)，6.60(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.10(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.01min.
MS(ESI)m/z＝515[M+H]+.
实施例69[1-(3-氨基丙基)-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸(外消旋的非对映体)
将200mg(0.33mmol)得自实施例14A的化合物溶解于6ml二烷中并向其中加入100μl浓盐酸。将该混合物在80℃下搅拌22小时。向其中再加入100μl浓盐酸并将该混合物在80℃下再搅拌22小时。在真空下除去溶剂并将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到83mg(理论值的53％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.84-1.91(m，2H)，2.78-2.87(m，4H)，3.13(dd，1H)，3.36(s，3H)，3.36-3.42(m，1H)，3.81(s，3H)，4.76(dd，1H)，5.35(s，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.98(d，1H).
HPLC(方法1)Rt＝3.94min.
MS(ESI)m/z＝473[M+H]+.
实施例70[1-[2-(烯丙氧基)乙基]-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体)
将600mg(1.38mmol)得自实施例8A的化合物和397mg(2.75mmol)得自实施例16A的化合物与20ml二烷混合到一起并将将其在回流下搅拌3天。在真空下除去溶剂后，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到120mg(理论值的15％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，3.07(dd，1H)，3.20-3.28(m，3H)，3.36(s，3H)，3.72(t，2H)，3.81(s，3H)，3.89-3.91(m，2H)，4.09(q，2H)，4.79(dd，1H)，5.09(dd，1H)，5.16(dd，1H)，5.43(s，1H)，5.78(ddt，1H)，6.64(d，1H)，7.11-7.24(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.94(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.94min.
MS(ESI)m/z＝528[M+H]+.
实施例71[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸(外消旋的非对映体) 将105mg(0.20mmol)得自实施例70的化合物溶解于5ml二烷中并向其中加入597μl 1N盐酸。将该混合物在80℃下搅拌2天。在真空下除去溶剂后，将残余物溶解于4ml乙酸中，向其中加入69mg(0.06mmol)四(三苯基膦)钯(0)和21mg(0.30mmol)吡咯烷。在将其在室温下搅拌22小时后，然后在真空下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到16mg(理论值的17％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.01-3.05(m，1H)，3.20-3.27(m，3H)，3.45(s，3H)，3.86(s，3H)，4.08-4.16(m，H)，4.90(dd，1H)，5.57(s，1H)，6.82-6.84(m，1H)，6.97(d，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.46-7.50(m，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.02min.
MS(ESI)m/z＝460[M+H]+.
实施例72[8-氯-1-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]-乙酸乙酯(外消旋的非对映体) 将100mg(0.25mmol)得自实施例22A的化合物和50mg(0.49mmol)2-甲基丙酰肼与1.5ml二烷混合到一起并将其在回流下搅拌2天。在真空下除去溶剂后，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到15mg(理论值的12％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.97(d，3H)，1.18(t，3H)，1.50(d，3H)，3.09(dd，1H)，3.23-3.29(m，1H)，3.29(s，3H)，3.45-3.50(m，1H)，4.10(q，2H)，4.78(dd，1H)，5.31(s，1H)，6.60(d，1H)，7.02(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.94(d，1H).
HPLC(方法1)Rt＝4.98min.
MS(ESI)m/z＝456[M+H]+.
实施例73[8-氯-6-(2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非对映体) 将47mg(0.11mmol)得自实施例28A的化合物和22mg(0.22mmol)2-甲基丙酰肼与0.7ml二烷混合到一起并将其在回流下搅拌2天。在真空下除去溶剂后，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到16mg(理论值的31％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.96(d，3H)，1.18(t，3H)，1.50(d，3H)，3.07(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.46(tt，1H)，3.92-3.98(m，2H)，4.03-4.15(m，4H)，4.76(dd，1H)，5.28(s，1H)，6.71(d，1H)，6.91-7.00(m，2H)，7.07(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.93(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.89min.
MS(ESI)m/z＝484[M+H]+.
实施例744-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}哌嗪-2-酮(外消旋的非对映体)
向120mg(0.26mmol)位于2.4ml N，N-二甲基甲酰胺中的得自实施例3的化合物中加入150mg PyBOP(0.29mmol)和37mg N，N二异丙基乙基胺(0.29mmol)。在将其在室温下搅拌1h后，向其中加入29mg哌嗪酮(0.29mmol)。在将其在室温下搅拌5h后，在减压下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脱)。得到11mg(理论值的8％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，3.08-3.20(m，2H)，3.37-3.50(m，4H)，3.50-3.72(m，3H)，3.82(s，3H)，4.74-4.82(m，1H)，5.23(s，1H)，6.63(d，1H)，7.13-7.23(m，3H)，7.74(d，1H)，7.96(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.14min.
