专利名称：天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法、及其新型制备中间体及该中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及有望作为甜味剂的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的新型制备方法。
进而，本发明还涉及新型芳基丙醛、其制备方法及其作为制备中间体的使用。该新型芳基丙醛可用作制备重要的高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备中间体。
背景技术：
近年来，随着饮食生活的提高，特别是过多摄取糖分导致的肥胖及伴随肥胖引起的各种疾病已成为了问题，因此迫切希望开发出一种替代砂糖的低热量甜味剂。目前，天冬甜素作为甜味剂而被广泛使用，其安全性和甜味质量都很好，但是在稳定性方面还稍微存在一些问题。在这种背景条件下，本发明者发现下述通式(3)所示的化合物作为甜味剂具有优良的稳定性，并且甜度相当高，即在单位甜味的价格方面具有优势，但是关于它的有效制备方法却是鲜为人知的。在国际专利WO94/11391中记载了甜度比这些化合物差的N-[N-(3-苯基丙基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯和N-[N-(3-甲氧基-4羟基苯基丙基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯，但既没有提及有关是由什么样原料进行合成的实施例，也没有提及其制备方法。
式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数为1～3的烷氧基、碳原子数为1～3的烷基和碳原子数为2或3的羟基烷氧基的取代基，这里R1与R2或R2与R3也可以合在一起表示亚甲基二氧基。
因此，需要开发出上述通式(3)所示的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物，特别是N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的高效的工业制备方法。
发明的课题本发明的课题是提供上述通式(3)所示的、有望作为甜味剂的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的有效的工业制备方法。本发明的另一个课题是提供上述天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的中间体化合物、即通式(1)或(2)所示醛的有效的工业化制备方法。 式中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数为1～3的烷氧基、碳原子数为1～3的烷基、苄氧基和碳原子数为2或3的羟基烷氧基的取代基，这里R1与R2或R2与R3也可以合在一起表示亚甲基二氧基。
例如，作为本发明的中间体化合物优选的3-羟基-4-甲氧基苯基衍生物，在其制备方面采用了首先用3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛和NaB(OAc)3H使β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯还原烷基化，然后除去保护基苄基的方法。然而，如下述反应流程1所示，该方法中使用的3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛需要由3-羟基-4甲氧基肉桂酸经四步反应过程合成，因此很难说在工业上它是一种有利的反应基质。而且，以上述醛为原料的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备方法中，除还原烷基化以外还需要进行去保护反应，因此很难说它在工业上是有利的方法。反应流程1 如上所述，本发明的课题是提供上述通式(3)所示的、有望作为甜味剂的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物，以及其中间体即上述通式(1)和(2)所示醛的有效的工业制备方法；特别是提供优良的高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的高效的工业制备方法，进而开发出制备该化合物时有用且有利的制备中间体以及提供该制备中间体的有效制备方法。
发明内容
本发明者们对上述通式(3)所示化合物的有效制备方法进行了悉心研究。结果发现，在催化剂存在的条件下，通过上述通式(1)或通式(2)所示的醛和氢使天冬甜素还原烷基化，很容易得到目的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物，从而完成了本发明所包括的具有代表性的一种形式、即“天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法”的发明。
本发明者们还发现上述通式(1)或(2)所示的醛作为本发明天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备中间体是一种很好的物质，并且找到了工业化高效制备这些中间体的方法。
也就是说，优选在加氢催化剂存在的条件下，选择性还原肉桂酸衍生物的碳-碳双键，得到氢化肉桂酸衍生物，接着优选在触化剂存在的条件下，半还原羧基以使其转换为甲酰基，用这种方法可以得到氢化肉桂醛衍生物。
本发明者们还发现优选在催化剂存在条件下，将肉桂酸衍生物、优选半还原其羧基，以使其转换为甲酰基，即可得到肉桂醛衍生物，接着优选在加氢催化剂存在的条件下，选择性还原碳-碳双键，可以得到氢化肉桂醛衍生物。
