抗病毒化合物的固体形式的制作方法
【专利说明】抗病毒化合物的固体形式
[00011 本申请是申请日为2013年6月4日、申请号为201380032193.2，以及发明名称为"抗 病毒化合物的固体形式"的中国发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2012年6月5日提交的美国临时申请序列号61/655，934,2013年1月31 日提交的美国临时申请序列号61/759,295和2013年3月13日提交的美国申请序列号13/ 800,374的优先权，将这些申请的全部内容通过引用并入本文中。
【背景技术】
[0004] 本发明总地涉及抗病毒化合物（1-{3_[6_(9，9_二氣_7-{2-[5-(2_甲氧基幾基氨 基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并 咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯的晶体固体 形式，用于制备该晶体固体形式的方法以及使用其的治疗方法。
[0005] 丙肝被认为是一种特征在于肝病的慢性肝脏病毒性疾病。尽管靶向肝脏的药物广 泛使用并且已经显示出有效性，但毒性和其他副作用限制了它们的实用性。丙肝病毒(HCV) 的抑制剂对于限制HCV感染的建立和进展以及用于HCV的诊断试验中是有用的。
[0006] 化合物（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5_ 氮杂-螺环[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双 环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯，也称为1 6虹?&^化，在本文中指定 为化合物I，已知是有效的抗-HCV剂，如例如W02010/132601中所述的。化合物I的合成公开 于美国专利号8,088,368中。然而，任何固体晶型的化合物I迄今为止是未知的。
【发明内容】
[0007] 本发明通过提供化合物I的晶形、盐和溶剂化物满足了这些和其他需求。本发明还 提供了化合物I的无定形。本发明还提供了包含化合物I的无定形和晶形的药物组合物。本 发明还提供了用于制备该化合物I的无定形和晶型的方法及其在HCV治疗中的使用方法。
[0008] 因此，一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲氧基羰基氨 基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并 咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯双丙酮溶剂 化物(化合物I型I)。化合物I型I通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征:6.8、12.5和 19.8° 2Θ ±0.2° 2Θ，如在丨.54178 A波长下，使用Cu-Κα辐射，在衍射仪上测定的。
[0009] 另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟- 7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑- 2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯单丙酮溶剂化物 (化合物I型II)。化合物I型II通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：12.2、12.7和 20.5° 2Θ ±0.2° 2Θ，，如在1,54178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。
[0010] 另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟- 7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3- 甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑- 2- 基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(化合物I型III)。 化合物I型III通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：12.4、14.2和21.6° 2θ±〇. 2° 2 Θ，如在L54178 Α波长下，使用Cu-Κα辐射，在衍射仪上测定的。
[0011]再另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基- 3- 甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3!1-咪唑-4-基}-9!1-芴-2-基)-1!1-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1 ]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯D-酒石酸盐 (化合物I D-酒石酸盐）。化合物I D-酒石酸盐通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表 征:4.0、10.3和19.7° 2Θ ±〇. 2° 2Θ，如在丨.54丨78 A波长下，使用Cu-Κα辐射，在衍射仪上测定 的。
[0012] 另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑- 2- 基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯乙酸乙酯溶剂化 物(化合物I型IV )，化合物I型IV通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：15.1、17.2和 21.5° 2Θ ±0.2° 2Θ，如在U4178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。