MS(ESI)m/z＝484[M+H]+.
实施例75(4-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}哌嗪-1-基)乙酸乙酯
向80.0mg(0.18mmol)位于5ml四氢呋喃中的得自实施例3的化合物(立体异构体3-3)中加入118mg PyBOP(0.23mmol)和29.3mgN，N-二异丙基乙基胺(0.23mmol)。在将其在室温下搅拌0.5h后，向其中加入39.1mg1-(乙氧基羰基甲基)-哌嗪(0.23mmol)。在将其在RT下搅拌18h后，在减压下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到80mg(理论值的75％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3CN)δ＝1.06(d，3H)，1.22(t，3H)，1.55(d，3H)，2.46-2.63(m，4H)，3.12(dd，1H)，3.21(s，2H)，3.36(dd，1H)，3.39(s，3H)，3.44(m，1H)，3.48-3.62(m，4H)，3.83(s，3H)，4.11(q，2H)，4.87(t，1H)，5.43(s，1H)，6.71(d，1H)，7.08(t，1H)，7.21(d，2H)，7.59(dd，1H)，7.65(d，1H).
LC/MS(方法4)Rt＝2.08min.，m/z＝612[M+H]+.
实施例764-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}哌嗪-1-基)乙酸
将30mg(0.05mmol)得自实施例75的化合物溶解于1ml二烷中，将其与0.1ml浓盐酸搅拌到一起并将其在60℃下搅拌30h。在减压下除去溶剂，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/具有0.1％甲酸的水，5∶95→95∶5梯度洗脱)。得到9mg(理论值的33％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(d，3H)，1.52(d，3H)，3.17(dd，1H)，3.33(s，3H)，3.42-3.53(m，6H)，3.66-3.75(m，4H)，3.81(s，3H)，4.17(s，2H)，4.80(t，1H)，5.33(s，1H)，6.64(d，1H)，7.12-7.28(m，3H)，7.75(dd，1H)，7.97(d，1H).
LC/MS(方法5)Rt＝1.92min.，m/z＝584[M+H]+.
实施例774-({[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，41三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}氨基)丁酸乙酯
在0℃下，向100mg位于3ml四氢呋喃和100μl N，N-二甲基甲酰胺中的得自实施例3的化合物(0.218mmol)中加入125mgPyBOP(0.240mmol)和42μl N，N-二异丙基乙基胺(31mg，0.240mmol)。将该混合物在RT下搅拌1h，然后向其中加入22μl 4-氨基丁酸乙酯(32mg，0.240mmol)。将该混合物在RT下搅拌1h，然后，在减压下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到24mg(理论值的17％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.00(d，3H)，1.17(t，3H)，1.52(d，3H)，1.67(tt，2H)，2.30(t，2H)，2.89-3.09(m，3H)，3.16(m，1H)，3.34(s，3H)，3.49(m，1H)，3.81(s，3H)，4.06(q，2H)，4.76(dd，1H)，5.82(s，1H)，6.61(d，1H)，7.09-7.23(m，3H)，7.72(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.09(t，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.61min.
MS(ESI)m/z＝571.3[M+H]+.
实施例78N-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}-β-丙氨酸乙酯(外消旋的非对映体) 在0℃下，向100mg位于3ml四氢呋喃和100μl N，N-二甲基甲酰胺中的得自实施例3的化合物(0.218mmol)中加入125mgPyBOP(0.240mmol)和42μl N，N-二异丙基乙基胺(31mg，0.240mmol)。将该在RT下搅拌1h，然后，向其中加入28mg 3-氨基丙酸乙酯(0.240mmol)。将该混合物在RT下搅拌1h，然后，在减压下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到16mg(理论值的12％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.00(d，3H)，1.19(t，3H)，1.52(d，3H)，2.42-2.57(m，与DMSO信号重叠，2H)，2.92和2.98(AB-信号，又被分裂为d，2H)3.27和3.50(2m，AB-信号，2H)，3.30(s，3H)，3.83(s，3H)，4.06(q，2H)，4.57(dd，1H)，5.32(s，1H)，6.62(d，1H)，7.09-7.17(m，2H)，7.18-7.26(m，1H)，7.75(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.24(t，1H).
