专利名称：镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，涉及用于治疗中、重度急性疼痛的他喷他多药物 的重要中间体的制备方法。更具体的说是(2幻-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2_甲基 戊-3-醇盐酸盐的制备方法。
背景技术：
他喷他多(tapentadolhydrochloride)是由美国 Johnson&Johnson 公司研发的 一种新颖的作用于中枢神经系统的口服止痛药物，它有两种作用机制一种是作用于阿片 μ 2受体，通过改善疼痛感觉和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的传递，从而影响和控制感知 疼痛的大脑皮层部位的活动；另一种是对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，抑制其重吸收 进入神经细胞，从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平，同样也起到镇痛作用。他喷他多不依 赖代谢活化作用，没有代谢活化产物，对各种急性炎症和神经痛均具有强效作用，其效能介 于吗啡和曲马多之间。他喷他多作为一类新药，鉴于其良好的镇痛活性，有望用于缓解18 岁以上成人的急性和慢性中至重度疼痛，尤其可用于缓解手术中的重度疼痛，因此，本品更 易被患者广泛接受和使用。他喷他多已经在欧洲、美国、德国等国家和地区申请了专利保护，与其相关的 专利主要有德国专利:DE102007019417 ；美国专利:US2008/0102130、US2009/0012180 ； 欧洲专利:EP1985292 ；世界专利:W02008/012046、W02008/012047、W02008/012283、 W02008/051617、W02008/128739、W02008/128740等，这些专利对他喷他多的合成方法和治
疗用途等均进行了保护。他喷他多的化学名称㈠_ (1R，2R) -3- (3_ 二甲氨基乙基_2_甲基丙基)苯酚 盐酸盐；他喷他多的化学结构式在EP-A 693475中作为化合物(+21)被公开，其中的(2R， 3R)-1_ 二甲氨基-2-甲基3-(3-甲氧基苯基)_丙烷的盐酸盐作为化合物(+23)被公开是
合成他喷他多的重要中间体，并公开了其合成方法
权利要求
一种镇痛药他喷他多中间体(2S) 1 二甲氨基 3 (3 甲氧基苯基) 2 甲基戊 3 醇盐酸盐(IV)的制备方法，其特征在于将光学活性化合物II与化合物III进行格氏反应，得到光学活性的化合物IV；其中化合物II与化合物III的摩尔比为0.8 1∶1.0 1.5。FSA00000258161200011.tif
2.权利要求1所述的制备方法，其中所述的格氏反应是在5-10°C下将化合物III的镁 试剂溶液与化合物II的四氢呋喃溶液混合，然后室温静置过夜。
全文摘要
本发明涉及镇痛药他喷他多重要中间体(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐的制备方法，它是将光学活性的化合物II与化合物III进行格氏反应，得到光学活性的(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐。其中的格氏反应是在5-10℃下将化合物III的镁试剂溶液与化合物II的四氢呋喃溶液混合，然后室温静置过夜。所述的化合物II与化合物III的摩尔比为0.8-1∶1.0-1.5。本发明的制备方法不受手性柱拆分仪器限制，不存在对映异构体作为废弃化学品处理的问题。同时降低了生产成本，更适合大批量的工业化生产。
文档编号C07C213/08GK101948397SQ20101027328
公开日2011年1月19日 申请日期2010年9月7日 优先权日2010年9月7日
发明者周学福, 瞿虹, 韩建萍, 魏文涛 申请人:天津泰普药品科技发展有限公司