奥硝唑胃漂浮片的制备方法及其应用的制作方法

专利名称：奥硝唑胃漂浮片的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物新技术领域，涉及奥硝唑的一种新剂型，用于l.治疗由脆弱拟杆菌、狄 氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽孢杆菌、真杆菌、消化球菌和消 化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、C02噬织维菌、牙龈类杆菌等厌氧菌感染引
起的多种疾病，包括(1)腹部感染腹膜炎、腹腔脓肿、肝脓肿、消化性溃疡、坏死性肺 炎、肺脓肿、脓胸等；(2) 口腔感染牙周炎、根尖周炎、冠周炎、急性溃疡性牙龈炎等；
(3)妇科感染子宫内膜炎、子宫肌炎、输卵管或卵巢脓肿、盆腔软组织感染、嗜血杆菌阴 道炎等；(4)外科感染伤口感染、表皮脓肿、褥疮溃疡感染、蜂窝组织炎、气性坏疽等；
(5)脑部感染脑膜炎、脑脓肿；(6)败血症及严重全身感染等。2.用于手术前预防感染和
手术后厌氧菌感染的治疗。3.治疗男女泌尿生殖道毛滴虫、贾第虫感染，如阴道滴虫病等。
4.治疗消化系统阿米巴虫病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等的药物制剂及其制备方法，具
体地说是一种奥硝唑胃漂浮片的制备方法及其应用。
背景技术：
厌氧菌及原虫感染是一种临床常见病， 一直困扰着人类的正常生活，威胁着人类的健康， 特别是妇女的发病率更高。
细菌性阴道病主要是由于阴道正常菌群的生态平衡发生紊乱，优势菌群乳酸杆菌减少或 消失，而阴道加特纳菌、厌氧菌等微生物过度生长而引起的以阴道分泌物增多伴有鱼腥样气
味为特征的疾病。奥硝唑是抗厌氧菌的新型产品，为5-硝基咪唑类衍生物，为替硝唑的替代 承口
广叩o
奥硝唑(ornidazde， ORN)，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是继甲
硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗原生质(如滴虫等) 感染作用。奥硝唑是20世纪70年代由瑞士Roche公司上市，商品名Tiberal，收载于捷克 药典(1991年版)。我国从2002年开始，相继批准了奥硝唑原料及各种制剂的生产，目前
国内已有的制剂有片剂、胶囊、分散片、阴道泡腾片、注射液、氯化钠注射液、葡萄糖注射 液。奥硝唑片剂标准已经转正，收载于新药转正标准第47册，标准号WS广(X-445)-2003。
奥硝唑主要在肝脏代谢，在体内主要以具有细胞毒作用的原药和具有细胞毒作用的 中间代谢活性产物，作用于厌氧菌、阿米巴虫、贾第虫和毛滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构 断裂或阻断其转录复制而致其死亡达到抗菌抗原生质的目的。
奥硝唑片是继甲硝唑、替硝唑后，新一代广谱抗厌氧菌和原虫的新药，具有抗菌和杀虫的活性高，毒性低，人体内半衰期长，组织渗透性好等特点，与甲硝唑和替硝唑相比临床疗
效更好、不良反应更轻微是抗厌氧菌核抗原虫感染的首选药物。在临床上应用广泛，主要用
于预防和治疗术后感染和生殖感染。
大量的临床试验证明奥硝唑用于治疗细菌性阴道病疗效好，疗程短，胃肠道剌激小，患
者容易接受，许多资料显示长期口服替硝唑可引起消化性渍疡和再感染，而关于奥硝哞尚未
见资料报道。经临床观察证明，奥硝唑在治疗细菌性阴道病时比替硝唑抗厌氧菌谱广，抗菌
力强，半衰期长，治愈率高，不良反应少等明显优势，值得在临床中加以推广。 奥硝唑的化学结构式为
分子式C孔。C1N303
分子量219.63
药理作用及临床应用
1. 药理毒理
奥硝唑为第三代硝基咪唑类衍生物，其发挥抗微生物作用的确切机理尚不清楚，可能 是通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互 作用，从而导致微生物的死亡。
2. 药代动力学
国内尚无本品详细的研究报道。据《马丁代尔大药典》第31版(1996年版)报道， 奥硝唑易经胃肠道吸收，1. 5g单剂量口服用药在2小时内就达到约30ug/ml的最大血桨 浓度，24小时后降到9ug/ml， 48小时后降到2.5ug/ml。奥硝唑也经由阴道吸收，据报道， 置入500mg奥硝唑阴道栓剂后12小时，最大血浆浓度为5ug/ml。
