洛沙平类似物及其使用方法

专利名称：洛沙平类似物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及治疗睡眠障碍的方法和用于此方法的组合物。
背景技术：
入睡困难或者经常由于各种原因而清醒的保持睡眠困难，是一个重大的医学难题。有些情况下，这个问题是由于内在的情况比如睡眠呼吸暂停或失眠带来的。还有些情况下，这一问题是由于外在压力带来的，例如，工作时间表的变更或时差。不管是外源性还是内在原因，入睡困难或者保持睡眠困难能导致问题睡眠，从而削弱患者的健康、生活质量以及安全。
现存的诱导睡眠的治疗方法包括镇静剂或安眠药例如苯化重氮以及巴比妥类衍生物。这些治疗方法有很多缺陷，包括反复失眠，延迟的镇静效果，睡眠期后的仍继续的镇静作用，以及与非特异性活动相关的副作用例如精神性运动或记忆障碍，焦虑，以及扰乱睡眠结构，包括REM睡眠抑制。此外，镇静剂或安眠葯可能形成习惯，从而在以后的使用中失去效果，以及有些人会对这类药物的代谢变慢。
因此，在镇静剂不合适的时候，医生推荐或使用抗组胺剂药物作为睡眠紊乱的一种更温和的疗法。但是，很多抗组胺剂有多种副作用。这些副作用包括使得患者的心电图中QT间期变长，也还有中枢神经系统的副作用例如降低肌肉伸缩性和眼皮下垂。最后，这些化合物与毒蕈碱受体结合，这就导致抗胆碱副作用例如视觉模糊，口干，便秘，泌尿系统疾病，眩晕和焦虑。
基于以上原因，需要一种刺激睡眠并且副作用小的治疗法。此外，尽管公知的诱导睡眠的化合物对开始时失眠，即，患者难以入睡有效，但是却没有药物治疗难以维持失眠，即，患者在入睡后的整个普通睡眠期间保持睡眠。因此，出于患者的需求，存在着提高针对难以维持型失眠的治疗方法的需要。

发明内容
本发明涉及洛沙平类似物和它们调节睡眠的用途。洛沙平(LOXAPACTM，LOXITANETM)是一种三环二苯氧氮平类抗精神病药物，用于精神分裂症治疗的给药。洛沙平(2-氯-1)-(4-甲基-1-哌嗪基)二苯[b，f][1，4]oxazepine)具有以下结构 一方面，本发明涉及调节睡眠的方法，该方法是向患者施以治疗有效量的式I的化合物
或其具有药学活性的盐，其中m，n，o，p，和q分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X和Y分别是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R1，R4，R5，R6，R7，和R8分别选自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直链烷基，C3-C6支链烷基，C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基；连接基团中的CH2上的任意氢原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基任选取代；R9，R10，R11，和R12分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同附着的碳原子是缺失的，或连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，或R11和R12与它们共同附着的碳原子连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，或两个不同的碳原子上的取代基连接形成3，4，5，6，或7元环；Z选自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-环烷基，S(O)2NHCO-杂烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-杂芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-环烷基，CONHS(O)2NH-杂烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-杂芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-杂芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分别是氢或低级烷基，前提是当Z为COOH，COOR13和R6是氢或卤素时，R1-R5和R7-R12不全都是氢；进一步当m是零时，X缺失。
在一个实施方案中，Z是磺酰胺。磺酰胺的例子包括酰基磺酰胺，Z可有以下结构式 其中取代基团W是根据调整Z分子的表面极化面积作用以达到所需的口服吸收、CNS渗透和进入尿液或胆汁的代谢水平而选取。为此目的的合适的取代基W的例子包括烷基基团(可任选地包含双或三键或被杂原子取代，例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3)，环烷基基团(可任选地包含双键)，杂环烷基基团，芳基或杂芳基，其都可任选被下述基团取代
其中V是一个或一个以上侧链，其被选择的标准是调节该酰基磺酰胺的PKa值，或影响该化合物的物理性质或体内代谢。V的例子包括F、Cl、Br、C1-C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3；；C1-C6烷基或C3-C8环烷基例如CH3CF3或环丙基；杂原子取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3；吸电子基团例如CN，酮，氨基或砜， (任意吡啶基异构体)， (任意嘧啶基异构体)或 在一种实施方案中，Z是磺酰胺，包括酰基磺酰胺。例如，Z可以有一下结构式， 其中Ra和Rb分别是例如，烷基，环烷基，杂环基，任选取代的芳基、杂芳基。具体的例子包括，
(其中，V是卤原子，例如，F、Cl或Br，C1-C6烷氧基，例如，OCH3或OCH2CH3；C1-C6烷基，或C3-C8环烷基，例如，CH3，CF3，或环丙烷基；杂原子取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基，例如CH2OCH3，CH2OCH2CH3；一个吸电子基团，例如，CN，酮基，氨基或磺基)， (和吡啶异构体)，或 (或嘧啶异构体)。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于500nM；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于500nM和/或比对于H1受体的抑制常数大5倍；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于300nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于1μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于150nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于10μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于17分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于5分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于6分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一种实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R6不是氢或卤素。在另一种实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基(CH2OCH3)，或羟基。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R1-R5和R7-R8都是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R1-R8中至少一个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，R1-R8中至少一个是非氢取代基独立地选自甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R1-R8中至少两个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，R1-R8中至少两个非氢取代基独立地选自甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R1-R8中至少三个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，R1-R8中至少三个非氢取代基独立地选自甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，在用于本发明方法的式I化合物中，R2是非氢的取代基团。