LC/MS(方法3)Rt＝2.25min.，m/z＝557[M+H]+.
实施例792-{8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4-[2-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-1-基}-2-甲基丙-1-醇 在室温下，向70mg(0.14mmol)得自实施例62的化合物(立体异构体62-2)在5ml无水四氢呋喃中的溶液中相继加入142mg(0.27mmol)PyBOP和35mg(0.27mmol)N，N二异丙基乙基胺。在30分钟后，向其中加入37mg(0.27mmol)硫代吗啉-S，S-二氧化物，将该该混合物搅拌一整夜。然后，将其蒸发至干燥并将残余物用制备HPLC进行纯化。得到38mg(理论值的44％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.22(s，3H)，1.38(s，3H)，3.03(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.38(s，3H)，3.48(s，3H)，3.63(m，2H)，3.81(s，3H)，3.98(m，2H)，4.60(dd，1H)，5.21(t，1H)，5.33(s，1H)，6.59(d，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，8.03(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.20min.
MS(ESI)m/z＝605和607[M+H]+.
用与上述实施例相似的方法由适宜的起始化合物制备下面的化合物实施例80[1-[(1S)-1-氨基乙基]-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸-盐酸盐 实施例811-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-醇
实施例822-{8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4-[2-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-1-基}-2-甲基丙-1-胺 实施例831-{[1-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-醇 实施例841-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-醇
实施例85[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯 实施例86[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸
实施例871-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-醇 实施例881-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3，4-二醇 实施例89[1-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸乙酯
将55.0mg(0.09mmol)得自实施例30A-2的化合物溶解于2ml二烷中，将其与0.1ml浓盐酸混合到一起并将其在80℃下搅拌20h。在减压下除去溶剂，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到11mg(理论值的24％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(s，3H和t，3H)，1.61(s，3H)，3.12(d，1H)，3.13和3.27(AB-信号，又被分裂为d的形式，2H)，3.36(s，3H)，3.58(d，1H)，3.82(s，3H)，4.11(q，2H)，4.61(t，1H)，5.58(s，1H)，6.58(d，1H)，7.09-7.25(m，3H)，7.76(dd，1H)，7.88(dd，1H)，8.02(br.s，3H).
LC/MS(方法4)Rt＝1.95min.，m/z＝515[M+H]+.
实施例90[1-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮杂-4-基]乙酸 将135mg(0.22mmol)得自实施例30A-2的化合物溶解于5ml二烷中，将其与0.5ml浓盐酸混合到一起并将其在80℃下搅拌40h。在减压下除去溶剂，将残余物用制备HPLC进行纯化(洗脱剂乙腈/水，10∶90→95∶5梯度洗脱)。得到32mg(理论值的28％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.19(s，3H)，1.59(s，3H)，3.01和3.22(AB-信号，又被分裂为d的形式，2H)，3.15(d，1H)，3.41(s，3H)，3.53(d，1H)，3.82(s，3H)，4.56(t，1H)，5.55(s，1H)，6.58(d，1H)，7.09-7.25(m，3H)，7.75(dd，1H)，7.88(dd，1H)，8.02(br.s，3H).
LC/MS(方法3)Rt＝1.47min.，m/z＝486[M+H]+.