[0013] 再另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基- 3- 甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3!1-咪唑-4-基}-9!1-芴-2-基)-1!1-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯乙酸乙酯溶剂 化物(化合物I型V )，化合物I型V通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：14.4、15.3和 17.4° 2Θ ±〇. 2° 2Θ，如在1,54丨78 A波长下，使用仏-1(€[辐射，在衍射仪上测定的。化合物1型￥ 是部分乙酸乙酯溶剂化物。
[0014] 另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑- 2- 基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯乙酸异丙酯溶剂 化物(化合物I型VI)，化合物I型VI通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征:5.6、13.3 和21.1° 2Θ ±0.2° 2Θ，，如在1.54178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。
[0015] 根据其他实施方案，本发明提供了晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲氧 基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1 ]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯乙 酸甲酯溶剂化物(化合物I型VII)，化合物I型VII通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表 征：11.0、13.8和22.2° 2Θ±0.2° 2Θ，如在1.54Π8 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测 定的。
[0016] 再另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基- 3- 甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3!1-咪唑-4-基}-9!1-芴-2-基)-1!1-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1 ]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化合物I型 VIII)，化合物I型VIII通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征:9.4、15.5和17.5° 2Θ 土 0.2° 2Θ，如在丨.54丨78 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。
[0017] 一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯甲酸乙酯溶剂化物 (化合物I型IX)，化合物I型IX通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：13.8、19.2和 22.0° 2Θ ± 0.2° 2Θ，如在U417S A波长下，使用Cu-Κα辐射，在衍射仪上测定的。
[0018] 另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯乙腈溶剂化物(化 合物I型X)，化合物I型X通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征:3.4、6.9和10.3° 2Θ 土 0.2° 2Θ，如在1.54178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。
[0019] 再进一步的实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨 基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并 咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1 ]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯四氢呋喃溶 剂化物(化合物I型XI)，化合物I型XI通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征:3.2、6.3 和9.5° 2Θ ±0.2° 2Θ，如在1.54丨78 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。
[0020] 另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑- 2- 基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯甲乙酮溶剂化物 (化合物I型XII )，化合物I型XII通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：3.2、6.4和 20.6° 2Θ ±0.2° 2Θ，如在1.54178: A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。
[0021] 再另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟- 7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基_ 3- 甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3!1-咪唑-4-基}-9!1-芴-2-基)-1!1-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯四氢呋喃溶剂 化物(化合物I型XIII-THF)，化合物I型XIII-THF通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表 征：3.2、3.5和7.0° 2Θ ± 〇 . 2° 2Θ，如在丨.54丨78 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定 的。化合物I型ΧΠI-THF是部分THF溶剂化物。
