转甲状腺素蛋白解离抑制剂的固体形式的制作方法
【专利摘要】本发明涉及6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑的N-甲基-D-葡萄糖胺(葡甲胺)盐的固体形式及其制备方法。本发明也涉及包含至少一种固体形式的药物组合物，以及这样的固体形式和组合物的治疗或预防用途。
【专利说明】转甲状腺素蛋白解离抑制剂的固体形式
发明领域
[0001]本发明涉及6-羧基-2-(3，5- 二氯苯基)-苯并噁唑的N-甲基-D-葡萄糖胺(葡甲胺)盐的固体形式及其制备方法。本发明也涉及包含至少一种固体形式的药物组合物，以及这样的固体形式和组合物的治疗或预防用途。
[0002]发明背景 [0003]本发明涉及用于治疗哺乳动物中转甲状腺素蛋白淀粉样病变(例如老年全身性淀粉样变性(SSA)、家族性淀粉样多神经病(FAP)和家族性淀粉样心肌病(FAC))的6-羧基-2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺(也称作“化合物I”)的固体形式。本发明也涉及包含这样的固体形式的组合物，以及在哺乳动物(特别是人)中的转甲状腺素蛋白淀粉样病变的治疗中使用这样的组合物的方法。
[0004]在第7，214，695和7，214，696号美国专利以及第2010/0120919号美国专利申请
公开(全部以其整体援引加入)中记载羧基-2-苯基-苯并噁唑(例如6-羧基-2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑)及其盐。本文也记载了制备羧基-2-苯基-苯并噁唑以及包含其的药物组合物的方法。
[0005]化合物I稳定蛋白质转甲状腺素蛋白(TTR)，在TTR淀粉样变性中涉及转甲状腺素蛋白的解离(即化合物I防止原始TTR四聚体解离为单体，这导致TTR淀粉样蛋白原纤维形成的抑制)，并将其开发用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变。
[0006]制药工业关注固体形式，特别是在研发适合的剂型中涉及的那些。如果固体形式在临床研究或稳定性研究期间不保持恒定，各个批次之间所使用或所研究的准确剂型可能无可比性。当在临床研究或市售产品中使用化合物时，得到以高纯度制备具有所选择的固体形式的化合物的方法也是期望的，因为杂质的存在可能产生不希望的毒理学效应。某些固体形式也可能表现增强的热力学稳定性或可能更容易以高纯度大量制备，从而更适和包含于药物制剂中。某些固体形式可能表现其它有利的物理性质，例如无吸湿趋势、可滤性、提闻的溶解度，以及由于不同的晶格能的提闻的溶出速率。
[0007]包含对本发明背景的讨论以解释本发明的内容。这不应被看作是承认在任何国家中，所提及的任何材料为权利要求中任一项的 优先权日:时公开的、已知的或是公知常识的一部分。
[0008]发明概述
[0009]虽然已鉴定了化合物I的多种固体形式，可通过数种不同的分析参数(单独或组合)独特地鉴定各个固体形式，所述分析参数例如但不限于:X射线粉末衍射图谱峰或者两个或更多个峰的组合；固态NMR13C化学位移或者两个或更多个化学位移的组合；拉曼位移峰或者两个或更多个拉曼位移峰的组合；以及红外位移峰或者两个或更多个红外位移峰的组合；或者上述的组合。
[0010]本发明的一个方面提供由化合物I表不的6-羧基-2-(3, 5- 二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括在10.7±0.2、
11.8±0.2和13.3±0.2的衍射角(2 Θ )处的峰。在另一实施方案中，所述化合物I的晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括在?ο.7±0.2、11.8±0.2、13.3±0.2和14.8±0.2的衍射角(2Θ)处的峰。在另一实施方案中，所述化合物I的晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括在 10.7±0.2,11.8±0.2,13.3±0.2,14.8±0.2 和 2L 7±0.2 的衍射角(2 Θ )处的峰。
[0011]本发明的另一方面提供化合物I的晶体形式，其中所述晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括与图1A所示基本上相同的衍射角(2 Θ )处的峰。