例如，对于优良的高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯，3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛就是一种优良的制备中间体，可以按照下述反应流程2有效地进行工业化制备。
反应流程2 以上，分别说明了本发明的各方案的情况，包括天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法、以及肉桂醛衍生物或氢化肉桂醛衍生物的制备方法，还包括优良的高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备方法、其制备中间体肉桂醛衍生物和氢化肉桂醛衍生物的制备方法及其使用等。(关于本发明的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法)关于天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物制备方法的本发明在于，涉及下述通式(3)所示的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法，该制备方法的特征是在催化剂存在的条件下，通过下述通式(1)或通式(2)所示的醛和氢使天冬甜素还原烷基化。
式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数为1～3的烷氧基、碳原子数为1～3的烷基以及碳原子数为2或3的羟基烷氧基的取代基，这里R1与R2或R2与R3也可以合在一起表示亚甲基二氧基。 式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数为1～3的烷氧基、碳原子数为1～3的烷基及碳原子数为2或3的羟基烷氧基的取代基，这里R1与R2或R2与R3也可以合在一起表示亚甲基二氧基。
上述通式(1)和(2)的醛，在本发明的还原烷基化反应中，当R1～R5具有羟基时，可以用苄基保护羟基。即R1～R5也可以是各自独立的苄氧基。这时，在本发明的上述反应中，可以通过对苄氧基部分的苄基进行脱苄基化而使其转换成羟基，在得到的通式(3)的化合物中没有苄氧基，而持有羟基。(关于本发明的肉桂醛衍生物及氢化肉桂醛衍生物的制备方法)本发明的肉桂醛衍生物及氢化肉桂醛衍生物的制备方法如下。
即优选在触化剂存在的条件下，半还原下述通式(4)所示的肉桂酸衍生物的羧基，使之转换为甲酰基，通过这种方法得到上述通式(2)所示的肉桂醛衍生物。接着优选在加氢催化剂存在的条件下，选择性还原碳-碳双键，得到上述通式(1)所示的氢化肉桂醛衍生物。
还可以通过下面的方法得到上述通式(1)所示的氢化肉桂醛衍生物。即，优选在加氢催化剂存在的条件下，选择性还原下述通式(4)所示的肉桂酸衍生物的碳-碳双键，得到下述通式(5)所示的氢化肉桂酸衍生物。接着优选在触化剂存在的条件下半还原羧基，使其转换成甲酰基。 式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数为1～3的烷氧基、碳原子数为1～3的烷基和碳原子数为2或3的羟基烷氧基的取代基，这里R1与R2或R2与R3也可以合在一起表示亚甲基二氧基。(关于本发明的新型氢化肉桂醛衍生物(芳基丙醛)、其制备方法及其使用)关于新型芳基丙醛等的本发明，如以下内容所示。[1]3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的制备方法，其特征在于，1)选择性还原3-羟基-4-甲氧基肉桂醛的碳-碳双键的反应；或2)通过3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸的羧基转换成甲酰基的反应，生成3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛。[2]根据上述方法，其中，在上述方法[1]中，通过3-羟基-4-甲氧基肉桂酸的羧基转换成甲酰基的反应，得到3-羟基-4-甲氧基肉桂醛。
在上述方法[1]和方法[2]中，优选采用半还原羧基的反应把羧基转换为甲酰基。[3]根据上述方法，其中，在上述方法[1]中，通过选择性还原3-羟基-4-甲氧基肉桂酸的碳-碳双键的反应得到3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸。[4]根据上述方法，其中，在上述方法[1]和[3]中，关于3-羟基-4-甲氧基肉桂醛或3-羟基-4-甲氧基肉桂酸，选择性还原碳-碳双键的反应是在加氢催化剂存在的条件下，优选在含有钯、铂、铑系催化剂中至少一种催化剂的存在的条件下进行。[5]根据上述任意一种方法(上述天冬甜素衍生物的制备方法)，其中，在上述方法的反应中，进一步通过使得到的芳基丙醛和天冬甜素进行还原烷基化反应来衍生N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯。[6]新型化合物3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛。[7]用上述[1]～[4]中的任意一种方法制备的新型化合物3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛。
发明的实施方案首先，对本发明的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法说明如下。
该方法是把醛溶解在溶解或分散有天冬甜素的溶液中，添加催化剂后，在氢气环境下，仅仅通过搅拌来进行反应。反应结束后过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的粗生成物，再通过色谱法进行纯化等可以得到目的产物天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物。