B.药理学活性评估可以用下面的试验来表明本发明化合物的药理学作用1.角鲨烯合酶抑制试验a)获得微粒体对得自大鼠肝的微粒体进行制备，将其作为角鲨烯合酶活性试验源。将大鼠的肝粉碎并将其在二倍体积的匀化缓冲液[100mMTris/HCl，0.2M蔗糖，30mM烟酰胺，14mM氟化钠，5mM二硫苏糖醇，5mM MgCl2，蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Fa.Sigma，Taufkirchen)，pH 7.5](Dounce匀浆器)中匀化。然后，将得自10000g离心法的上清液在100.500g下进行离心。将成团的微粒体吸收于匀化缓冲液中，将其稀释至10mg/ml蛋白并将其储存在-80℃下。
b)角鲨烯合酶活性试验微粒体角鲨烯合酶将反式，反式-[1-3H]-焦磷酸法尼酯转化成[3H]-角鲨烯是在下面的反应条件下进行的大鼠肝微粒体(蛋白含量为65μg/ml)、1mM NADPH、6mM谷胱甘肽、10％PBS、10mM氟化钠、5mM MgCl2，pH 7.5。在各种情况中，将所试验的化合物溶解于DMSO中并以所确定的浓度将其加入到所说的试验中。通过加入焦磷酸法尼酯(终浓度为5μM)和20kBq/ml反式，反式-[1-3H]-焦磷酸法尼酯来开始反应，将其在37℃下培养10min。随后，将100μl反应混合物与200μl氯仿、200μl甲醇和60μl 5N氢氧化钠进行混合并使其适用于2mM角鲨烯。在将其强烈搅拌并随后进行相分离后，将有机相的等分试样转移到闪烁液(Packard Ultima Gold LSCCocktail)中并对可有机萃取的放射性化合物进行定量(LS6500，Fa.Beckman)。放射性信号的降低直接与各种情况中所用化合物对角鲨烯合酶的抑制成比例。
所说的这些实例性实施方案在这种试验中表现出＜10μM的IC50值。
2.对小鼠肝中角鲨烯和胆固醇合成的抑制在代谢笼中给雄性NMRI小鼠喂食正常的啮齿动物食物(NAFAG3883)。光/暗循环包括12小时，从6点至18点和从18点至6点。实验中所用动物的体重为25g至40g，每组8-10只动物。使动物自由进食进水。
根据其溶解度，将所说的物质以10ml/kg体重的体积通过管饲法以水性黄蓍胶混悬液(0.5％)或Solutol HS15/盐水溶液(20∶80)的形式口服给药或者将其以Solutol HS15/盐水溶液(20∶80)或DMSO/盐水溶液(20∶80)的形式皮下注射。相应的对照组仅接受不含活性物质的相应配制剂。在给予所说物质后1或2小时，给这些动物腹膜内注射放射性标记的14C-甲瓦龙酸内酯(mevalonolactone)。在注射14C-甲瓦龙酸内酯后1或2小时，或者在给予所说物质后2-4小时，将这些动物处死，打开其腹腔，取出其肝组织。在取出后，立即将该组织的表面弄干，称重，并在异丙醇中对其进行匀化。用H.Bischoff等人(Atherosclerosis1997，135)进行了改变的I.Duncan等人(J.Chromatogr.1979，162)的方法对合成的角鲨烯以及其次级产物进行进一步处理和萃取。
将所萃取的液体级分吸收于1ml异丙醇中，将其转移到具有15ml Ultima Gold闪烁液(Packard)的闪烁小瓶中并在液体闪烁计数器(Beckmann Coulter LS 6500)上对其进行计数。
在对该液体级分的特定14C活性(dpm/g肝组织)进行计算后，将用活性物质进行了处理的动物的放射性标记的14C角鲨烯的合成速度和14C次级代谢物的合成速度与仅用配制物质进行了处理的对照动物的放射性标记的14C角鲨烯合成速度和14C次级代谢物的合成速度进行比较。如果用斯徒登t检验进行的统计学评估的p值＜0.05，则认为与对照动物的合成速度(＝100％)相比合成速度的降低≥30％是有药理学活性的。
表1.对小鼠中甾醇生物合成的抑制
3.对大鼠肝中角鲨烯和胆固醇合成的抑制在MakrolonIII型笼中给雄性Wistar大鼠喂食正常的啮齿动物食物(NAFAG 3883)。光/暗循环包括12小时，从6点至18点和从18点至6点。实验中所用动物的体重为150g至200g，每组6-8只动物。在开始实验前18-22小时将动物的食物撤出；一直到实验结束时都使其可以自由进水。
根据其溶解度，将所说的物质以10ml/kg体重的体积通过管饲法以水性黄蓍胶混悬液(0.5％)或Solutol HS15/盐水溶液(20∶80)的形式口服给药或者将其以Solutol HS15/盐水溶液(20∶80)或DMSO/盐水溶液(20∶80)的形式皮下注射。相应的对照组仅接受不合活性物质的相应配制剂。在给予所说物质后1或2小时，给这些动物腹膜内注射放射性标记的14C-甲瓦龙酸内酯。在注射14C-甲瓦龙酸内酯后1或2小时，或者在给予所说物质后2-4小时，将这些动物处死，打开其腹腔，取出其肝组织。在取出后，立即将该组织的表面弄干，称重，并在异丙醇中对其进行匀化。用H.Bischoff等人(Atherosclerosis 1997，135)进行了改变的I.Duncan等人(J.Chromatogr.1979，162)的方法对合成的角鲨烯以及其次级产物进行进一步处理和萃取。
将所萃取的液体级分吸收于1ml异丙醇中，将其转移到具有15ml Ultima Gold闪烁液(Packard)的闪烁小瓶中并在液体闪烁计数器(Beckmann Coulter LS 6500)上对其进行计数。
在对该液体级分的特14C活性(dpm/g肝组织)进行计算后，将用活性物质进行了处理的动物的放射性标记的14C角鲨烯的合成速度和14C次级代谢物的合成速度与仅用配制物质进行了处理的对照动物的放射性标记的14C角鲨烯合成速度和14C继发代谢物的合成速度进行比较。如果用斯徒登t检验进行的统计学评估的p值＜0.05，则认为与对照动物的合成速度(＝100％)相比合成速度的降低≥30％是有药理学活性的。