例如，R2是比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，在用于本发明方法的式I化合物中，R3是非氢的取代基团。例如，R3是比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，在用于本发明方法的式I化合物中，R7是非氢的取代基团。例如，R7是比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，在用于本发明方法的式I化合物中，R2和R3是非氢的取代基团。例如，R2和R3分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，在用于本发明方法的式I化合物中，R2和R6是非氢的取代基团。例如，R2和R6分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，在用于本发明方法的式I化合物，R2和R7是非氢的取代基团。例如，R2和R7分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，在用于本发明方法的式I化合物中，R3和R6是非氢的取代基团。例如，R3和R6分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，在用于本发明方法的式I化合物中，R3和R7是非氢的取代基团。例如，R3和R7分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，在用于本发明方法的式I化合物中，R6和R7是非氢的取代基团。例如，R6和R7分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R6是甲氧基，R1-R5和R7-R8是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R2是甲基或甲氧基，R1和R3-R8是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R3是甲基，R1-R2和R4-R8是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R7是甲氧基，R1-R6和R8是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R2，R6，R7中的至少一个是不是氢。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R2，R6，R7中的至少一个是氟，甲基或甲氧基。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R9和R10以及它们共同相连的碳原子缺失。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R11和R12都是甲基。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R11和R12都是乙基。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成3至7元的螺环。所述螺环是，例如，一个环丙基。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，q是0。在另一实施方案中，q是0，R9和R10与它们相连的碳原子缺失。在另一实施方案中，q是0，R9和R10与它们相连的碳原子都缺失，X和Y都缺失。在另一实施方案中，q是0，R9和R10与它们相连的碳原子都缺失，X和Y都缺失，并且m，n，o和p的和是1或者2。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，选自化合物1-88。例如，用于本发明的方法的式I是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的化合物是化合物1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84。
在一个实施方案中，本发明的方法是通过施以式I化合物来调节睡眠，例如，通过该方法缩短入睡时间，提高每次睡眠周期平均长度，和/或延长最大睡眠周期长度。在另一实施例中，本发明的方法是通过施用式I化合物治疗睡眠障碍。该睡眠障碍是昼夜节律失调，失眠，深眠状态(例如，梦游症，夜惊，REM睡眠行为障碍，夜磨牙，睡眠遗尿)，睡眠呼吸暂停症状，如，中枢性睡眠呼吸暂停综合症，阻塞型睡眠呼吸暂停综合症和混合睡眠呼吸暂停症，睡眠窒息症，嗜眠或睡眠过度。
在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗昼夜节律失调。在另一实施方案中，本发明的方法用于治疗失眠，包括，例如，外因型失眠，心理生理性失眠，高空性失眠，不宁腿综合征，夜间周期性肢体运动障碍，药疗依赖性失眠，药物依赖性失眠，酒精依赖性失眠，以及与心里障碍相关的失眠。在另一实施例中，本发明的方法用于治疗睡眠呼吸暂停症状。在另一实施例中，本发明的方法用于治疗嗜眠。在另一实施例中，本发明的方法用于治疗睡眠过度。
在一个实施方案中，本发明的方法中，式I的化合物或其药学上可接受的盐，与其他药学上可接受的载体一起形成药物组合物给药。
在另一实施方案中，本发明的方法中，式I的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或一种以上其他治疗剂联合给药。
在另一实施方案中，接受本发明的方法治疗的主体选自人类，伴侣动物，农场动物，实验室动物，或野生动物。在一个实施方案中，受体是人。
在另一方面，本发明涉及调节一个患者睡眠的方法，通过向患者施加药学上活性量的式II的化合物
或其具有药学活性的盐，m，n，o分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6和R7分别选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)、环丙烷、OCH3、OCF3、CH2OCH3、和CH2OCH2CH3；R9和R10分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同附着的碳原子是缺失的，或连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，Z选自COOH，CO2R13(其中R13是C1-C6烷基)，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-杂烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-杂芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-杂烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-杂芳基，或四唑，前提是当Z为COOH，COOR13和R6是氢或卤素时，R1-R5和R7-R12不全都是氢；进一步当m是零时，X缺失。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于500nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于500nM和/或是对于H1受体的抑制常数大于5倍；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于300nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于1μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于150nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于10μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于17分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于5分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于6分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R6不是氢，氟，氯，溴。