作为使用溶剂，只要是对反应基质、催化剂及生成物呈惰性的溶剂，则无特别限制，可以使用均匀溶解天冬甜素和醛的有机溶剂(由一种构成的纯溶剂或由多种构成的混合溶剂)，或者使用这样的有机溶剂和水的混合溶剂。作为有机溶剂，例如有甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、和二甲基甲酰胺。
作为催化剂，可以使用钯(钯碳等)、铂(铂碳等)和铑系催化剂等加氢催化剂。本还原烷基化反应可以通过加氢进行，反应中氢气压优选为0.1MPa～1.0Mpa左右。
可以适当地选择还原基化反应的反应温度条件。从抑制副反应和促进目的反应的角度考虑，优选温度范围为15℃～50℃左右，反应时间范围为2小时～72小时左右。
关于作为反应原料所使用的天冬甜素和醛的摩尔比，可优选在0.5～1.5左右的范围进行反应。
关于本发明的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备(还原烷基化反应)中的代表性方法如下所示。[1]上述通式(1)～(3)中，R2为羟基，R3为甲氧基，R1、R4和R5为氢原子的方法。但是，在通式(1)和(2)中，R2也可以是苄氧基。[2]上述通式(1)～(3)中，R2为甲基，R3为羟基，R1、R4和R5为氢原子的方法。但是，通式(1)和(2)中，R3也可以是苄氧基。[3]上述通式(1)～(3)中，R2和R3二者合在一起为亚甲基二氧基，R1、R4和R5为氢原子的方法。[4]上述通式(1)～(3)中，R1为羟基，R3为甲氧基，R2、R4和R5为氢原子的方法。但是，通式(1)和(2)中，R1也可以是苄氧基。[5]上述通式(1)～(3)中，R3为羟基，R1、R2、R4和R5为氢原子的方法。但是，通式(1)和(2)中，R3也可以是苄氧基。[6]上述通式(1)～(3)中，R2为羟基，R3为甲基，R1、R4和R5为氢原子的方法。但是，通式(1)和(2)中，R2也可以是苄氧基。[7]上述通式(1)～(3)中，R1和R3为羟基，R2、R4和R5为氢原子的方法。但是，通式(1)和(2)中，R1和/或R3也可以是苄氧基。[8]上述方法中，使用的催化剂是钯碳和铂碳中至少一种催化剂的方法。[9]上述方法中使用反应溶剂，该反应溶剂为甲醇或含水甲醇的方法。(本发明的肉桂醛衍生物和氢化肉桂醛衍生物的制备方法)以下，详细说明肉桂醛衍生物和氢化肉桂醛衍生物的制备方法。
如下述流程图的制备方法1所示，优选在催化剂存在的条件下，通过半还原通式(4)所示的肉桂酸衍生物的羧基，使其转换为甲酰基的方法可得到通式(2)所示的肉桂醛衍生物。接着优选在加氢催化剂存在的条件下，选择性还原碳-碳双键，可以得到通式(1)所示的氢化肉桂醛衍生物。
又如下述流程图的制备方法2所示，优选在加氢催化剂存在的条件下，选择性还原通式(4)所示的肉桂酸衍生物的碳-碳双键，得到通式(5)所示的氢化肉桂酸衍生物后，优选在触化剂存在的条件下，半还原羧基使其转换为甲酰基，这样就可以得到通式(1)所示的氢化肉桂醛衍生物。 以下，按照上述反应流程2，对优选3-羟基-4-甲氧基肉桂酸作为起始物质通式(4)的肉桂酸衍生物的例子进行说明，但是用其它肉桂酸衍生物作原料时，也可以通过同样方法制备目的物质，在不脱离本发明宗旨的范围内，本发明不局限于这个例子。
首先，以制备方法1为例进行说明。为了从3-羟基-4-甲氧基肉桂酸制取3-羟基-4-甲氧基肉桂醛，可以直接半还原3-羟基-4-甲氧基肉桂酸，但优选使用公知的方法(参照Chem.Lett.，1998，11，1143)进行半还原，使其转换成目的产物3-羟基-4-甲氧基肉桂醛。该方法是把3-羟基-4-甲氧基肉桂酸溶于有机溶剂中，加入三甲基乙酸酐、乙酸钯等钯系化合物和三苯基膦衍生物(三芳基膦等)，用氢进行还原的方法。
对所用有机溶剂没有特别限制，只要是对起始原料、催化剂和目的产物呈惰性即可，优选为丙酮、四氢呋喃等。
关于三甲基乙酸酐的用量，只要是与3-羟基-4-甲氧基肉桂酸的摩尔比在1以上即可，优选该摩尔比为1～5左右。
作为三苯基膦衍生物，优选使用三苯基膦和三甲苯基膦等。由于乙酸钯等和三苯基膦衍生物是作催化剂使用，所以其用量为数摩尔百分比即可。
反应温度没有特别限制，如果反应温度高，则可以促进反应，使反应在短时间内完成。
为了从上述反应得到的3-羟基-4-甲氧基肉桂醛制取3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛，优选在加氢催化剂存在的条件下，选择性还原3-羟基-4-甲氧基肉桂醛的碳-碳双键，更优选参考已知选择性还原碳-碳双键的方法或类似的方法(参照Engelhard.Ind.Tech.Bull.，1963，4，49)选择性还原其碳-碳双键，转换成目的产物3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛。该方法是将3-羟基-4-甲氧基肉桂醛溶解于有机溶剂中，在催化剂存在的条件下，例如在钯-氧化铝、钯-碳酸钙等钯系催化剂，铂碳等铂系催化剂，铑-氧化铝等铑系催化剂或镍-甲酸等镍系催化剂的存在的条件下，用氢选择性还原碳-碳双键的方法。
对所使用的有机溶剂没有特别限制，只要是能够充分溶解起始原料3-羟基-4-甲氧基肉桂醛和目的产物3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛，并且对起始原料、催化剂和目的产物呈惰性即可。例如可以使用甲醇、乙醇等低级醇，四氢呋喃等。优选使用低级醇，而从成本考虑，更优选为甲醇。
作为使用的催化剂，如前所述可以使用钯-氧化铝、钯-碳酸钙等钯系催化剂，铂碳等铂系催化剂，铑-氧化铝等铑系催化剂或者镍-甲酸等镍系触化剂等一般性加氢催化剂。对于催化剂的用量没有特别限制，例如使用5％钯-氧化铝时，催化剂对3-羟基-4-甲氧基肉桂醛的重量比范围优选为1/100～1/3左右。
如前所述，该反应可以通过加氢进行，氢气压为0.1MPa时，即可充分反应。但也可以在0.1～5.0Mpa左右的氢气压下进行反应。
反应温度在常温左右，优选在10～30℃左右的温度下，容易进行反应。但是为了提高起始原料或目的产物的溶解度，进一步提高反应速度，也可以把反应温度提高到60℃左右进行反应，优选温度范围为20～50℃左右。