[0012]本发明的另一方面提供化合物I的液晶形式，其中所述液晶形式的X射线粉末衍射峰位与图2A所示基本上相同。本发明的另一方面提供化合物I的液晶形式，其中所述液晶形式的X射线粉末衍射峰位与图2B所示基本上相同。
[0013]本发明的另一方面提供化合物I的无定形形式，其中所述无定形形式的X射线粉末衍射峰位与图3A所示基本上相同。本发明的另一方面提供化合物I的无定形形式，其中所述无定形形式的X射线粉末衍射峰位与图3B所示基本上相同。
[0014]本发明的另一方面提供化合物I的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625±2、1596±2和1548±2处的拉曼位移峰(cnT1)。在另一实施方案中，所述化合物I的晶体形式的拉曼光谱包括在1625±2、1616±2、1596±2和1548±2处的拉曼位移峰(cnT1)。在另一实施方案中，所述化合物I的晶体形式的拉曼光谱包括在1625±2、1616±2、1596±2、1574±2 和 1548±2 处的拉曼位移峰(cnT1)。
[0015]本发明的另一方面提供化合物I的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括与图4A所示基本上相同的位置处的拉曼位移峰(cnT1)。
[0016]本发明的另一方面提供化合物I的液晶形式，其中所述液晶形式的拉曼光谱包括与图5A所示基本上相同的位置处的拉曼位移峰(cm—1)。
[0017]本发明的另一方面提供化合物I的无定形形式，其中所述无定形形式的拉曼光谱包括与图6A所示基本上相同的位置处的拉曼位移峰(cnT1)。
[0018]本发明的另一方面提供化合物I的晶体形式，其中所述晶体形式的红外光谱包括在 1581±2、1273±2、1010±2、906±2 和 873±2 处的红外位移峰(cnT1)。
[0019]本发明的另一方面提供化合物I的晶体形式，其中所述晶体形式的红外光谱包括与图7A所示基本上相同的红外位移峰(cm—1)。
[0020]本发明的另一方面提供化合物I的液晶形式，其中所述液晶形式的红外光谱包括在 1547±2、1264±2、936±2、861±2 和 632±2 处的红外位移峰(cnT1)。
[0021]本发明的另一方面提供化合物I的液晶形式，其中所述液晶形式的红外光谱包括与图8A所示基本上相同的红外位移峰(cnT1)。
[0022]本发明的另一方面提供化合物I的无定形形式，其中所述无定形形式的红外光谱包括在 1547±2、1262±2、935±2、862±2 和 802±2 处的红外位移峰(cnT1)。
[0023]本发明的另一方面提供化合物I的无定形形式，其中所述无定形形式的红外光谱包括与图9A所示基本上相同的红外位移峰(cnT1)。
[0024]本发明的另一方面提供化合物I的晶体形式，其中所述晶体形式的固态NMR波谱包括在 112.6±0.2,133.9±0.2 和 171.5±0.2 处的 13C 化学位移(ppm)。
[0025]本发明的另一方面提供化合物I的晶体形式，其中所述晶体形式的固态NMR波谱包括与图1OA所示基本上相同的位置处的13C化学位移。
[0026]本发明的另一方面提供化合物I的液晶形式，其中所述液晶形式的固态NMR波谱包括在 118.5±0.5,136.3±0.5 和 159.9±0.5 处的 13C 化学位移(ppm)。
[0027]本发明的另一方面提供化合物I的液晶形式，其中所述液晶形式的固态NMR波谱包括与图1lA所示基本上相同的位置处的13C化学位移。
[0028]本发明的另一方面提供化合物I的无定形形式，其中所述无定形形式的固态NMR波谱包括在 135.4±0.5、143.4±0.5 和 161.0±0.5 处的 13C 化学位移(ppm)。
[0029]本发明的另一方面提供化合物I的无定形形式，其中所述无定形形式的固态NMR波谱包括与图12A所示基本上相同的位置处的13C化学位移。
[0030]本发明的另一方面提供化合物I的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625cm±2处的拉曼位移峰(cnT1);并且固态NMR波谱包括在133.9±0.2处的13C化学位移(ppm)。