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，或羟基。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R2-R3和R7都是氢。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R2-R3和R6-R7分别是，氢，甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R2是非氢的取代基团。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R3是非氢的取代基团。在另一实施方案中，用于本发明方法的式II化合物中，R6是非氢的取代基团。在另一实施方案中，用于本发明方法的式II化合物中，R7是非氢的取代基团。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R2和R3是非氢的取代基团。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R2和R6是非氢的取代基团。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R2和R7是非氢的取代基团。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R3和R6是非氢的取代基团。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R3和R7是非氢的取代基团。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R6和R7是非氢的取代基团。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R6是甲氧基，并且，R2，R3和R7是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R2是甲基或甲氧基，并且，R3，R6和R7是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R3是甲基，并且，R2，R6和R7是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R7是甲氧基，并且，R2，R3和R6是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R9和R10都是甲基。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R9和R10都是乙基。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成3至7元的螺环。所述螺环是，例如，一种环丙基。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，o是0。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，o是0，X是缺失。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物中，o是0，X是缺失，m和n的和是1或2。
在一个实施方案中，本发明的方法是通过施以式II化合物来调节睡眠，例如，通过该方法缩短入睡时间，提高每次睡眠周期平均长度，和/或延长最大睡眠周期长度。在另一实施方案中，本发明的方法是通过施用式II化合物治疗睡眠障碍。该睡眠障碍是，例如，昼夜节律失调，失眠，深眠状态，睡眠呼吸暂停症状，嗜眠或睡眠过度。
在另一方面，本发明涉及调节一个患者睡眠的方法，通过向患者施加药学上活性量的式III的化合物
或其具有药学活性的盐，其中，m，n，o，p，和q分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6，R7分别选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2，OCH3，OCF3，CH2OCH3，和CH2OCH2CH3；R9和R10分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同连接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺环；Z选自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基和四唑；前提是当Z为COOH和R6是氢，氟，氯，或溴时，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氢，进一步当m是零时，X缺失。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于500nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于500nM和/或是对于H1受体的抑制常数大于5倍；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于300nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于1μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于150nM；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于10μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于17分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于5分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于6分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，R6不是氢，氟，氯，溴。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，R2，R3和R7是氢。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，R2，R3和R6-R7是，独立地，氢，氟，氯，溴，甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基或羟基。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，R6是甲氧基。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，R6是甲氧基，R2，R3和R7是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，R2是甲基或甲氧基，R3，R6和R7是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，R3是甲基，R2，R6和R7是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，R7是甲氧基，R2，R3和R6是氢。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，R9和R10都是甲基。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，R9和R10都是乙基。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成3元的螺环。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，X是缺失。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物中，X是缺失，m和n的和是1或2。
