一种新型胃漂浮空心缓释片的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种新型胃漂浮空心缓释片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 缓释制剂是指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普 通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增 加患者的依从性的制剂。缓释制剂主要是通过适宜的方法延长药物在体内的溶解、释放、吸 收等过程，达到降低血浆药物浓度波动，减少给药次数，提高药物疗效，降低不良反应的目 的。
[0003] 胃漂浮型缓释制剂是一类主要由药物、骨架材料、发泡剂、助漂剂及其他一些必要 的赋形剂压制而成的一类特殊的制剂，其特点是口服后药物可漂浮在胃内容物之上，延长 药物在胃内滞留时间，且药物在胃内的滞留时间不受胃排空的影响。目前常见的的胃漂浮 缓释制剂主要有膨胀型、泡腾型两种。膨胀型胃漂浮缓释制剂的特点是制剂中的亲水性凝 胶骨架不易崩解，口服后与胃液接触时，它便开始产生水化作用，膨胀使其密度小于胃内容 物密度（1. 004~I. 010g/cm3)而漂浮于胃液上，同时制剂表面形成一层水不透性胶体屏障 膜，该胶体界面层控制了制剂内的药物与溶剂的扩散速率，从而延长药物在胃内滞留时间 及控制了药物的释放速度，直至负载药物释放完全。而泡腾型胃漂浮缓释制剂的特点是在 制剂中加入的起泡剂在人体胃液条件下可迅速产生气体，以达到漂浮的目的。以上两种胃 漂浮缓释制剂都是完全依赖于辅料的种类和用量来达到药物在胃内漂浮和缓慢释放的目 的的。
[0004] 利用自身的特殊结构而长时间能够保持片剂漂浮性能的新型胃漂浮空心缓释制 剂国内还未见报道。Dome Matrix"结构是目前国外正在研宄的空心制剂的典型结构，然 而Dome Matrixκ结构的空心片剂需要压制两种互补结构的片剂，制作工艺复杂，同时， Dome Matrix?结构的空心片剂主要使用的是物理契合作用使得两者可以联合起来，这种联 合作用的片剂结构不牢固，易破裂，且溶出过程中更易遭到损坏，而使得片剂在胃液中的漂 浮时间只能够达到5~6小时。因此，本发明人针对以上问题研宄了一种新型胃漂浮空心 缓释片，具有能够长时间漂浮于胃内容物之上、缓慢释放药物的特点。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种新型胃漂浮空心缓释片及其制备方法，具体的说提供了一种应 用新型的片剂加工工艺制备的胃漂浮缓释片。
[0006] 一种新型胃漂浮空心缓释片的制备方法，包括以下步骤：
[0007] (1)素片的制备：将主药与药用辅料按处方量混匀后，过五号筛 (180 μ m±7. 6 μ m)，使用压片模具，压制出中部有凹面、周沿呈平面状的素片，备用；
[0008] (2)片剂单元的制备：使用预先配制的包衣液均匀喷洒于步骤⑴中得到的素片 的凹面处及其周沿，在凹面处及其周沿的表面形成包衣层，素片与包衣层共同组成片剂单 元；
[0009] (3)空心片剂的制备：在步骤⑵中所得的片剂单元的包衣层未干燥前，将两片片 剂单元具有所述凹面的一面相对应扣合，在5~20N的压力下将两片片剂单元的周沿粘合 起来形成具有囊性空间的空心片剂，最后将粘合好的空心片剂置于烘箱中，在40°C~60°C 的温度下干燥烘干，即得该新型胃漂浮空心缓释片。
[0010] 所述压片模具具有上冲模和下冲模，所述下冲模是直径为7~15mm的母冲模，所 述上冲模是与所述下冲模对应的中部带有突出圆盘的公冲模，所述突出圆盘的直径是5~ 11mm，所述突出圆盘的直径小于所述下冲模的直径，所述突出圆盘的突出高度为1~5_。 [0011] 所述素片占片剂单元重量的75%~98%，所述包衣层占片剂单元重量的2%~ 25% ;所述主药的用量占素片重量的5%~50%，所述药用辅料的用量占素片重量的 50%~95%。
[0012] 所述主药为盐酸地尔硫、诺氟沙星、阿昔洛韦和卡维地洛中的一种。
[0013] 所述药用辅料包括亲水性凝胶骨架材料、填充剂、崩解剂和润滑剂，各个组分占所 述药用辅料的重量百分比如下：
[0014] 亲水性凝胶骨架材料 10%~50% 填充剂 30%~70% 崩解剂 2%~15%
[0015] 润滑剂 1%~10%。
[0016] 所述亲水性凝胶骨架材料包括羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲 基纤维素和乙基纤维素中的一种或几种；所述填充剂包括糊精、微晶纤维素、乳糖、淀粉、预 胶化淀粉和β-环糊精中的一种或几种；所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟 丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉和十二烷 基硫酸钠中的一种或几种。
[0017] 所述包衣液的原料包括片剂包衣材料、溶剂和增塑剂，各个组分占所述包衣液的 重量百分比如下：
[0018] 片剂包衣材料 5%~25%
[0019] 溶剂 70 % ~90%
[0020] 增塑剂 1%~5%。