反应时间没有特别限制，可以在2～48小时左右的范围内进行反应。
下面，以制备方法2为例进行说明。为了从3-羟基-4-甲氧基肉桂酸制取3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸，可以选择性还原3-羟基-4-甲氧基肉桂酸的碳-碳双键，但优选用已知选择性还原碳-碳双键的方法或其类似的方法(参照J.Org.Chem.，1994，59，2304)选择性还原碳-碳双键，转换成目的产物3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸。这种方法是把3-羟基-4-甲氧基肉桂酸溶解在有机溶剂中，例如在钯碳、钯-氧化铝等钯系催化剂，铂碳等铂系催化剂，铑-氧化铝等铑系催化剂或阮来镍等镍系催化剂存在的条件下，用氢选择性还原碳-碳双键的方法。
作为使用的有机溶剂，只要是能够充分溶解起始原料3-羟基-4-甲氧基肉桂酸和目的产物3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸，并对起始原料、催化剂及目的产物是惰性的溶剂，则无特别限制，例如可以使用甲醇、乙醇等低级醇，四氢呋喃，以及这些有机溶剂和水的混合溶剂等。优选低级醇，进一步从成本考虑，优选甲醇，更优选甲醇与水的混合溶剂。
作为使用的催化剂，如前所述，可用钯碳、钯-氧化铝等钯系催化剂，铂碳等铂系催化剂，铑-氧化铝等铑系催化剂或阮来镍等镍系催化剂等一般性加氢催化剂。对于催化剂的用量没有特别限制，例如使用10％钯碳(含水50％)时，催化剂对3-羟基-4-甲氧基肉桂酸的重量比范围优选为1/100～1/3左右。
如前所述，该反应可以通过加氢进行，氢气压为0.1MPa时，反应即可充分进行，但也可以在0.1～1.0MPa的氢气压下进行反应。
反应温度在常温左右，优选在10～30℃左右，容易进行反应，为了提高起始原料或目的产物的溶解度并加快反应速度，也可以把反应温度提高到60℃左右进行反应，优选温度范围为30～50℃左右。
对于反应时间没有特别限制，只要在2～48小时左右的范围内进行反应即可。
为了从上述反应得到3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸制取3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛，可以直接半还原3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸，此时可以按照与半还原上述3-羟基-4-甲氧基肉桂酸相同的方法实施。
从这样得到的肉桂醛衍生物和氢化肉桂醛衍生物、特别是从3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛制取天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物，特别是制取N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯时没有特别的难点，可以按照上述天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法的说明来实施。特别是通过在加氢条件下，使得到的醛衍生物与α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯(天冬甜素)进行还原烷基化，就能够容易制备天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物。具体地说，在溶解起始原料的溶剂，例如醇、含水醇等溶剂中，在加氢催化剂，例如钯系催化剂等加氢催化剂存在的条件下，用氢进行还原烷基化，优选在适宜的或有效的反应温度和压力下，就能够制备上述目的化合物。
从得到的反应混合物中，通过纯化手段，例如除去使用的催化剂，根据需要还可以用色谱纯化等，可以高效分离出高纯度的目的产物，即上述高甜度甜味剂天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物。例如在制取N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯时，从所得到的反应混合物中除去催化剂后，蒸馏除去溶剂，用硅胶色谱(洗脱液例如乙酸乙酯/甲醇/三氯甲烷＝3/3/2)对所得残渣进行纯化，再对含有目的产物的洗脱组分进行减压浓缩，就可以得到固体的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯。
实施例以下，结合实施例更具体说明本发明。只要不超出本发明宗旨，本发明不受下述实施例限定。(实施例1)N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备将天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛3.42g(19.0mmol)加入到200ml的80％甲醇水溶液中，在40℃下短暂搅拌。在该溶液中加入10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于40℃搅拌40小时。过滤反应液，除去催化剂，用高速液相色谱(HPLC)对滤液作定量分析，结果表明生成了标题化合物6.89g(15.0mmol、78.9％)。(实施例2)N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备将天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛3.42g(19.0mmol)加入到150ml的甲醇中并短暂搅拌。在该浆液中，加入10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于室温搅拌24小时。