C.药物组合物的实例性实施方案可以用下面的方式将本发明的化合物转化成药物制剂片剂组成100mg本发明的化合物，50mg乳糖(单水合物)，50mg玉米淀粉(天然)，10mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25)(Fa.BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。
片重为212mg，直径为8mm，曲率半径为12mm。
制备将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物用浓度为5％(m/m)的PVP水溶液进行制粒。将这些颗粒干燥后将其与硬脂酸镁一起混合5分钟。用常规压片机对这种混合物进行压缩(见上面的片剂形式)。对于压片而言，所用指导性压力值为15kN。
可以口服给药的混悬液组成1000mg本发明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mgRhodigel(得自Firma FMC，Pennsylvania，USA的黄原胶)和99g水。
10ml口服混悬液相当于100mg本发明化合物的单剂量。
制备将Rhodigel混悬于乙醇中，向该混悬液重加入本发明的化合物。在搅拌的情况下向其中加入水。将该混合物搅拌约6小时直至Rhodigel完全膨胀。
可以口服给药的溶液组成500mg本发明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相当于100mg本发明化合物的单剂量。
制备在搅拌的情况下，将本发明的化合物混悬于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中，一直搅拌直至本发明的化合物完全溶解。
i.v.溶液将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理学可耐受的溶剂(例如等渗的盐水溶液、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。将该溶液过滤灭菌并将其填充到无菌无热原的注射容器中。
权利要求
1.式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物， 其中A是(C6-C10)-芳基或5-至10-员杂芳基，其各自可以被相同或不同的选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基的取代基取代最高至三次，或者是下式的基团 X是O、S或N-R5，其中R5是氢或(C1-C6)-烷基，Y是N或C-R6，其中R6是氢、羟基或(C1-C6)-烷基，n是数字1、2或3，R1和R2相同或不同并且彼此独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，R3是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基，其各自可以被(C3-C8)-环烷基所取代，或者可以是(C3-C8)-环烷基，其中(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基和(C3-C8)-环烷基各自可以被羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-链烯氧基、(C1-C6)-酰氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基或被通过N原子进行连接并且可以包含另外的选自O或S的杂原子的4-至8-员饱和杂环所取代，和R4是式-OR7或-NR8R9的基团，其中R7是氢或(C1-C6)-烷基，R8和R9相同或不同并彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-环烷基，其各自可以被选自羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，或者R8和R9和其与之相结合的氮原子一起形成一种包含另外的选自N-R10、O、S、SO或SO2的环杂原子并且可以被选自羟基、氧代、氨基、(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代的4-至8-员杂环，其中(C1-C6)-烷基又可以被选自羟基、氨基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，和R10是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-酰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C4)-烷基又可以被羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基所取代。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中A是苯基、萘基或吡啶基，其各自可以被选自氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-和二-(C1-C4)-烷基氨基的相同或不同的取代基取代最高至两次，或者是下式的基团 