[0022] 可替换的是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟- 7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基_ 丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]_ 2_氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯甲乙酮溶剂化物(化合物 I型)XIII-MEK，该化合物通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征:3.2、3.5和7.0° 2Θ 土 0.2° 2Θ，如在1,54178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。化合物I型XIII-MEK是 部分MEK溶剂化物。
[0023] 在另一个实施方案中，本发明提供了晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲 酯甲基叔-丁醚溶剂化物(化合物I型XIV)，化合物I型XIV通过包括以下峰的X-射线粉末衍 射图来表征:6.9、10.3和22.4° 2Θ ±0.2° 2Θ，如在丨,54丨78 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射 仪上测定的。
[0024]再另一个实施是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(化合物I型XV)，化 合物I型XV通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：12.1、12.8和20.8° 2Θ ±0.2° 2Θ，如 在丨.54丨78 A波长下，使用Cu-Κα辐射，在衍射仪上测定的。
[0025]再另一个实施是无定形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-lH-苯并咪唑- 2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯，通过约160°C的 玻璃化转变温度(Tg)来表征。
[0026] 再另一个实施方案是包含通式I的晶型或无定形和药物学上可接受赋形剂的药物 组合物。
[0027] -个实施方案是包含化合物I型I、化合物I型II、化合物I型III和化合物I D-酒石 酸盐中的至少两种的组合物。
[0028] 另外，在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患有丙肝病毒(HCV)的患者 的方法。该方法包括将治疗有效量的通常如上所述的无定形化合物I、化合物I型ι-xv和化 合物I D-酒石酸盐中的任一种给药于患者。
[0029] 另一个实施方案，可选结合本文中所述的任何其他实施方案，是化合物I型Ι-XV和 化合物I D-酒石酸盐中的任一种用于治疗患有HCV的患者的用途。
[0030] 再在其他实施方案，可选结合本文中所述的任何其他实施方案，是化合物I型I-XV 和化合物I D-酒石酸盐中的任一种在制造用于治疗患有HCV的患者的药物中的用途。
[0031] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备化合物I型I的方法。该方法包 括将无定形化合物I接触丙酮的步骤，由此形成化合物I型I。
[0032] 再另一个实施方案是用于制备化合物I型II的方法。该方法包括将化合物I型I部 分去溶剂化的步骤，由此形成化合物I型II。
[0033] 另一个实施方案是用于制备化合物I型III的方法。该方法包括将化合物I型II加 热至约30-120°C，由此形成化合物I型III。
[0034] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备如上所述的化合物I D-酒石酸盐的 方法。该方法包括将D-酒石酸接触溶剂中的溶液化合物I的步骤，由此形成化合物I D-酒石 酸盐。
[0035]还提供了用于制备化合物I型IV的方法。该方法包括将化合物I型III接触乙酸乙 酯的步骤。
[0036]在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备化合物I型V的方法。该方法包括将 化合物I型IV去溶剂化的步骤。化合物I型V是部分乙酸乙酯溶剂化物。
[0037 ]另一个实施方案是用于制备化合物I型VI的方法。该方法包括将化合物I型III接 触乙酸异丙酯的步骤。
[0038]再另一个实施方案是用于制备化合物I型VII的方法。该方法包括将化合物I型III 接触乙酸甲酯的步骤。
[0039]在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备化合物I型VIII的方法。该方法包括 将化合物I型VII去溶剂化的步骤。
[0040] 一个实施方案是用于制备化合物I型IX的方法。该方法包括将化合物I型III接触 甲酸乙酯的步骤。
[0041] 另一个实施方案是用于制备化合物I型X的方法。该方法包括将化合物I型III接触 乙腈的步骤。
[0042] 再另一个实施方案是用于制备化合物I型XI的方法。该方法包括将化合物I型III 接触四氢呋喃的步骤。
[0043]另外，本发明提供了用于制备化合物I型XII的方法。该方法包括将化合物I型III 接触甲乙酮的步骤。
[0044] 另一个实施方案是用于制备化合物I型XIII-THF的方法。该方法包括将化合物I型 XI去溶剂化的步骤。化合物I型XIII-THF是部分THF溶剂化物。
[0045] 此外，本发明提供了用于制备化合物I型XIII-MEK的方法。该方法包括将化合物I 型XII去溶剂化的步骤。化合物I型XIII-MEK是部分MEK溶剂化物。
[0046] 在再另一个实施方案中，本发明提供了用于制备化合物I型XIV的方法。该方法包 括将化合物I型VIII接触甲基叔-丁醚的步骤。
[0047]此外，本发明提供了用于制备化合物I型XV的方法。该方法包括将化合物I型X去溶 剂化的步骤。
[0048] 在再另一个实施方案中，本发明提供了如实施例10中所列的用于制备无定形化合 物I的方法。
[0049] 附图简述
[0050] 图1是分别是无定形化合物1(下曲线)和化合物I型1(上曲线)的XRro模式。
