一种杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的a晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种天冬氨基蛋白酶抑制剂的多晶型，具体地，涉及一种杂环天冬氨 基蛋白酶抑制剂的A晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 已知多种天冬氨基蛋白酶抑制剂，其在调节血压、抑制诸如阿尔兹海默症的神经 退化性疾病、降低人类免疫缺陷病毒和反转录病毒负荷量、以及灭杀疱原虫等方面能够发 挥功效。
[0003] 本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂，化学名（S)-2-亚胺基-3，6-二甲基-6-(4-(5-(1-丙炔基-1-基)吡啶-3-基)噻吩-2-基）四氢嘧啶-4(1H)_酮，如式（I)所示，
[0005] 是一种天冬氨基蛋白酶抑制剂化合物，可用于治疗或预防对抑制天冬氨基蛋白酶 敏感的心血管疾病、认知疾病和神经退化性疾病以及由疟原虫等引起的疾病。在中国发明 专利公开号CN 101484429A(W0 2007/146225)中，公开了杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的合 成方法和用途。重复上述专利的制备方法，得到化合物粉末，经检测为无定形态。如本领域 技术人员所知，无定形虽然在大多数场合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不 稳定，吸湿性强，容易转为稳定的晶型。因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性的问题， 并且在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、 弹性变形强等一系列制剂问题，严重影响无定形杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的药物临床使 用价值。
[0006] 众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定 性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影 响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的晶型， 其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的 新晶型未见报道。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的问题是现有杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的不稳定性、吸湿性和 容易转为稳定的晶型等问题不利于药物加工和在药物组合物中使用，杂环天冬氨基蛋白酶 抑制剂的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。
[0008] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的新的晶 型（以下称"杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型"），如式（I)所示。
[0010] 其 XRPD 图谱在 2Θ = 8 · 72，11 · 86，14 · 86，16 · 42，16 · 76，17 · 48，17 · 84，19 · 38，20 · 60， 21.38,22.18,22.80,23.84,24.30,24.54,25.08,26.32,27.62,28.42,29.42,31.04， 31.48,33.84处有衍射峰，其中20值误差范围为±〇.2。
[0011] 根据本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型，具有与说明书附图图1基本上相 同的XRH)图谱。
[0012] 本发明还提供了制备上述杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型的方法，包括以下步 骤:在杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂中以1:50~1:150g/mL的比例加入有机溶剂，在室温或高 于室温的温度下悬浮，然后过滤、真空干燥从而得到杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的A晶型。
[0013] 在一些实施例中，所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类、腈 类或酰胺类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂，或者所述任意一 种溶剂与水以任意比例的混合溶剂。
[0014] 在一些优选的实施例中，所述醇类有机溶剂为异丙醇或异丁醇;所述醚类有机溶 剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；所述酯类有机溶剂为乙酸丁酯或乙酸异丙 酯;所述酮类有机溶剂为丙酮或丁酮;所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷； 所述芳香烃类有机溶剂为甲苯或对二甲苯;所述腈类有机溶剂为乙腈;所述酰胺类有机溶 剂为N、N_二甲基甲酰胺。
[0015] 在一些更优选的实施例中，所述混合溶剂为丙酮与乙酸丁酯、丙酮与水、丙酮与异 丙醚、丙酮与正己烷、丁酮与异丙醚、丁酮与对二甲苯、丁酮与正己烷、丁酮与环己烷、四氢 呋喃与甲苯、四氢呋喃与对二甲苯、四氢呋喃与正己烷、乙腈与水、乙腈与异丙醚或者N、N_ 二甲基甲酰胺与水的混合溶剂。
[0016] 本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行 调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，这些调整的方案也包含在本发明 的方法中。
[0017] 在上述步骤中，杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂与溶剂的比例优选为1:100g/mL。
[0018] 本发明还提供了制备上述杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型的另一种方法，包括 以下步骤:将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂溶解于温度高于室温有机溶剂中，形成饱和溶液， 自然冷却至室温，过滤、真空干燥从而得到杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的A晶型。
[0019] 在一些优选的实施例中，所述有机溶剂正丙醇或异丙醇。
[0020] 在一些实施例中，所述高于室温的温度为50°C至80°C，特别优选为60°C。
[0021] 具有本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型的化合物是用于治疗或预防对抑 制天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾病、认知疾病和神经退化性疾病以及由疟原虫等引起的 疾病。本发明的化合物抑制天冬氨基蛋白酶等的蛋白酶。
[0022] 因此，本发明提供了天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型在制备用于抑制天冬氨基蛋白 酶的药物中的用途；以及在制备用于治疗或预防对抑制天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾 病、认知疾病和神经退化性疾病以及由疟原虫等引起的疾病的药物中的用途。
[0023] 本发明还提供了药物组合物，其包含根据本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A 晶型以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0024] 在本发明的一些实施例中，上述药物组合物进一步包含另外的治疗剂，所述的治 疗剂选自化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、抗肿瘤药剂或 抗癌药剂等。
[0025] 根据本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型，具有优秀的高温稳定性、高湿度 稳定性和光照稳定性低，有利于药物加工和在药物组合物中使用，可以在治疗或预防对抑 制天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾病、认知疾病和神经退化性疾病以及由疟原虫等引起的 疾病的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究 此类固体药物的疗效具有重要的意义。
【附图说明】
[0026] 图1为本发明提供的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型的XRH)图谱。
[0027]图2为本发明提供的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型高温稳定性XRPD图谱;A:0 天，B:5 天，C: 10 天。
[0028]图3为本发明提供的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型高湿稳定性XRPD图谱;A:0 天，B:5 天，C: 10 天。
[0029]图4为本发明提供的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型光照稳定性XRPD图谱;A:0 天，B:5 天，C: 10 天。
[0030]图5为现有的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形的XRro图谱。
[0031 ]图6为现有的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形高温稳定性XRFO图谱;A: 0天，B: 5 天，C: 10天。
[0032]图7为现有的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形高湿稳定性XRH)图谱;A:0天，B:5 天，C: 10天。
[0033]图8为现有的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形光照稳定性XRH)图谱;A:0天，B: 5 天，C: 10天。
【具体实施方式】
[0034] 从下文的详细描述中，本发明的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。
[0035] 实施例1杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型的制备
[0036]称取20mg杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定型于容器中，加入2mL异丙醇、异丁醇、 乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷、正己烷、环己烷、甲苯、对二甲 苯中的一种，或者丁酮与异丙醚、对二甲苯、正己烷、环己烷的混合溶剂，或者丙酮与乙酸丁 酯、水、异丙醚、正己烷的混合溶剂，或者四氢呋喃与甲苯、对二甲苯、正己烷的混合溶剂，或 者乙腈与水、异丙醚的混合溶剂，或者N、N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂中，25°C条件下悬 浮48h，过滤得固体，真空干燥得到粉末。
[0037]实施例2杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型的制备
[0038]称取20mg杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形于容器中，加入2mL异丙醇、异丁醇、 乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷、正己烷、环己烷、甲苯、对二甲 苯中的一种，或者丁酮与异丙醚、对二甲苯、正己烷、环己烷的混合溶剂，或者丙酮与乙酸丁 酯、水、异丙醚、正己烷的混合溶剂，或者四氢呋喃与甲苯、对二甲苯、正己烷的混合溶剂，或 者乙腈与水、异丙醚的混合溶