在一个实施方案中，本发明的方法是通过施以式III化合物来调节睡眠，例如，通过该方法缩短入睡时间，提高每次睡眠周期平均长度，和/或延长最大睡眠周期长度。在另一实施方案中，本发明的方法是通过施用式III化合物治疗睡眠障碍。该睡眠障碍是，例如，昼夜节律失调，失眠，深眠状态，睡眠呼吸暂停症状，嗜眠或睡眠过度。
在另一方面，本发明涉及调节一个患者睡眠的方法，通过向患者施加药学上活性量的式IV的化合物 或其具有药学活性的盐，其中，t是1，2，3，或4；R2，R5，R6，和R7分别是H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R9和R10是，H，CH3，CH2CH3，或者R9和R10与它们共同连接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺环；Z选自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，和四唑；前提是当Z为COOH和R6是氢，氟，氯，或溴时，R1，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氢。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式IV化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于500nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于500nM和/或是对于H1受体的抑制常数大于5倍；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式IV化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于300nM；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于1μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式IV化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于150nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于10μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于17分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于5分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于6分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在一个实施方案中，本发明的方法中使用的式IV化合物中，t是1或2。
在一个实施方案中，本发明的方法中使用的式IV化合物中，选自化合物IVa，IVb，IVc，IVd和IVe。
在一个实施方案中，本发明的方法是通过施以式IV化合物来调节睡眠，例如，通过该方法减少缩短入睡时间，提高每次睡眠周期平均长度，和/或延长最大睡眠周期长度。在另一实施方案中，本发明的方法是通过施用式IV化合物治疗睡眠障碍。该睡眠障碍是，例如，昼夜节律失调，失眠，深眠状态，睡眠呼吸暂停症状，嗜眠或睡眠过度。
在另一方面，本发明的方法是通过施以药学上活性量的下列的化合物来调节睡眠1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在另一方面，本发明涉及式I的化合物 或其具有药学活性的盐，其中m，n，o，p，和q分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X和Y分别是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R1，R4，R5，R6，R7，和R8分别选自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直链烷基，C3-C6支链烷基，C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基；连接基团中的CH2上的任意氢原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基任选取代；R9，R10，R11，和R12分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同附着的碳原子是缺失的，或连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，或R11和R12与它们共同附着的碳原子连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，或两个不同的碳原子上的取代基连接形成3，4，5，6，或7元环；Z选自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-环烷基，S(O)2NHCO-杂烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-杂芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-环烷基，CONHS(O)2NH-杂烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-杂芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-杂芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分别是氢或低级烷基，前提是当Z为COOH，COOR13和R6是氢或卤素时，R1-R5和R7-R12不全都是氢；进一步当m是零时，X缺失。
在一个实施方案中，Z是磺酰胺。磺酰胺的例子包括酰基磺酰胺，Z可有以下结构式 其中取代基团W是根据调整Z分子的表面极化面积作用以达到所需的口服吸收、CNS渗透和进入尿液或胆汁的代谢水平而选取。为此目的的合适的取代基W的例子包括烷基基团(可任选地包含双或三键或被杂原子取代，例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3)，环烷基基团(可任选地包含双键)，杂环烷基基团，芳基或杂芳基，其都可任选被下述基团取代 其中V是一个或一个以上侧链，其被选择的标准是调节该酰基磺酰胺的PKa值，或影响该化合物的物理性质或体内代谢。V的例子包括F、Cl、Br、C1-C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3；；C1-C6烷基或C3-C8环烷基例如CH3CF3或环丙基；杂原子取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3；吸电子基团例如CN，酮，氨基或砜， (任意吡啶基异构体)， (任意嘧啶基异构体)或 在一种实施方案中，Z是磺酰胺，包括酰基磺酰胺。例如，Z可以有一下结构式， 其中Ra和Rb分别是例如，烷基，环烷基，杂环基，任选取代的芳基、杂芳基。具体的例子包括， (其中，V是卤原子，例如，F、Cl或Br，C1-C6烷氧基，例如，OCH3或OCH2CH3；C1-C6烷基，或C3-C8环烷基，例如，CH3，CF3，或环丙烷基；杂原子取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基，例如CH2OCH3，CH2OCH2CH3；一个吸电子基团，例如，CN，酮基，氨基或磺基)， (和吡啶异构体)，或 (或嘧啶异构体)。
在另一实施方案中，式I化合物中，R6不是氢或卤素。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基(CH2OCH3)，或羟基。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，或羟基。
在一个实施方案中，式I化合物中，R1-R5和R7-R8都是氢。