[0021] 所述片剂包衣材料为丙烯酸树脂、卡波姆、乙基纤维素、低粘度（粘度为15~ 400mPa · s)的羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述溶剂为水、95% 乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或几种；所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬 酸三丁酯和癸二酸二丁酯中的一种。
[0022] 所述包衣液的原料还包括抗粘剂和消泡剂，此两种组分占所述包衣液的重量百分 比如下：
[0023] 抗粘剂 I %~8%;
[0024] 消泡剂 0· 01 % ~0· 05 %。
[0025] 所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和单硬脂酸甘油酯中的一种或 几种；所述消泡剂为甲基硅油。
[0026] 本发明所制备的一种新型胃漂浮空心缓释片，在结构上有别于Dome Matrixw结 构的空心结构，本发明的空心片剂只需要压制一种带有凹面的素片，制作工艺相对简单。本 发明利用特殊的包衣技术对素片的凹面处及其周沿进行包衣，然后将得到的片剂单元两两 粘合成为空心片剂，在空心片剂的内部形成囊心，即得该新型胃漂浮空心缓释片，以此来保 持其整体密度小于胃内容物密度（1. 004~I. 010g/cm3)，同时主药的缓慢释放有赖于亲水 性凝胶骨架的逐渐膨胀所形成的孔道和药用辅料的逐渐溶蚀，从而达到长时间漂浮于胃内 容物之上、缓慢释放药物的目的。
[0027] 本发明所用的包衣液具有以下作用：一是提供粘合作用，使得两片片剂单元可以 粘合成一个整体的空心片剂，从而使片剂内部的空心结构可以完整呈现；二是在空心片剂 溶蚀的过程中，使得空心片剂的空心结构在整个片剂溶蚀过程中始终存在，有效延长了空 心片剂保持其完整性的时间，维持了空心片剂在胃液中的持续漂浮。
[0028] 因此，本发明一种新型胃漂浮空心缓释片具有独特的制备工艺和技术特点，其特 点是：主要通过自身特殊的空心结构而保持片剂的漂浮性能，而空心结构的形成与保持又 依赖于特殊的压片模具和后期特殊的包衣工艺。
【附图说明】
[0029] 图Ia为中部有凹面的素片的结构示意图，图Ib为两个片剂单元粘合后的整片片 剂的结构示意图；
[0030] 图2为实施例1盐酸地尔硫卓胃漂浮空心缓释片累积释放曲线，η = 6 ;
[0031] 图3为实施例2诺氟沙星胃漂浮空心缓释片累积释放曲线，η = 6 ;
[0032] 图4为实施例3诺氟沙星胃漂浮空心缓释片累积释放曲线，η = 6 ;
[0033] 图5为实施例4阿昔洛韦胃漂浮空心缓释片累积释放曲线，η = 6 ;
[0034] 图6为实施例5卡维地洛胃漂浮空心缓释片累积释放曲线，η = 6。
【具体实施方式】
[0035] 本发明一种新型胃漂浮空心缓释片，具体参照下述实施例来进行。
[0036] (1)制备工艺：
[0037] a、素片的制备：称取处方量的主药与各药用辅料，将它们混匀后，过五号筛 (180 μπι±7. 6 μπι)，使用压片模具，压制出中部有凹面、周沿呈平面状的素片，如图Ia所 不，备用；
[0038] b、包衣液的配制：称取处方量的片剂包衣材料、增塑剂和抗粘剂溶于溶剂中，充分 搅拌，用三号筛（355 μπι±13μπι)过滤，得到包衣液备用；如果包衣液的处方中包括消泡 剂，贝1J在上述搅拌之后再加入消泡剂，然后再搅拌30min，最后用三号筛（355 μ m± 13 μ m) 过滤，得到包衣液备用；
[0039] c、片剂单元的制备：使用上述包衣液均匀喷洒步骤a中得到的素片的凹面处及其 周沿，在凹面处及其周沿的表面形成包衣层，素片和包衣层共同组成片剂单元；
[0040] d、空心片剂的制备：在步骤c所得的片剂单元的包衣层未干燥前，将两片片剂单 元具有凹面的一面相对应扣合，在5~20N的压力下将两片片剂单元的周沿粘合起来形成 具有囊性空间的空心片剂，如图Ib所示，最后将粘合好的空心片剂置于烘箱中，在40°C~ 60°C的温度下干燥烘干，即得该新型胃漂浮空心缓释片。
[0041] 步骤a中，压片模具具有上冲模和下冲模，下冲模是直径为7~15mm的母冲模，上 冲模是与下冲模对应的中部带有突出圆盘的公冲模，突出圆盘的直径是5~11mm，突出圆 盘的直径小于下冲模的直径，突出圆盘的突出高度为1~5_。
[0042] 在片剂单元中，素片占片剂单元重量的75%~98%，包衣层占片剂单元重量的 2%~25% ;主药的用量占素片重量的5%~50%，药用辅料的用量占素片重量的50%~ 95%〇
[0043] 其中，主药为盐酸地尔硫、诺氟沙星、阿昔洛韦和卡维地洛中的一种。
[0044] 药用辅料包括亲水性凝胶骨架材料、填充剂、崩解剂和润滑剂，各个组分占药用辅 料的重量百分比如下：
[0045] 亲水性凝胶骨架材料 10%~50% 填充剂 30%~70% 崩解剂 2%~15% 润滑剂 1%~10%。
[0046] 其中，亲水性凝胶骨架材料包括羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或几种，羟丙基甲基纤维素选自K4M、K15M和K100M其中 的一种；填充剂包括糊精、微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉和环糊精中的一种或几 种；崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几