氘代的丙型肝炎病毒ns5a蛋白抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及氘代的丙型肝炎病毒NS5A蛋白抑制剂、其制 备方法、含有该抑制剂的药物组合物、该抑制剂及其药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒 感染的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] Daclatasvir是由百时美施贵宝公司开发的一种用于潜在治疗丙型肝炎的新药， 其通过抑制丙型肝炎病毒NS5A蛋白来发挥作用，目前在欧洲已获批。Daclatasvir对HCV 的多种基因类型都达到了皮摩尔的抑制活性，其中以对la，lb和4a的抑制活性最优。在针 对慢性病毒型丙型肝炎患者的Daclatasvir临床I期研究中，针对基因 lb型HCV，单一的 l〇〇mg剂量可以在24h达到3. 31ogl0的病毒减少量。
[0003] 然而，本领域仍需要开发对丙型肝炎病毒NS5A蛋白有抑制活性或更好药效学性 能的化合物。
【发明内容】
[0004] 本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，
[0006] 其中，&和私可以相同，也可以不同，各自独立地选自c14烷基、其中部分或全部 氢被氘（D)取代的C 14烷基，前提是&或1?2中至少含有一个氘（D)原子，且式I化合物不 包括下述化合物：
[0008] 在一些实施方案中，&和1?2相同，选自其中部分或全部氢被氘（D)取代的C 14烷 基。
[0009] 在一些实施方案中，&和1?2相同，选自其中全部氢被氘（D)取代的C 14烷基。例 如 R!和 R2 均为 _CD2CD3、_CD2CD2CD3、_CD (CD3) 2、_CD2CD2CD2CD3、_CD 2CD (CD3) 2、C (CD3) 3。
[0010] 在一些实施方案中，&和1?2不同，其中&选自C14烷基，R 2选自其中部分或全部 氢被氘⑶取代的Ci 4烷基。
[0011] 在一些实施方案中，&和1?2不同，其中&选自C14烷基，R 2选自其中全部氢被氘 (D)取代的C14烷基。
[0012] 在一些实施方案中，&和R2不同，其中&选自甲基，R2选自其中全部氢被氣（D) 取代的 C! 4 烷基。例如 r2 选自-cd3、-cd2cd3、-cd2cd 2cd3、-CD (cd3) 2、-cd2cd2cd2cd3、-CD 2CD (C d3)2、c(cd3)3。
[0013] 在一些实施方案中，&和1?2不同，其中&选自C14烷基，R 2选自其中全部氢被氘 (D)取代的Ci 4烷基，且札和R2含有相同的碳原子数目。
[0014] 在一些实施方案中，&和1?2不同，其中&选自C14烷基，R 2选自其中全部氢被氘 (D)取代的Q 4烷基，且札和R2具有相同的碳原子数目和碳链构造。例如札为-CH(CH3) 2， R2 为-CD(CD3)2 ;R!为-CH2CH(CH3)2, R2 为-CD2CD(CD3)2。
[0015] 在本发明的优选实施方案中，式I化合物选自下列化合物：
[0016]
[0017] 所述的"药学上可接受的盐"指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而 没有生物学不良作用的盐。本发明药学上可接受的盐的例子包括使式I化合物与有机酸或 无机酸反应制备的那些盐，包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、磷酸盐、 磷酸一氢盐、偏磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、丙 酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯 甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐。
[0018] 在一个优选实施方式中，药学上可接受的盐是二盐酸盐。
[0019] 本发明另一方面提供化合物a的制备方法，包括：在碱和催化剂的存在下，化合物 7和化合物8经偶联反应制得化合物a，
[0021] 其中上述反应可在氮气、氩气等惰性气体的保护下进行。
[0022] 其中所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或醋酸钾。
[0023] 其中所述催化剂选自钯催化剂，例如四（三苯基膦）钯、醋酸钯等。
[0024] 其中反应溶剂选自二氧六烷、四氢呋喃、二甲醚或水中的一种或多种。
[0025] 其中化合物8可按照现有文献公开的方法制备得到，例如按照W02010132601或 W02010148006中公开的方法进行制备。
[0026] 再一方面，本发明提供化合物7，
[0028] 本发明再一方面提供化合物7用于制备化合物a的用途。
[0029] 本发明再一方面提供化合物7的制备方法，包括：在碱和缩合剂的存在下，化合物 5和化合物6反应生成化合物7,所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或N，N-二异丙 基乙胺（DIPEA)，所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸 酯（HATU)、苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU)或Ν，Ν' -二环己基碳二亚 胺（DCC)，反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、DMF或四氢呋喃。
[0031] 其中化合物6可按照现有文献公开的方法制备得到，例如按照W02010138791或 TO2010132538中公开的方法进行制备。
[0032] 其中化合物5的制备方法，包括：在碱存在下，化合物3与化合物4 (即L-缬氨酸） 反应生成化合物5,所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾或三乙胺中的 一种或多种。
[0034] 其中化合物3的制备方法包括：在碱存在下，化合物1与化合物2进行取代反应， 生成化合物3,所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或Ν，Ν-二异丙基乙胺。
[0035]
[0036] 其中化合物1和化合物2可通过市售购买获得。
[0037] 具体的，本发明提供了化合物a的制备方法，包括如下步骤：
[0040] (1)在碱和缩合剂的存在下，化合物5和化合物6反应生成化合物7 ;
[0041] (2)在碱和催化剂的存在下，化合物7和化合物8经偶联反应制得化合物a。
[0042] 其中，步骤（1)中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或N，N_二异丙基乙 胺（DIPEA)，所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU)或Ν，Ν' -二环己基碳二亚胺 (DCC)，反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、DMF或四氢呋喃。
[0043] 其中，步骤（2)可在氮气、氩气等惰性气体的保护下进行；所述碱选自碳酸氢钠、 碳酸钠、碳酸钾或醋酸钾；所述催化剂选自钯催化剂，例如四（三苯基膦）钯、醋酸钯等；反 应溶剂选自二氧六烷、四氢呋喃、二甲醚或水中的一种或多种。
[0044] 本发明还提供一种药物组合物，其含有式I化合物或其药学上可接受的盐，以及 药学上可接受的载体。在本发明的一个具体实施方案中，其中所述式I化合物选自化合物 a、化合物b或化合物c。载体是"可接受的"意思是，其与制剂的其他成分相容，以及在药学 上可接受的载体情况下，药物中所使用的量对其接受者是无害的。
[0045] 可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于任何助流剂、增 甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助 悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
[0046] 本发明药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊 剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶 等。
[0047] 给予本发明药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药， 或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。 优选口服给药或注射给药。
[0048] 本发明的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、 制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
[0049] 在一些实施方式中，本发明的药物组合物包含至少一种其他活性化合物，其他活 性化合物包括但不限于：免疫调节剂例如干扰素类，其他抗病毒药例如利巴韦林、金刚烷 胺、NS5A的其他抑制剂、HCV生命周期中的其它靶标（例如解旋酶、蛋白酶、聚合酶、金属蛋 白酶或内部核糖体进入位点）的抑制剂。
[0050] 本发明再一方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐、含有式I化合物或其药 学上可接受的盐的药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒（HCV)感染的药物中的用途。在本 发明的一