奥硝唑的血浆消除半衰期为14小时，与血浆蛋白结合率小于15°/。。广泛分布于人体 组织和体液中，包括脑脊髓液。
奥硝唑在肝中代谢，在尿中主要以轭合物和代谢物排泄，小量在粪便中排泄。已报道 单剂量口服于5天中消除量为85%，尿中为63%,粪便中为22%。胆汁排泄在奥硝唑及其 代谢物的消除中约占4. 1%。
3. 临床应用治疗细菌性阴道病
资料与方法2004年7月 2005年7月60例均为山东寿光市妇幼保健站就诊患者，排 除妊娠期和哺乳期妇女，年龄17 56岁，平均29.4岁。全部患者均具有典型的临床症状， 如外阴瘙痒，白带增多，有鱼腥异味等。妇科检查可见分泌物量多，稀薄，色黄，阴道分泌 物pH值〉5.0，涂片经实验室检査均找到线索细胞。治疗方法治疗组60例，奥硝唑胶囊 0.5g，每日2次，共7天。对照组48例，替硝唑片400mg，每日3次，并于每晚阴道内放置 200mg，共用7天。两组已婚患者均要求丈夫同时口服治疗，剂量疗程均同上。疗效评定治 疗结束于下次月经干净后3 5人复查，共3次。 痊愈症状体征完全消失，3次实验室检 査均阴性；②好转症状体征有明显改善，有2次实验室检查阴性；③无效症状体征无明 显改善，最多1次实验室检査阴性。结果两种方法治疗细菌性阴道病的结果比较治疗组
60例，痊愈54例，好转5例，无效1例，总有效率98.33%;对照组48例，痊愈35例，好 转5例，无效8例，总有效率88.331不良反应治疗组l例患者出现轻微的胃肠道反应， 对照组9例患者出现明显的恶心、呕吐等胃肠道反应。讨论细菌性阴道病主要是由于阴道 正常菌群的生态平衡发生紊乱，优势菌群乳酸杆菌减少或消失，而阴道加特纳菌、厌氧菌等 微生物过度生长而引起的以阴道分泌物增多伴有鱼腥样气味为特征的疾病。奥硝唑是抗厌氧 菌的新型产品，为5-硝基咪唑类衍生物，为替硝唑的替代产品，我们用于治疗细菌性阴道病 疗效好，疗程短，胃肠道刺激小，患者容易接受，许多资料显示长期口服替硝唑可引起消化 性溃疡和再感染，而关于奥硝唑尚未见资料报道。经临床观察证明，奥硝唑在治疗细菌性阴 道病时比替硝唑抗厌氧菌谱广，抗菌力强，半衰期长，治愈率高，不良反应少等明显优势， 值得在临床中加以推广。 治疗滴虫性阴道炎
一般资料病例入选标准非月经期的已婚妇女，临床诊断确诊为滴虫性阴道炎，阴道 分泌物镜检找到滴虫，近1周内未服过其他抗滴虫药物或应用阴道清洁剂。排除标准严重 肝、肾、心脏、造血系统及神经系统疾病患者，严重全身感染，对硝基咪唑类药物有过敏史， 妊娠期和哺乳期患者，近1周内曾服过其他抗厌氧菌药物或抗滴虫药，因各种原因不能坚持 试验，中途退出，未按研究方案(如给药间隔时间、剂量等)用药者，治疗过程中患者要求加
用其他抗厌氧药物者；治疗过程中发生严重不良反应，不能继续用药者(按不良反应记录统 计)。入选合格病例80例，年龄22 45岁，按就诊先后编号，根据随机数字表随机纳入两组， 即治疗组和对照组各40例。两组年龄、感染病型(急性慢性慢性急发)、疗程等一般资料对
比差异无显著性，具有可比性。采用双盲、双模拟随机平行对照试验法研究。治疗方法治 疗组服用奥硝唑500mg(商品名潇然，西安博华制药公司生产，批准文号国药准字H20020715,每片250mg)及与替硝唑片外观一致的安慰药1片，对照组服用替硝唑片500mg (由湖南正太药业有限公司生产提供，每片500mg)及外观与奥硝唑一致的安慰药2片。两组 均采取每天服药2次，每次3片，疗程为5天。治疗前及疗程结束后査血常规、血小板计数、 肝肾功能、尿常规等，若治疗后检査异常者应随访至正常，治疗期间每天观察并记录患者的 临床症状、体征变化、不良反应及其程度，按观察表格逐项填写，包括具体表现、持续时间、 处理措施及转归等。治疗前及疗程结束后取阴道分泌物涂片镜检滴虫。结果治疗组痊愈率 97.5% ( 39/ 40)，对照组痊愈率82. 5%(33/ 40)， x 2= 1.1660， P〈0. 05;两组有效率均为 100.0%，差异无显著性。不良反应情况治疗组发生不良反应4例(6例次)，其中恶心3例， 呕吐2例，头昏l例；对照组发生不良反应7例(10例次)，其中头昏5例，尿频2例，恶心、 口干、尿痛各1例。两组不良反应发生情况差异无显著性(x 2=0. 9486， P〉0.05)治疗组4例 不良反应者症状均比较轻，未作处理，停药后症状均消失；对照组尿频、尿痛未好转，尿分