[0051 ]图2是化合物I型I的X-射线粉末衍射模式。
[0052] 图3是化合物I型I的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0053] 图4是化合物I型II的X-射线粉末衍射模式。
[0054] 图5是化合物I型II的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0055] 图6比较了无定形化合物1(垂直纹）、化合物I型11(水平纹)和化合物I的部分无定 形盐酸盐(对角纹)在0.9M Lux-hrs下的光暴露过程中的光降解行为。最左边的条组表示化 合物I的这三种型的HPLC % AN的整体下降。中间的条组表示从化合物I的每个型形成的主要 光降解杂质的形成。最右边的条组相似地表示了在相对停留时间（RRT) 1.67下在HPLC上洗 提的次要光降解杂质的形成。
[0056] 图7是化合物I型III的X-射线粉末衍射模式。
[0057] 图8是化合物I型III的组合差示扫描量热法图（DSC;下曲线）和热解重量分析 (TGA;上曲线）。
[0058] 图9是化合物I D-酒石酸盐的X-射线粉末衍射模式。
[0059] 图10是化合物I D-酒石酸盐的组合差示扫描量热法图（DSC;上曲线）和热解重量 分析(TGA;下曲线）。
[0060] 图11是比较了无定形化合物〗（?)、化合物I型11(·)、化合物I型ΙΙΙ(·)和化合 物I D-酒石酸盐(▲)之间的溶解速率的图表。
[0061] 图12是比较了无定形化合物1(_)、无定形化合物I和0. l%(w/w)HPMC的混合物 (□)、化合物I D-酒石酸盐(·）以及含有0.1%(w/w)HPMC的化合物I D-酒石酸盐（〇）的含 水样品(pH6)之间的溶解速率的图表。化合物1(_)和化合物I D-酒石酸盐(·）的图在所示 的纵坐标上基本上是重叠的。
[0062]图13比较了无定形化合物I (垂直纹）、化合物I型III (水平纹）、化合物I型II (对角 纹)和化合物I D-酒石酸盐(棋盘格)在1.2M Lux-hrs下的光暴露过程中的光降解行为。最 左边的条组表示化合物I的这四种型的HPLC%AN的整体下降。中间的条组表示从化合物I的 每个型形成的主要光降解杂质的形成。最右边的条组相似地表示了在相对停留时间（RRT) 1.67下在HPLC上洗提的次要光降解杂质的形成。
[0063]图14是化合物I型IV的X-射线粉末衍射模式。
[0064]图15是化合物I型IV的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0065]图16是化合物I型V的X-射线粉末衍射模式。
[0066]图17是化合物I型VI的X-射线粉末衍射模式。
[0067]图18是化合物I型VI的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0068]图19是化合物I型VII的X-射线粉末衍射模式。
[0069]图20是化合物I型VIII的X-射线粉末衍射模式。
[0070]图21是化合物I型VIII的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0071 ]图22是化合物I型IX的X-射线粉末衍射模式。
[0072]图23是化合物I型IX的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0073]图24是化合物I型X的X-射线粉末衍射模式。
[0074]图25是化合物I型XI的X-射线粉末衍射模式。
[0075]图26是化合物I型XII的X-射线粉末衍射模式。
[0076]图27是化合物I型XIII-THF的X-射线粉末衍射模式。
[0077]图28是化合物I型XIII-THF的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0078]图29是化合物I型XIII-MEK的X-射线粉末衍射模式。
[0079]图30是化合物I型XIII-MEK的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0080]图31是化合物I型XIV的X-射线粉末衍射模式。
[0081 ]图32是化合物I型XV的X-射线粉末衍射模式。
[0082]图33是化合物I型XV的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0083]图34是无定形化合物1(上曲线）和化合物I D-酒石酸盐（下曲线）各自的13C_固态 NMR (s sNMR)谱之间的比较。
[0084] 图35是无定形化合物I的调制差示扫描量热法(mDSC)曲线。
[0085] 图36是无定形的化合物I的傅立叶-转换拉曼光谱(FT-Raman)。
【具体实施方式】
[0086] 化合物二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4 ]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双 环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯甲基(化合物I)是选择性的且有效 的HCV NS5A抑制剂。
[0088] -个实施方案是化合物I的无定形。这种无定形的物理化学特性包括约160°C的高 玻璃化转变温度(Tg)和用于口服剂量的合适粉末特性。因此，按照以下实施例11和12中所 讨论的，使用这种形式研发了片剂。在一些情况中，为了提高的溶解性和生物利用率特性， 使用无定形的药物是所需的。在其他情况中，为了提高稳定性，需要具有晶型的药物。
[0089] 定义
[0090] 如本发明说明书中所用的，以下词语和短语通常计划具有如下所列的含义，除了 其中使用它们的内容表明是其他含义的范围。
[0091 ]术语"溶剂化物"是指通过化合物I和溶剂的结合形成的复合物。
[0092] 术语"去溶剂化的"是指如本文中所述的溶剂化物的化合物I型，并且从其已经部 分或完全去除了溶剂分子。产生去溶剂化形式的去溶剂化技术包括，但不限于，将化合物I 型(溶剂化物)暴露于真空、将溶剂化物接受升高的温度、将溶剂化物暴露于蒸汽(如，空气 或氮气），或其任意组合。因此，去溶剂化化合物I型可以是无定形的，即，完全不具有溶剂分 子，或部分溶剂化的，其中溶剂分子以化学计算或非化学计算含量存在。
[0093] 本文中给出的任何通式或结构，包括化合物I，还用来表示化合物的未标记形式以 及同位素标记形式。同位素标记化合物具有由本文中给出的通式描绘的结构，除