在另一实施方案中，式I化合物中，R1-R8中至少一个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，R1-R8中至少一个非氢取代基独立地选自甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，式I化合物中，R1-R8中至少两个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，式I化合物，R1-R8中至少两个非氢取代基独立地选自甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，式I化合物中，R1-R8中至少三个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，式I化合物，R1-R8中至少三个非氢取代基独立地选自甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，的式I化合物中，R2是非氢的取代基团。例如，R2是比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式I化合物中，R3是非氢的取代基团。例如，R3是比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式I化合物中，R7是非氢的取代基团。例如，R7是比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式I化合物中，R2和R3是非氢的取代基团。例如，R2和R3分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式I化合物中，R2和R6是非氢的取代基团。例如，R2和R6分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式I化合物，R2和R7是非氢的取代基团。例如，R2和R7分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式I化合物中，R3和R6是非氢的取代基团。例如，R3和R6分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式I化合物中，R3和R7是非氢的取代基团。例如，R3和R7分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式I化合物中，R6和R7是非氢的取代基团。例如，R6和R7分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，的式I化合物中，R6是甲氧基，R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，式I化合物中，R2是甲基或甲氧基，R1和R3-R8是氢。在另一实施方案中，式I化合物中，R3是甲基，R1-R2和R4-R8是氢。在另一实施方案中，式I化合物中，R7是甲氧基，R1-R6和R8是氢。
在一个实施方案中，式I化合物中，R2，R6，R7中的至少一个是不是氢。在另一实施方案中，式I化合物中，R2，R6，R7中的至少一个是氟，甲基或甲氧基。
在另一实施方案中，式I化合物中，R9和R10以及它们共同相连的碳原子不存在。在另一实施方案中，式I化合物中，R11和R12都是甲基。在另一实施方案中，式I化合物中，R11和R12都是乙基。在另一实施方案中，式I化合物中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成3至7元的螺环。所述螺环是，例如，一种环丙基。
在另一实施方案中，式I化合物中，q是0。在另一实施方案中，q是0，R9和R10与它们相连的碳原子都不存在。在另一实施方案中，q是0，R9和R10与它们相连的碳原子都不存在，X和Y都是缺失。在另一实施方案中，q是0，R9和R10与它们相连的碳原子都不存在，X和Y都是缺失，并且m，n，o和p的和是1或者2。
在另一实施方案中，式I化合物，选自化合物1-88。
例如，式I是化合物1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84在另一方面，本发明涉及式II的化合物
或其具有药学活性的盐，m，n，o分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6和R7分别选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)、环丙烷、OCH3、OCF3、CH2OCH3、和CH2OCH2CH3；R9和R10分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同附着的碳原子是缺失的，或连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，Z选自COOH，CO2R13(其中R13是C1-C6烷基)，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-杂烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-杂芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-杂烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2NH-杂芳基，或四唑，前提是当Z为COOH，COOR13和R6是氢或卤素时，R1-R5和R7-R12不全都是氢；进一步当m是零时，X缺失。
在一个实施方案中，式II化合物中，R6不是氢、氟、氯、溴。在另一实施方案中，式II化合物，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基或羟基。
在另一实施方案中，式II化合物中，R2-R3和R7都是氢。
在另一实施方案中，式II化合物中，R2-R3和R6-R7是，独立地，氢，甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
在另一实施方案中，式II化合物中，R2是非氢的取代基团。例如，R2是比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式II化合物中，R3是非氢的取代基团。例如，R3是比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式II化合物中，R7是非氢的取代基团。例如，R7是比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式II化合物中，R2和R3是非氢的取代基团。例如，R2和R3分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式II化合物中，R2和R6是非氢的取代基团。例如，R2和R6分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式II化合物，R2和R7是非氢的取代基团。例如，R2和R7分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式II化合物中，R3和R6是非氢的取代基团。例如，R3和R6分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式II化合物中，R3和R7是非氢的取代基团。例如，R3和R7分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，式II化合物中，R6和R7是非氢的取代基团。例如，R6和R7分别是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。在另一实施方案中，的式II化合物中，R6是甲氧基，R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，式II化合物中，R2是甲基或甲氧基，R1和R3-R8是氢。在另一实施方案中，式II化合物中，R3是甲基，R1-R2和R4-R8是氢。在另一实施方案中，式II化合物中，R7是甲氧基，R1-R6和R8是氢。
在另一实施方案中，式II化合物中，R9和R10都是甲基。在另一实施方案中，式II化合物中，R9和R10都是乙基。在另一实施方案中，式II化合物中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成3至7元的螺环。所述螺环是，例如，一种环丙基。
在另一实施方案中，式II化合物中，o是0。在另一实施方案中，式II化合物中，o是0，X是缺失。在另一实施方案中，式II化合物中，o是0，X是缺失，m和n的和是1或2。
另一方面，本发明涉及式III的化合物