X是O，Y是N或C-R6，其中R6是氢、羟基或(C1-C4)-烷基，n是数字1、2或3，R1和R2相同或不同并彼此独立地是氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)烷氧基，R3是可以被(C3-C6)-环烷基取代的(C1-C6)烷基或者是(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基各自可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基或氨基所取代，和R4是式-OR7或-NR8R9的基团，其中R7是氢或(C1-C6)-烷基，R8和R9相同或不同并彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其各自可以被选自羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，或R8和R9和其与之相结合的氮原子一起形成一种包含选自N-R10、O、S或SO2的另外的环杂原子并且可以被选自羟基、氧代、氨基、(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代的5-至7-员杂环，其中(C1-C6)-烷基又可以被选自羟基、氨基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，和R10是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-酰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C4)-烷基又可以被羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基所取代。
3.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中A是苯基，其各自可以被选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基或二甲基氨基的相同或不同的取代基取代一次或两次，X是O，Y是N，n是数字1，R1和R2彼此独立地是氢或氯，R3是各自可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基或氨基取代的(C1-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基，和R4是式-OR7或-NR8R9的基团，其中R7是氢或(C1-C4)-烷基，R8和R9相同或不同并彼此独立地是氢或(C1-C4)-烷基，其可以被羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基取代或R8和R9和其与之相结合的氮原子一起形成一种包含选自N-R10、O、S或SO2的另外的环杂原子并且可以被选自羟基、氧代、氨基、(C1-C4)-烷基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C4)-烷基氨基羰基的取代基所取代的5-或6-员杂环，其中(C1-C4)-烷基又可以被选自羟基、氨基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-(C1-C4)-烷基氨基羰基的取代基所取代，和R10是氢、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-酰基。
4.式(I-A)的化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物， 其中A、X、Y、n、R1、R2、R3和R4各自具有权利要求1至3中所示的含义。
5.式(I-B)的化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物， 其中A、Y、R1、R2、R3和R4各自具有权利要求1至3中所示的含义。
6.一种制备如权利要求1至5中所定义的式(I)、(I-A)或(I-B)的化合物的方法，其特征在于，首先在惰性溶剂中用适宜的硫化剂如，例如五硫化二磷将式(II)的化合物转化成式(III)的化合物， 其中R1、R2、A、X和n各自具有权利要求1至5中所述含义，并且T是(C1-C4)-烷基， 其中R1、R2、A、T、X和n各自具有上述含义，随后将其在惰性溶剂中与式(IV)的化合物进行反应， 其中Y和R3各自具有权利要求1至5中所示的含义，环化，得到式(V)的化合物， 其中R1、R2、R3、A、T、X、Y和n各自具有上述含义，将后者在酸性条件下水解，从而得到式(VI)的羧酸， 其中R1、R2、R3、A、X、Y和n各自具有上述含义，然后，用文献中已知的羧酸的酯化和酰胺化方法将其转化成式(I)的化合物，并且任选将式(I)的化合物分离成立体化学纯异构体和/或将其与适宜的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸进行反应，从而得到其溶剂化物、盐和/或其盐的溶剂化物。
7.用于治疗和/或预防疾病的如权利要求1至5中任意一项所定义的化合物。
8.如权利要求1至5中任意一项所定义的化合物用于制备治疗和/或预防血脂障碍、动脉硬化、再狭窄和局部缺血的药物的应用。
9.药物，其含有如权利要求1至5中任意一项所定义的化合物和与其结合的选自降低胆固醇的它汀类物质、胆固醇吸收抑制剂、升高HDL、降低甘油三酯和/或降低载脂蛋白B的物质、氧化抑制剂和具有抗炎活性的化合物的另外的活性成分。
10.药物，其包含如权利要求1至5中任意一项所定义的化合物和与其结合的惰性无毒的适宜药用的助剂。
11.权利要求9或10所述的药物，其用于治疗和/或预防血脂障碍、动脉硬化、再狭窄和局部缺血。
12.一种治疗和/或预防人和动物的血脂障碍、动脉硬化、再狭窄和局部缺血的方法，其通过使用有效量的至少一种如权利要求1至5中任意一项所定义的化合物或如权利要求9至11中任意一项所定义的药物。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)三环苯并氮杂类衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的应用、以及其用于制备治疗和/或预防疾病，优选用于治疗和/或预防心血管病症，特别是血脂障碍、动脉硬化、再狭窄和局部缺血的药物的应用。
文档编号A61P3/06GK1926143SQ200480042450
公开日2007年3月7日 申请日期2004年12月31日 优先权日2004年1月14日
发明者E·沃尔特林, M·海特, T·弗勒斯纳, M·耶斯克, N·格里贝诺夫, F·叙斯迈尔, H·比肖夫, M·拉布, A·布赫米勒, P·科尔克霍夫, P·埃林豪斯, O·韦伯 申请人:拜耳医药保健股份公司