[0031]本发明的另一方面提供化合物I的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625cm±2处的拉曼位移峰(cnT1);并且固态NMR波谱包括在171.5±0.2处的13C化学位移(ppm)。
[0032]本发明的另一方面提供化合物I的液晶形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1573cm±2处的拉曼位移峰(cnT1);并且固态NMR波谱包括在136.3±0.2处的13C化学位移(ppm)。
[0033]本发明的另一方面提供化合物I的无定形形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1573cm±2处的拉曼位移峰(cnT1);并且固态NMR波谱包括在143.4±0.2处的13C化学位移(ppm)。
[0034]在某些实施方案中，本发明涉及化合物I的任意上述晶体形式，其中所述形式为非吸湿性和无水的。`
[0035]在某些实施方案中，本发明涉及化合物I的任意上述晶体形式，其中所述形式包含多个化合物I的小微晶。
[0036]在某些实施方案中，本发明涉及化合物I的任意上述晶体形式，其中所述形式包含多个化合物I的针状晶体。
[0037]在另一方面中，本发明预期本文所述的化合物I的固体形式中的任一种可在存在任意其它固体形式或其混合物下存在。因此，在一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物I的晶体形式、液晶形式或无定形形式，其中以重量计，所述晶体形式、液晶形式或无定形形式存在于包含少于95%、少于90%、少于80%、少于70%、少于60%、少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、少于5%、少于3%或少于1%的化合物I的任意其它物理形式的固体形式中。例如，在一个实施方案中为包含化合物I的晶体形式的化合物I的固体形式，所述化合物I的晶体形式具有上述X射线粉末衍射图谱、拉曼光谱、IR光谱和/或NMR波谱中的任意一个，其中，以重量计，所述固体形式包含少于95%、少于90%、少于80%、少于70%、少于60%、少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、少于5%、少于3%或少于1%的化合物I的任意其它物理形式。
[0038]在某些实施方案中，本发明涉及化合物I的任意上述形式，其中所述形式是基本上纯的(即基本上纯的晶体形式、基本上纯的液晶形式或基本上纯的无定形形式)。
[0039]本发明的另一方面提供包含如本文所述的化合物I的晶体形式、液晶形式或无定形形式的药物组合物。在另一方面中，本发明提供包含本文所述的化合物I的晶体形式、液晶形式或无定形形式或药物组合物的口服剂型。例如，在一个实施方案中，所述口服剂型为片剂、丸剂或胶囊剂。例如，在一个实施方案中，所述口服剂型为片剂或胶囊剂。
[0040]在本发明的一个实施方案中提供包含本文所述的化合物I的任意固体形式或药物组合物的片剂。例如，在一个实施方案中，所述片剂包含约Img-约IOmg的化合物I的晶体形式。另外例如，所述片剂包含约Img-约5mg的化合物I的晶体形式。另外例如，所述片剂包含约Img的化合物I的晶体形式。另外例如，所述片剂包含约2mg、约3mg、约4mg或约5mg的化合物I的晶体形式。
[0041]在一个实施方案中，本发明提供包含本文所述的化合物I的任意固体形式或药物组合物的软胶囊剂。例如，在一个实施方案中，所述软胶囊剂包含约Img-约IOmg的化合物I的晶体形式。另外例如，所述软胶囊剂包含约Img-约5mg的化合物I的晶体形式。另外例如，所述软胶囊剂包含约Img的化合物I的晶体形式。另外例如，所述软胶囊剂包含约2mg、约3mg、约4mg或约5mg的化合物I的晶体形式。
[0042]本发明的另一方面提供制备晶体形式的化合物I的方法，所述方法包括加热6-羧基-2-(3，5- 二氯苯基)_苯并噁唑，并且滴加N-甲基-D-葡萄糖胺在水中的溶液。例如，在一个实施方案中，所述加热在适合的溶剂存在下进行。在一个实施方案中，所述溶剂包含2-丙醇和水。
[0043]本发明的另一方面提供制备液晶形式的化合物I的方法，所述方法包括将晶体化合物I在水中溶解， 冷冻所得的溶液，并将所得的冷冻溶液冻干。
[0044]本发明的另一方面提供制备无定形形式的化合物I的方法，所述方法包括将晶体化合物I在容器中加热直到其熔化，然后将容器置于液氮中。例如，在一个实施方案中，所述容器为铝锅，并且所述加热在200°C的加热板上进行。