过滤反应液，除去催化剂，用HPLC对滤液进行定量分析，结果表明生成了标题化合物5.92g(12.9mmol、67.9％)。(实施例3)N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备将天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛3.42g(19.0mmol)加入到200ml的80％甲醇水溶液中，在40℃下短暂搅拌。在该溶液中加入10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于40℃搅拌48小时。过滤反应液，除去催化剂，用HPLC对滤液进行定量分析，结果表明生成了标题化合物6.26g(13.7mmol，72.1％)。(实施例4)N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备将天冬甜素0.40g(1.47mmol)和3-羟基-4-甲氧基肉桂醛0.25g(1.40mmol)加入到13ml甲醇中并短暂搅拌。在该浆液中添加10％钯碳(含水50％)0.12g，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于室温搅拌24小时。过滤反应液，除去催化剂，用HPLC对滤液进行定量分析，结果表明生成了标题化合物0.21g(0.46mmol，32.8％)。(实施例5)N-[N-[3-(3-甲基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备将天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-甲基-4-羟基苯基)丙醛3.12g(19.0mmol)加入到150ml的60％甲醇水溶液中并短暂搅拌。在该浆液中加入10％钯碳(含水50％)2.00g，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于室温搅拌48小时。过滤反应液，除去催化剂，用HPLC对滤液进行定量分析。结果表明生成了标题化合物6.92g(15.7mmol，82.6％)。(实施例6)N-[N-[3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备将天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3、4-亚甲基二氧基苯基)丙醛3.12g(19.0mmol)加入到80％的甲醇水溶液中并短暂搅拌。在该浆液中加入10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于室温下搅拌48小时。过滤反应液，除去催化剂，用HPLC(高速液相色谱)对过滤液进行定量分析，结果表明生成了标题化合物6.21g(14.0mmol，73.7％)。(实施例7)N-[N-[3-(4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备将天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(4-羟基苯基)丙醛2.85g(19.0mmol)加入到200ml的60％甲醇水溶液中，于40℃短暂搅拌。在该溶液中加入10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于40℃搅拌48小时。过滤反应液，除去催化剂，用HPLC对滤液进行定量分析，结果表明生成了标题化合物6.18g(14.4mmol，75.8％)。(实施例8)N-[N-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备将天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-羟基-4-甲基苯基)丙醛3.12g(19.0mmol)加入到150ml的80％甲醇水溶液中，短暂搅拌。在该浆液中加入10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于室温搅拌48小时。过滤反应液，除去催化剂，用HPLC对滤液进行定量分析，结果表明生成了标题化合物6.97g(15.8mmol，83.2％)。(实施例9)N-[N-[3-(2-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备将天冬甜素5.89g(20.0mmol)和2-羟基-3-甲氧基肉桂醛[3-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯醛]3.38g(18.0mmol)加入到200ml的80％甲醇水溶液中，短暂搅拌。在该浆液中加入10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于室温搅拌48小时。过滤反应液，除去催化剂，用HPLC对滤液进行定量分析，结果表明生成了标题化合物4.26g(9.3mmol，48.9％)。(实施例10)N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备将天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)丙醛5.15g(19.0mmol)加入到200ml的80％甲醇水溶液中，短暂搅拌。在该浆液中加入10％钯碳(含水50％)，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于室温搅拌40小时。过滤反应液，除去催化剂，用HPLC对滤液进行定量分析，结果表明生成了标题化合物7.01g(15.3mmol，80.5％)。