或其具有药学活性的盐，其中，m，n，o，p，和q分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6，R7分别选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2，OCH3，OCF3，CH2OCH3，和CH2OCH2CH3；R9和R10分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同连接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺环；Z选自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基和四唑；前提是当Z为COOH和R6是氢，氟，氯，或溴时，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氢，进一步当m是零时，X缺失。
在一个实施方案中，式III化合物中，R6不是氢，氟，氯，溴。
在一个实施方案中，式III化合物中，R6不是氢，氟，氯，溴，R2，R3和R7是氢。
在一个实施方案中，式III化合物中，R2，R3和R6-R7是，独立地，氢，氟，氯，溴，甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基或羟基。
在一个实施方案中，式III化合物中，R6是甲氧基。在另一实施方案中，式III化合物中，R6是甲氧基，R2，R3和R7是氢。在另一实施方案中，式III化合物中，R2是甲基或甲氧基，R3，R6和R7是氢。在另一实施方案中，式III化合物中，R3是甲基，R2，R6和R7是氢。在另一实施方案中，式III化合物中，R7是甲氧基，R2，R3和R6是氢。
在另一实施方案中，式III化合物中，R9和R10都是甲基。在另一实施方案中，式III化合物中，R9和R10都是乙基。在另一实施方案中，式III化合物中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成3至7元的螺环。所述螺环是，例如，一种环丙基。
在另一实施方案中，式III化合物中，X是缺失。在另一实施方案中，式III化合物中，X缺失，m和n的和是1或2。
在另一方面，本发明涉及式IV的化合物 或其具有药学活性的盐，其中，t是1，2，3，或4；R2，R5，R6，和R7分别是H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R9和R10是，H，CH3，CH2CH3，或者R9和R10与它们共同连接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺环；Z选自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，和四唑；前提是当Z为COOH和R6是氢，氟，氯，或溴时，R1，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氢。
在一个实施方案中，本发明的方法中使用的式IV化合物中，t是1或2。
在一个实施方案中，本发明的方法中使用的式IV化合物中，选自化合物IVa，IVb，IVc，IVd和IVe。
在另一方面，本发明涉及的化合物选自以下1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在另一方面，本发明涉及的化合物选自以下1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84。
在一个实施方案中，本发明涉及具有以下结构式的化合物1 或其盐，溶剂化物，水合物或前体药物。例如，本发明涉及化合物1的溶剂化物。在一个实施方案中，本发明涉及化合物1的水合物。在一个实施方案中，本发明涉及化合物1的前体药物。
在另一实施方案中，本发明涉及化合物1的药学上可接受的盐。例如，该盐可以是一种酸加成盐，例如盐酸盐。
在一个方面，本发明涉及化合物 在另一方面，本发明涉及化合物 在另一方面，本发明涉及包括下列结构式化合物或其盐，溶剂化物，水合物或前体药物和至少一种药学上可接受的赋形剂，的组合物 (化合物1)。在一个实施方案中，该组合物包含化合物1的水合物。在一个实施方案中，该组合物包括化合物1的溶剂。在一个实施方案中，该组合物包括化合物1的水合物。在一个实施方案中，该组合物包括化合物1的前体药物。在另一实施方案中，该组合物包括化合物1药学上可接受的载体。例如，该盐可以是一种酸加成盐。在一个实施方案中，该酸加成盐是盐酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及 和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及 和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一方面，本发明涉及调节一个主体的睡眠的方法，通过向有需要的主体施以治疗有效量的化合物1 或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，或前体药物。例如，该主体是人。在一个实施方案中，这种睡眠调节选自，例如，减少入睡时间，提高每次睡眠周期平均长度，和/或延长最大睡眠周期长度。在另一实施方案中，本发明的方法是通过施用式II化合物治疗睡眠障碍。该睡眠障碍是，例如，昼夜节律失调，失眠，深眠状态，睡眠呼吸暂停症状，嗜眠或睡眠过度。
在另一方面，本发明涉及调节主体的睡眠的方法，通过向有需要的主体施以治疗有效量的化合物1 或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，或前体药物，形成包括至少一种药学可接受赋形剂的药物组合物。例如，该主体是人。
在一个实施方案中，化合物1，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，或前体药物，与一种或一种以上附加治疗剂向一个主体共同给药。例如，该主体是人。
上面描述相当广泛的指出了本发明的较为重要的方面，为了下面的详述部分可以被理解，同时也为了对现有技术的贡献能更好地被接受。经过下面的详细叙述并结合实施例考虑，本发明的其他的目的和特征将更加显而易见。
具体实施例方式
下面详细介绍本发明的一个或一个以上实施方案。尽管与下列描述的相似或等同的任何方法或材料都可以实际应用或检验本发明，这些方法和材料现在被描述。本发明的其他的特征，目的，和优点可以从说明书中清楚的获得。在说明书中，单数形式根据上下文的清楚地暗示也有可能包括复数形式。除非另有指出，本发明中中使用的所有的技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员通常理解的一样。在有冲突的时候，使用本发明说明书指出的含义。
定义为了方便，说明书中实施例以及权利要求中使用的特定术语，在以下集中描述。
“处理”，包括任何效果，例如，减轻，减少，调节或消除，导致生理状况，疾病或病症等等的好转。“处理”包括任何效果，例如，减轻，减少，调节或消除，导致生理状况，疾病或病症等等的好转。“处理”或“治疗”某种疾病状态包括(1)阻止疾病状态，例如，那些导致疾病症状的状态在主体内不再发展，该主体可能被暴露或易感染这种疾病，但是还没有出现或表现出该疾病的症状；(2)抑制这种疾病状态，例如，阻止该疾病状态或其症状的发展；(3)解除这种疾病状态，例如，带来暂时或永久的该疾病状态或其症状的衰退。“疾病状态”表示任何疾病、生理状况、症状或迹象。
“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括，直链烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基)，支链烷基(例如异丙基，特丁基，异丁基)，环烷基(例如，脂环族烷基)基团(例如，环丙基，环戊基，环辛基，环庚基，环辛基)，烷基取代的环烷基基团，和环烷基取代的烷基基团。“烷基”进一步包括所有的包含被氧、氮、硫或磷原子取代一个或一个以上碳氢键上碳原子的基团，例如，杂原子取代的CH2OCH3或CH2OCH2CH3。在特定的实施方案中，直链或支链烷基具有六个或更少的碳原子(C1-C6直链烷基或C3-C6支链烷基)，在其他的实施方案中含有四个或更少的碳原子。类似地，环烷基的碳环中具有从三个到八个碳原子，在其他的实施方案中，碳环上具有五个或六个碳原子。“C1-C6”包括包含，1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。C2-C6”包括包含2、3、4、5或6个碳原子的基团。