[0045]本发明的另一方面提供治疗哺乳动物中转甲状腺素蛋白淀粉样病变(例如老年全身性淀粉样变性(SSA)、家族性淀粉样多神经病(FAP)和家族性淀粉样心肌病(FAC))的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本文所述的化合物I的任意固体形式或任意药物组合物。在某些实施方案中，所给药的固体形式为晶体形式。在某些实施方案中，所给药的固体形式为液晶形式。在某些实施方案中，所给药的固体形式为无定形形式。
[0046]附图简述
[0047]图1描绘(a)在Bruker D8衍射仪上完成的晶体化合物I的XRPD图谱，和(b)相应的峰列表。
[0048]图2描绘(a)在Bruker D8衍射仪上完成的液晶化合物I的XRPD图谱，和(b)显示所述图谱经处理后的版本。
[0049]图3描绘(a)在Bruker D8衍射仪上完成的无定形化合物I的XRPD图谱，和(b)显示所述图谱经处理后的版本。
[0050]图4描绘(a)在装备有1064nm NdiYVO4激光器和液体冷却的锗检测器的NicoletNXR FT-Raman光谱仪上完成的晶体化合物I的拉曼光谱，和(b)相应的峰列表。
[0051]图5描绘(a)在装备有1064nm NdiYVO4激光器和液体冷却的锗检测器的NicoletNXR FT-Raman光谱仪上完成的液晶化合物I的拉曼光谱，和(b)相应的峰列表。
[0052]图6描绘(a)在装备有1064nm NdiYVO4激光器和液体冷却的锗检测器的NicoletNXR FT-Raman光谱仪上完成的无定形化合物I的拉曼光谱，和(b)相应的峰列表。[0053]图7描绘(a)在装备有KBr分光器和d_TGS KBR检测器的Nicolet6700FTIR光谱仪上完成的晶体化合物I的红外光谱，和(b)相应的峰列表。
[0054]图8描绘(a)在装备有KBr分光器和d_TGS KBR检测器的Nicolet6700FTIR光谱仪上完成的液晶化合物I的红外光谱，和(b)相应的峰列表。
[0055]图9描绘(a)在装备有KBr分光器和d_TGS KBR检测器的Nicolet6700FTIR光谱仪上完成的无定形化合物I的红外光谱，和(b)相应的峰列表。
[0056]图 10 描绘(a)在位于大口径 Bruker-Biospin Avance 111500MHz NMR 波谱仪中的Bruker-Biospin4mm CPMAS探头上完成的晶体化合物I的13C固态NMR波谱，和(b)相应的峰列表。化学位移参照29.5ppm处的固相金刚烷的外部样品。
[0057]图 11 描绘(a)在位于大口径 Bruker-Biospin Avance 111500MHz NMR 波谱仪中的Bruker-Bi0Spin4mm CPMAS探头上完成的液晶化合物I的13C固态NMR波谱，和(b)相应的峰列表。化学位移参照29.5ppm处的固相金刚烷的外部样品。
[0058]图 12 描绘(a)在位于大口径 Bruker-Biospin Avance 111500MHz NMR 波谱仪中的Bruker-Biospin4mm CPMAS探头上完成的无定形化合物I的13C固态NMR波谱，和(b)相应的峰列表。化学位移参照29.5ppm处的固相金刚烷的外部样品。
[0059]发明详述
[0060]已发现化合物I可以晶体形式、二维排序的液晶形式或无定形形式存在。在用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变的制剂中可使用这些形式。就例如生物利用度、稳定性和可制备性的性质而言，各个形式可相对于其它形式具有优势。在本发明的一个方面中，已发现化合物I的晶体形式，其似乎比液晶形式或无定形形式更适合用于大量制备和处理。在本文中描述以高纯度制备化合物I的晶体形式的方法。本发明的另一目的是提供制备化合物I的各个固体形式，而基本上无化合物I的其它固体形式的方法。另外，本发明的目的是提供包含如上讨论的不同固体形式的化合物I的药物制剂，以及通过给药这样的药物制剂治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变的方法。
[0061]定义