(实施例11)N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备将天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛3.42g(19.0mmol)加入到180ml的80％甲醇水溶液中，再加入10ml乙酸并短暂搅拌。在该浆液中加入10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于室温搅拌24小时。过滤反应液，除去催化剂，用HPLC对滤液作定量分析，结果表明生成了标题化合物6.72g(14.7mmol，77.4％)。(实施例12)N-[N-[3-(2、4-二羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备将天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(2，4-二羟基苯基)丙醛3.15g(19.0mmol)加入到200ml的80％甲醇水溶液中，短暂搅拌。在该浆液中加入10％钯碳(含水50％)，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于室温搅拌40小时。过滤反应液，除去催化剂，用HPLC对滤液进行定量分析，结果表明生成了标题化合物5.94g(13.4mmol，70.5％)。(实施例13)3-羟基-4-甲氧基肉桂醛的制备预先在高压加氢反应装置中，用氮气对64ml四氢呋喃发泡10分钟。向其中添加乙酸钯58mg(0.257mmol)、三(对甲苯基)膦157mg(0.515mmol)、3-羟基-4-甲氧基肉桂酸5.00g(25.7mmol)和三甲基乙酸酐14.4g(77.2mmol)，然后用氮气发泡30分钟，以便将该体系内完全用氮气置换并密封。接着充氢气，将该体系内置换成氢气，在3.4MPa的氢气压下，于80℃搅拌24小时来进行反应。减压浓缩得到的反应液，用硅胶柱色谱(洗脱液甲苯/乙酸乙酯＝4/1)对蒸馏除去四氢呋喃后的残渣进行纯化，得到3-羟基-4-甲氧基肉桂醛2.26g(12.7mmol，收率49％)。(实施例14)3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸的制备将3-羟基-4-甲氧基肉桂酸15.0g(77.2mmol)、10％钯碳(含水50％)2.26g加入到330ml甲醇和水的混合溶剂(混合比为10∶1(v/v))中，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于50℃搅拌5小时以进行反应。过滤反应液，除去催化剂，减压浓缩过滤液并干燥凝固，即得到3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸15.1g(76.7mmol，收率99％)。(实施例15)3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的制备将3-羟基-4-甲氧基肉桂醛8.66g(48.6mmol)和5％钯-氧化铝0.540g加入到144ml甲醇中，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于35℃搅拌7小时来进行反应。过滤反应液，除去催化剂，进而用40ml甲醇洗涤催化剂。将过滤液和洗涤液合并后浓缩，通过硅胶柱色谱(洗脱液甲苯/乙酸乙酯＝4/1)对浓缩液进行纯化。再对含有该目的产物的洗脱组分进行减压浓缩，得到淡黄色固体状3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的粗纯化产物6.86g(38.1mmol，收率78％)。
然后用甲苯对得到的3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的粗纯化产物进行重结晶，得到白色结晶状3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的纯化产物5.83g(32.3mmol，结晶收率85％)。(实施例16)3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的制备将3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸5.09g(25.9mmol)、三甲基乙酸酐14.3g(76.6mmol)和四氢呋喃64ml添加到高压加氢反应装置中，然后用氮气发泡10分钟。向其中添加乙酸钯57mg(0.254mmol)和三苯基膦349mg(1.33mmol)，然后用氮气发泡20分钟，以便将该体系内完全用氮气置换并密封。接着充氢气，将该系统内置换成氢气，在5.4MPa的氢气压下，于80℃搅拌24小时来进行反应。减压浓缩所得到的反应液，用硅胶柱色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝2/1)对蒸馏除去了四氢呋喃的残渣进行纯化。再对含有目的产物的洗脱组分进行减压浓缩，即得到淡黄色固体状3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的粗纯化产物2.26g(12.5mmol、收率48％)。