析未见感染证据。实验室检查检查结果显示，治疗组与对照组血常规、尿常规及肝肾功能
均在正常范围内波动，不具临床意义，并且大多数指标治疗前后均无明显变化，说明奥硝唑 对上述指标的影响甚微，短期应用是安全的。
本品具有以下特点本品为胃漂浮片，该胃漂浮片由于含有多种亲水性高分子材料，于
体温接触胃液后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂的重量小于胃液的浮力，使药
片漂浮于胃液之上，得以延长胃内滞留时间。

发明内容
本发明目的在于提供一种稳定性好、质量高、疗效显著、不良反应小的以奥硝唑为主药 制成的片剂及其制备方法，应用该方法制得的奥硝唑胃漂浮片其特征在于该胃漂浮片由于含 有多种亲水性高分子材料，于体温接触胃液后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂 的重量小于胃液的浮力，使药片漂浮于胃液之上，得以延长胃内滞留时间。
本发明的一种含奥硝唑的胃漂浮片由下述组分组成
奥硝唑 250份
羟丙基纤维素 100份
羟乙基纤维素 120份
丙烯酸树酯 500份
碳酸氢钠 ioo份
微粉硅胶 1份
十二垸基磺酸钠 0. 5份 本发明的一种含有奥硝唑的胃漂浮片是通过以下技术方案实现的将处方量的奥硝唑，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，丙烯酸树酯，碳酸氢钠，混合均匀 后，80目筛混匀，加入微粉硅胶和十二垸基磺酸钠，将原辅料混合均匀，直接压片，成品检 验，包装。
本发明得到的一种含有奥硝唑的胃漂浮片具有方法简单、稳定性好、质量高的特点。 以下实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例l:规格1000片 处方
奥硝唑250份
羟丙基纤维素100份
羟乙基纤维素120份
丙烯酸树酯500份
碳酸氢钠100份
微粉硅胶l份
十二烷基磺酸钠0.5份
制法
将处方j
:的奥硝唑，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，丙烯酸树酯，碳酸氢钠，混合均匀
后，80目筛混匀，加入微粉硅胶和十二烷基磺酸钠，将原辅料混合均匀，直接压片，成品检 验，包装。
实施例2:规格10000片 处方
奥硝唑 2500g
羟丙基纤维素 1000g
羟乙基纤维素 1200g
丙烯酸树酯 5000g
碳酸氢钠 1000g
微粉硅胶 10g
十二烷基磺酸钠 5g
制法
将处方量的奥硝唑，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，丙烯酸树酯，碳酸氢钠，混合均匀 后，80目筛混匀，加入微粉硅胶和十二烷基磺酸钠，将原辅料混合均匀，直接压片，成品检 验，包装。
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权利要求
1. 奥硝唑胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于该胃漂浮片是以奥硝唑为主药制成的片剂，该胃漂浮片由于含有多种亲水性高分子材料，于体温接触胃液后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂的重量小于胃液的浮力，使药片漂浮于胃液之上，得以延长胃内滞留时间。
2. 根据权利要求1的所述的奥硝唑胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于该胃漂浮片是用于l.治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽孢杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、C02噬织维菌、牙龈类杆菌等厌氧菌感染引起的多种疾病，包括(1)腹部感染腹膜炎、腹 腔脓肿、肝脓肿、消化性溃疡、坏死性肺炎、肺脓肿、脓胸等；(2) 口腔感染牙周炎、 根尖周炎、冠周炎、急性溃疡性牙龈炎等；(3)妇科感染子宫内膜炎、子宫肌炎、输卵 管或卵巢脓肿、盆腔软组织感染、嗜血杆菌阴道炎等；(4)外科感染伤口感染、表皮 脓肿、褥疮溃疡感染、蜂窝组织炎、气性坏疽等；(5)脑部感染脑膜炎、脑脓肿；(6) 败血症及严重全身感染等。