[0062]除非另外说明，如本文使用的术语“治疗(treating) ”意指逆转、缓和、抑制应用该术语的疾病或病症的进展，或者预防应用该术语的疾病或病症，或者这样的疾病或病症的一种或多种症状。除非另外说明，如本文中使用的术语“治疗(treatment)”指如以上定义的“治疗(treating) ”的行为。
[0063]如本文使用的，转甲状腺素蛋白或TTR是55kDa的同源四聚体，其以2，2，2对称，在二聚体-二聚体界面处具有两个相同的漏斗状结合位点(在血浆和CSF中，甲状腺激素(T4)可在此结合)为特征。TTR通常结合至少于I当量的全(holo)视黄醇结合蛋白。TTR为127-残基蛋白质，其在生理条件下四聚。TTR在血清中用作甲状腺素的三级转运蛋白，并且在脑脊液中用作主要载体。TTR也通过其与视黄醇结合蛋白的结合来转运视黄醇。TTR在低PH下形成淀粉样蛋白。
[0064]如本文中所使用，“6-羧基_2-(3，5- 二氯苯基)_苯并噁唑”可通过以下化学结构表不:
[0065]
【权利要求】
1.6-羧基-2-(3，5- 二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括在10.7±0.2、11.8±0.2和13.3±0.2的衍射角(2 Θ )处的峰。
2.6-羧基-2-(3，5- 二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括在10.7±0.2、11.8±0.2、13.3±0.2和14.8±0.2的衍射角(2 Θ )处的峰。
3.6-羧基-2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括在 10.7±0.2、11.8±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2 和 21.7±0.2 的衍射角(2 Θ )处的峰。
4.6-羧基-2-(3，5- 二氯苯基)_苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625±2、1596±2和1548±2处的拉曼位移峰(cnT1)。
5.6-羧基-2-(3，5- 二氯苯基)_苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625±2、1616±2、1596±2和1548±2处的拉曼位移峰(cnT1)。
6.6-羧基-2-(3，5- 二氯苯基)_苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的红外光谱包括在1581±2、1273±2、1010±2、906±2和873±2处的红外位移峰(cnT1)。
7.6-羧基-2-(3，5- 二氯苯基)_苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的固态 NMR 波谱包括在 112.6±0.2、133.9±0.2 和 171.5±0.2 处的 13C 化学位移(ppm)。
8.6-羧基-2-(3，5- 二氯苯基)_苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625cm±2处的拉曼位移峰(cnT1);并且固态NMR波谱包括在133.9±0.2处的13C化学位移(ppm)。
9.6-羧基-2-(3，5- 二氯苯基)_苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625cm±2处的拉曼位移峰(cnT1);并且固态NMR波谱包括在171.5±0.2处的13C化学位移(ppm)。
10.权利要求1-9中任一项的晶体形式，其中所述形式为非吸湿性和无水的。
11.权利要求ι-?ο中任一项的晶体形式，其中所述形式为基本上纯的。
12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的晶体形式。
13.治疗哺乳动物中转甲状腺素蛋白淀粉样病变的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项的晶体形式。
【文档编号】A61K31/4245GK103781770SQ201280043084
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年9月12日 优先权日:2011年9月16日
【发明者】R·F·拉博迪尼埃, M·H·奥尼尔 申请人:辉瑞公司