然后用甲苯对得到的3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的粗纯化物进行重结晶，得到白色结晶状3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的纯化产物1.94g(10.8mmol、结晶收率86％)。(实施例17)3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的物理性质用本发明方法得到的标题化合物的物理性质如下所示。白色结晶(差热分析)测定温度范围50～300℃、升温速度10℃/分钟、熔点71℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.70-2.75(m，2H)，2.84-2.89(m，2H)，3.86(s，3H)，5.64(s，1H)，6.64-6.68(m，1H)，6.75-6.78(m，2H)，9.80(t，J＝1.5Hz，1H)。ESI-MS计算值C10H12O3＝180.2，分析值179.2(MH-)。(实施例18)N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备把3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛1.50g(8.32mmol)和天冬甜素2.57g(8.74mmol)加入到86ml甲醇与水的混合溶剂(混合比4∶1(v/v))中，向其中加入10％钯碳(含水50％)0.77g，在常压(0.1MPa)的氢气环境中，于35℃搅拌48小时来进行反应。反应结束后，过滤除去催化剂，再用20ml甲醇洗涤催化剂。将滤液和洗涤液合并，用高速液相色谱(HPLC)进行定量分析，结果表明生成了N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯2.69g(5.87mmol，收率71％)。
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的NMR谱和质谱的数据如下所示。1H-NMR(DMSO-dδ)δ1.50-1.60(m，2H)，2.15-2.40(m，6H)，2.87-2.97(dd，1H)，3.05-3.13(dd，1H)，3.37-3.43(m，1H)，3.62(s，3H)，3.71(s，3H)，4.50-4.60(m，1H)，6.52(d，1H)，6.60(s，1H)，6.79(d，1H)，7.18-7.30(m，5H)，8.52(d，1H)，8.80(br s，1H)。ESI-MS计算值C24H30N2O7＝458.5，分析值459.2(MH+)。
发明的效果按照本发明，可以高效地工业化制备有望作为甜味剂的N-[N-[3-(具有取代基的苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯。
按照本发明，还可以高效地工业化制备可用作上述N-[N-[3-(具有取代基的苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备中间体的肉桂醛衍生物和氢化肉桂醛衍生物。
在本发明中，优选使用新型的芳基丙醛3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛作为制备中间体，这样可以高效地工业化制备作为高甜度甜味剂特别有用的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯。
上述芳基丙醛虽然是新型化合物，但以3-羟基-4-甲氧基肉桂酸为起始原料，通过把羧基转换成甲酰基，接着再选择性还原碳-碳双键的反应，或者是通过选择性还原碳-碳双键，然后再将羧基转换成甲酰基的反应都可以高效制备该化合物。所以，按照本发明的方法，可以在工业上有效地制备特别有用的高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯。
权利要求
1.通式(3)所示的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，在催化剂存在的条件下，通过下述通式(1)或通式(2)所示的醛与氢使天冬甜素还原烷基化； 通式(1)、(2)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数为1～3的烷氧基、碳原子数为1～3的烷基、苄氧基和碳原子数为2或3的羟基烷氧基的取代基，这里R1和R2或R2和R3也可以合在一起表示亚甲基二氧基； 通式(3)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数为1～3的烷氧基、碳原子数为1～3的烷基和碳原子数为2或3的羟基烷氧基的取代基，这里R1和R2或R2和R3也可以合在一起表示亚甲基二氧基。
2.权利要求1所述的方法，其中，在该通式(1)～(3)中，R2为羟基，R3为甲氧基，R1、R4和R5为氢原子，但是，在通式(1)和(2)中，R2也可以是苄氧基。
3.权利要求1所述的方法，其中，在该通式(1)～(3)中，R2为甲基，R3为羟基，R1、R4和R5为氢原子，但是，在通式(1)和(2)中，R3也可以是苄氧基。
4.权利要求1所述的方法，其中，在该通式(1)～(3)中，R2和R3二者合在一起为亚甲基二氧基，R1、R4和R5为氢原子。
5.权利要求1所述的方法，其中，在该通式(1)～(3)中，R1为羟基，R3为甲氧基，R2、R4和R5为氢原子，但是，在通式(1)和(2)中，R1也可以是苄氧基。
6.权利要求1所述的方法，其中，在该通式(1)～(3)中，R3为羟基，R1、R2、R4和R5为氢原子，但是，在通式(1)和(2)中，R3也可以是苄氧基。
7.权利要求1所述的方法，其中，在该通式(1)～(3)中，R2为羟基，R3为甲基，R1、R4和R5为氢原子，但是，在通式(1)和(2)中，R2也可以是苄氧基。
8.权利要求1所述的方法，其中，在该通式(1)～(3)中，R1和R3为羟基，R2、R4和R5为氢原子，但是，在通式(1)和(2)中，R1和/或R3也可以是苄氧基。
9.权利要求1所述的方法，其中，该催化剂是钯碳和铂碳中的至少一种。
10.权利要求1所述的方法，其中，使用反应溶剂，该反应溶剂为甲醇或者含水甲醇。
11.通式(2)所示的肉桂醛衍生物的制备方法，其特征在于，对下述通式(4)所示的肉桂酸衍生物进行使羧基转换成甲酰基的反应； 通式(4)、(2)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数为1～3的烷氧基，碳原子数为1～3的烷基和碳原子数为2或3的羟基烷氧基的取代基，这里R1与R2或R2与R3也可以合在一起表示亚甲基二氧基。