术语“烷基”也包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，其中后者指具有取代基取代碳氢键上的一个或一个以上氢原子或碳原子的烷基。其中的取代基包括，例如，烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，双烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括NH2，烷胺基，双烷基胺基，芳胺基，双芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，亚磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺酰基，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族基团或杂芳基。环烷基可进一步被取代，例如，被上述取代基取代。一个“烷基芳基”或“芳烷基”是被芳基取代的烷基(例如苯甲基(苄基))。“烷基”也包括天然或非天然氨基酸侧链。
“芳基”包括所有芳香性基团，包括，5-和6-元“未结合”或单环，芳族基团可以包含0、1、2、3或4个杂原子，也包括含有至少一个芳环的“结合的”或多环体系。芳基基团的例子包括，苯，苯基，吡咯，呋喃，噻吩，噻唑，异噻唑，咪唑，三唑，四唑，吡唑，噁唑，异噁唑，吡啶，吡嗪，哒嗪，和嘧啶，和类似化合物。进一步，术语“芳基”包括多环芳基，例如，三环，双环的，如，萘，苯并恶唑，苯并二恶唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并噻吩，亚甲基二氧苯基，喹啉，异喹啉，napthridine，吲哚，苯并呋喃，嘌呤，苯并呋喃，氮杂嘌呤，或中氮茚。在环结构中含有杂原子的芳基基团被称为“芳杂环”，“杂环”，“杂芳基”或“芳香杂环”。芳香环上任何一个或一个以上环原子可被上述取代基取代，例如，烷基，卤素，羟基，烷氧基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，胺基羰基，烷基硫代羰基，磷酸盐，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括烷胺基，双烷基胺基，芳胺基，双芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，亚磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺酰基，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族基团或杂芳基。芳族基团同样可与其他碳环或杂环稠合或桥接，形成非芳香的多环体系(例如，四氢化萘，亚甲基二羟苯基)。
“烯基”包括链长和可能的取代基都与上述烷基同系的不饱和脂肪族基团，但是至少含有一个双键。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，和癸烯基)，支链烯基，环烯基(例如脂环族)基团(例如，环丙烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基)，被环烯基取代的烷基或烯基，以及被烯基取代的环烷基或环烯基。术语“烯基”进一步包括，包含氧、氮、硫或磷原子取代碳链上一个或一个以上碳原子的烯基基团。在特定的实施方案中，该直链或支链烯基基团的碳链上包括1，2，3，4，5，或6个碳原子(例如，C2-C6直链，C3-C6支链)。类似地，环烯基基团的碳环上可以含有3，4，5，6，7，或8个碳原子，在其他的实施例中，环烯基基团上含有5个或6个碳原子。术语“C2-C6”包括含有2，3，4，5，或6个碳原子的烯基基团。
术语“烯基”同样包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者包括那些一个或一个以上碳氢键上碳原子上的氢原子被取代的烯基基团。取代基团包括，例如，烷基，烯基，卤素，羟基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，双烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括烷胺基，双烷基胺基，芳胺基，双芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，亚磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺酰基，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族基团或杂芳基。
“炔基”包括链长和可能的取代基都与上述烷基同系的不饱和脂肪族基团，但是至少含有一个三键。例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，和癸炔基)，支链炔基，和被环烷基或环炔基取代的炔基。术语“炔基”进一步包括，包含氧、氮、硫或磷原子取代碳链上一个或一个以上碳原子的炔基基团。在特定的实施方案中，该直链或支链炔基基团的碳链上包括2，3，4，5，或6个碳原子(例如，C2-C6直链，C3-C6支链)。术语“C2-C6”包括含有2，3，4，5，或6个碳原子的烯基基团。
术语“炔基”同样包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者包括那些一个或一个以上碳氢键上碳原子上的氢原子被取代的炔基基团。取代基团包括，例如，烷基，烯基，卤素，羟基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，双烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括烷胺基，双烷基胺基，芳胺基，双芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，亚磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺酰基，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族基团或杂芳基。
除非另有特别指出，“低级烷基”包括上述定义的烷基基团，但是含有1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10个碳原子，在其他的实施例方案中，一个烷基基团含有1，2，3，4，5或6个碳原子。“低级烯基”和“低级炔基”链长，例如，2，3，4，5或6个碳原子。
“酰基”包括含有酰基(CH3CO)或羰基的基团。“取代的酰基”包括一个或一个以上氢原子被下述取代基取代的酰基，例如，烷基，烯基，卤素，羟基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，双烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括烷胺基，双烷基胺基，芳胺基，双芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，亚磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺酰基，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族基团或杂芳基。
“酰胺”包括酰基与胺基键连的基团(-C(O)N-或-NC(O)-)。例如，该术语包括，烷基酰胺，芳基酰胺，氨基甲酰和脲基。
“芳酰基”包括，芳基或杂芳基与酰基键连的化合物和基团。例如，芳酰基的例子包括苯基羧基，萘基羧基，等等。
“烷氧基烷基”，“烷基胺基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括上述烷基基团，进一步包括氧、氮或硫原子取代一个或一个以上碳氢键上的碳原子，例如，CH3OCH2-，CH3NHCH2，或CH3SCH2-术语“烷氧基的”或“烷氧基”包括，取代或未取代的与氧原子以共价键相连的烷基，烯基，和炔基基团。烷氧基的(或烷氧基)基团的例子包括，甲基烷氧基，乙基烷氧基，异丙基烷氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基基团。烷氧基上取代基团的例子包括卤代烷氧基。烷氧基基团可被下述基团取代，例如，烯基，炔基，卤素，羟基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，胺基羰基，烷基氨基羰基，双烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括NH2，烷胺基，双烷基胺基，芳胺基，双芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰胺基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，亚磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺酰基，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族基团或杂芳基。被卤素取代的烷氧基的例子是，但不局限于，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，二氯甲氧基，和三氯甲氧基。