2.用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。3.治疗男 女泌尿生殖道毛滴虫、贾第虫感染，如阴道滴虫病等。4.治疗消化系统阿米巴虫病，如阿 米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等。
3. 根据权利要求1的所述的奥硝唑胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于该漂浮片包含 但不限于下述组分组成奥硝唑250份羟丙基纤维素100份羟乙基纤维素120份丙烯酸树酯500份碳酸氢钠100份微粉硅胶l份十二烷基磺酸钠0.5份
4. 根据权利要求3的所述的奥硝唑胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于包含但不限于 以下药学上可以接受的辅料羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、丙烯酸树酯系列、碳酸氢钠、 微粉硅胶、十二垸基磺酸钠、环糊精系列、聚乙二醇系列、十六醇、硬脂酸、硬脂酸镁、 滑石粉、微晶纤维素等。
5. 根据权利要求3、 4所述的奥硝唑胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于该漂浮片的组方之一为奥硝唑 250g羟丙基纤维素 100g羟乙基纤维素 120g丙烯酸树酯 500g碳酸氢钠 100g微粉硅胶 lg十二垸基磺酸钠 0.5g
6.根据权利要求5所述的奥硝唑胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于包括以下步骤: 将处方量的奥硝唑，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，丙烯酸树酯，碳酸氢钠，混合均匀 后，80目筛混匀，加入微粉硅胶和十二烷基磺酸钠，将原辅料混合均匀，直接压片，成品检 验，包装。
全文摘要
本发明公开了一种含有奥硝唑的胃漂浮片的制备方法及其应用，本发明属于药物新技术领域，涉及奥硝唑的一种新剂型，用于1.治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵圆拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽孢杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO₂噬织维菌、牙龈类杆菌等厌氧菌感染引起的多种疾病，包括(1)腹部感染腹膜炎、腹腔脓肿、肝脓肿、消化性溃疡、坏死性肺炎、肺脓肿、脓胸等；(2)口腔感染牙周炎、根尖周炎、冠周炎、急性溃疡性牙龈炎等；(3)妇科感染子宫内膜炎、子宫肌炎、输卵管或卵巢脓肿、盆腔软组织感染、嗜血杆菌阴道炎等；(4)外科感染伤口感染、表皮脓肿、褥疮溃疡感染、蜂窝组织炎、气性坏疽等；(5)脑部感染脑膜炎、脑脓肿；(6)败血症及严重全身感染等。2.用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。3.治疗男女泌尿生殖道毛滴虫、贾第虫感染，如阴道滴虫病等。4.治疗消化系统阿米巴虫病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等。该新剂型的特征在于该胃漂浮片由于含有多种亲水性高分子材料，于体温接触胃液后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂的重量小于胃液的浮力，使药片漂浮于胃液之上，得以延长胃内滞留时间。
文档编号A61K31/4164GK101455664SQ20071017951
公开日2009年6月17日 申请日期2007年12月14日 优先权日2007年12月14日
发明者武广俣, 王翰斌, 闫艳立 申请人:北京琥珀光华医药科技开发有限公司