12.权利要求11所述的方法，其中，通式中R2为羟基，R3为甲氧基，R1、R4和R5为氢原子。
13.权利要求11所述的方法，其中，将羧基转换成甲酰基的反应是半还原羧基的反应。
14.通式(1)所示的氢化肉桂醛衍生物的制备方法，其特征在于，对通式(2)所示的肉桂醛衍生物进行选择性还原碳-碳双键的反应； 通式(1)、(2)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数为1～3的烷氧基、碳原子数为1～3的烷基和碳原子数为2或3的羟基烷氧基的取代基，这里R1与R2或R2与R3也可以合在一起表示亚甲基二氧基。
15.权利要求14所述的方法，其中，通式中R2为羟基，R3为甲氧基，R1、R4和R5为氢原子。
16.权利要求14所述的方法，其中，选择性还原碳-碳双键的反应是在加氢催化剂存在下进行的。
17.权利要求14所述的方法，其中，选择性还原碳-碳双键的反应是在钯、铂和铑系催化剂中的至少一种催化剂存在下进行的。
18.通式(1)所示的氢化肉桂醛衍生物的制备方法，其特征在于，对下述通式(5)所示的氢化肉桂酸衍生物进行使羧基转换成甲酰基的反应， 通式(1)、(2)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数为1～3的烷氧基、碳原子数为1～3的烷基和碳原子数为2或3的羟基烷氧基的取代基，这里R1与R2或R2与R3也可以合在一起表示亚甲基二氧基。
19.权利要求18所述的方法，其中，通式中R2为羟基，R3为甲氧基，R1、R4和R5为氢原子。
20.权利要求18所述的方法，其中，把羧基转换成甲酰基的反应是半还原羧基的反应。
21.下述通式(3)所示的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，在催化剂存在的条件下，利用由权利要求11所述的方法得到的通式(2)所示的肉桂醛衍生物和氢使天冬甜素还原烷基化； 通式(2)、(3)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数为1～3的烷氧基、碳原子数为1～3的烷基和碳原子数为2或3的羟基烷氧基的取代基，这里R1与R2或R2与R3也可以合在一起表示亚甲基二氧基。
22.权利要求21所述的方法，其中，通式中R2为羟基，R3为甲氧基，R1、R4和R5为氢原子。
23.下述通式(3)所示的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，在催化剂存在的条件下，利用由权利要求14或权利要求18所述方法得到的通式(1)所示的氢化肉桂醛衍生物和氢使天冬甜素还原烷基化； 通式(1)、(3)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数为1～3的烷氧基、碳原子数为1～3的烷基和碳原子数为2或3的羟基烷氧基的取代基，这里R1与R2或R2与R3也可以合在一起表示亚甲基二氧基。
24.权利要求23所述的方法，其中，通式中R2为羟基，R3为甲氧基，R1、R4和R5为氢原子。
25. 3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛的制备方法，其特征在于，通过以下反应生成3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛；(1)选择性还原3-羟基-4-甲氧基肉桂醛的碳-碳双键的反应，或(2)将3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸的羧基转换成甲酰基的反应。
26.权利要求25所述的方法，其中，3-羟基-4-甲氧基肉桂醛是通过将3-羟基-4-甲氧基肉桂酸的羧基转换成甲酰基的反应而获得的。
27.权利要求25或26所述的方法，其中，将羧基转换成甲酰基的反应是半还原羧基的反应。
28.权利要求25所述的方法，其中，3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸是通过选择性还原3-羟基-4-甲氧基肉桂酸的碳-碳双键的反应而得到的。
29.权利要求25或28所述的方法，其中，选择性还原碳-碳双键的反应是在加氢催化剂存在下进行的。
30.权利要求29所述的方法，其中，该催化剂是钯、铂和铑系催化剂中的至少一种催化剂。
31.N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制备方法，其特征在于，使由权利要求25～30任一项所述的方法得到的3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛进一步与天冬甜素进行还原烷基化反应。
32.一种新型化合物3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛。
33. 3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛，其特征在于，它是由权利要求25～31任一项所述的方法获得的。
全文摘要
本发明提供通式(3)所示的有望作为甜味剂的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物及其中间体上述通式(1)和(2)所示醛的有效的工业制备方法;其中,特别提供优良的高甜度甜味剂N－[N－[3－(3－羟基－4－甲氧基苯基)丙基]－L－α－天冬氨酰基]－L－苯基丙氨酸1－甲酯的工业化高效制备方法,以及开发对制备该物质有用且有利的制备中间体和提供该中间体的有效制备方法。
文档编号C07K5/075GK1378559SQ00814021
公开日2002年11月6日 申请日期2000年9月26日 优先权日1999年10月7日
发明者长嶋一孝, 青木雄一, 竹本正, 网野裕右, 船越直, 小野惠理子 申请人:味之素株式会社