术语“杂环”或“杂环的”包括封闭的环结构，例如，3，4，5，6，7，8，9，或10-，或4，5，6，或7-元环，其中包括一个或一个以上杂原子。在一个实施方案中，该环是5或6-元环。“杂原子”包括任何除碳和氢之外的原子。杂原子的例子，包括氮、氧、硫和磷。
杂环基可以是饱和的或不饱和的，包括例如，吡咯烷，四氢呋喃，四氢噻吩，哌啶，哌嗪，吗啉，内酯，内酰胺，例如，azetidinones和吡咯烷酮，磺内酰胺和磺内酯。杂环基团，例如，吡咯和呋喃，可具备芳香性。杂环基团包括稠合的杂环例如喹啉和异喹啉。杂环基团的其他例子包括嘧啶和嘌呤。杂环上的一个或一个以上环原子可被上述取代基取代，例如，卤素，羟基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，双烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括-NH2，烷胺基，双烷基胺基，芳胺基，双芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，亚磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺酰基，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族基团或杂芳基。杂环基团上的一个或一个以上原子可被例如低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基胺基，低级烷基羰基，硝基，羟基，-CF3，或-CN，或类似的基团取代。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有与硫原子以双键相连的碳原子 的化合物或分子。
术语“醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子键连的氧原子的化合物或分子。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，指，烷基，烯基或炔基与一个与另一烷基以共价键连氧原子以共价键连接。
术语“酯”包括一个碳原子或杂原子连接于与酰基碳相连的氧原子上的化合物或分子。术语“酯”包括，烷氧基羧基例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基，等等。烷基、烯基或炔基都如上述定义的。
术语“硫醚”包括与两个不同的碳原子或杂原子键连的硫原子的化合物或分子。硫醚的例子包括，但是不限于，烷硫烷基醚，烷硫烯基醚，烷硫炔基醚。术语“烷硫烷基醚”包括一个烷基、烯基或炔基与连接于另一烷基上的硫原子键连的化合物或分子。近似的，术语“烷硫烯基醚”和“烷硫炔基醚”指包括一个烷基、烯基或炔基与以共价键连接于另一炔基上的硫原子键连的化合物或分子。
术语“氢氧根”或“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟，溴，碘，等。术语“全卤化”指一个分子其中所有的氢都被卤素原子取代。
术语“非氢取代基”指除氢外的其他取代基。非限制的例子是烷基，烷氧基，卤素，羟基，芳基。
“多环基”或“多环基团”指两个或多个碳环(例如，环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂芳基)与相邻的环共用两个或多个碳原子。通过不相邻的原子连接的环称为“桥”环。多环基上的每一个碳环都可以被前述的取代基取代，例如，卤素，羟基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，双烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括-NH2，烷胺基，双烷基胺基，芳胺基，双芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，亚磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺酰基，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族基团或杂芳基。
此处使用的术语“负离子基团”，指在生理PH条件下带负电的基团。负离子基团包括羧酸酯基，硫酸根，磺酸基，亚磺酸基，氨基磺酸基，四唑基，磷酸根，磷酸酯基，亚膦酸酯基，硫代磷酸酯，或其他功能等同的基团。“功能等同”的负离子意图包括生物电子等排体，例如，羧酸盐的生物电子等排体。生物电子等排体包括classical bioisosteric equivalent和non-classicalbioisosteric equivalent。classical bioisosteric equivalent和non-classical bioisosteric equivalent为现有技术所公知。(参见，例如Silverman，R.B.The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction，Academic Press，Inc.San Diego，Calif.，1992，pp.19-23)。负离子基团的一个例子是羧酸基。
“保护基团”指能够与分子中反应基团结合降低或阻止反应活性的一类原子。保护基团的例子可以在下列文献中得到Wiley，2nded.1991)；Harrison and Harrison et ah，Compendium of Synthetic OrganicMethods，VoIs.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)；and Kocienski，Protecting Groups，(Verlag，3rded.2003)术语“胺基保护基”意图代表那些能够将氨、胺或者其他含氮部分转变为对特定化学反应条件惰性的功能基团。胺基保护基通常能被容易地移去，并且具有很高的选择性不影响同一分子中的其他功能基团。胺基保护基团的例子包括，但是不限于，甲酸基，乙酰基，苯甲基，t-叔丁基二甲基硅烷基，t-叔丁基二苯基硅烷基，t-叔丁氧羰基(Boc)，p-甲氧苯甲基，甲氧基甲基，甲苯磺酰基，三氟乙酰基，三甲基硅烷(TMS)，芴基-甲氧基羰基，2-三甲基硅烷-乙氧基羰基(CBZ)，2-三甲基硅烷-乙基磺酰(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，9-芴甲氧羰酰(FMOC)，nitro-veratryloxycarbonyl(NVOC)，和类似的其他基团。其他的胺基保护基团可以被本领域技术人员直接确定。
代表的羟基保护基团包括那些将羟基酰化或烷基化，例如苯甲基和三苯甲基醚，或烷基醚，四氢呋喃醚，三烷基硅烷醚和烯丙基醚。
“稳定化合物”和“稳定结构”意图指该化合物足够稳定能从反应混合物中分离过程中存活下来，并能形成药学上有效用的制剂。
在本发明说明书中，在某些情况下，为了方便，化合物的分子结构式代表一种特定的异构体，但是本发明包括了所有的异构体，比如基于几何异构体，基于一个不对称碳原子的光学异构体，立体异构体，互变异构体，和类似地其他结构上的异构体，和异构体混合物，并不局限于本发明说明书中的为了方便而使用的分子式，可以是异构体的一种或其混合物。因此，一个不对称的碳原子可被表示在分子式中，光学活性的化合物和外消旋化合物可以体现在本发明的化合物中，但是本发明不局限于这些并且包含它们中的任何一个。此外，多晶型结晶化合物也包含在本发明中，但不局限于此，但是任何晶型可以是单晶或混晶，或脱水物或水合物。进一步，本发明化合物在生物体内的代谢物也包含在本发明的范围之内。
还需要指出的是，一些本发明的化合物包括不对称(手性)碳原子。可以理解的是，由于该手性碳原子带来的异构体也被包含在本发明的范围之内，除非另有指出。这样的异构体可以通过常规的分离技术纯化并用立体化学的方法合成。本发明的化合物可以立体异构体的形式存在，即可以作为单一异构体或混合物被制造。
“同分异构体”指具有相同分子式但是具有不同的原子连接顺序或原子空间排布的化合物。有着不同空间原子排布的异构体称为“空间异构体”。彼此不是镜像的异构体称为“非对映异构体”，彼此属于不能重叠镜像的异构体称为“对映异构体”，有时也被称为光学异构体。连接四个不同的取代基的碳原子被称为“手性中心”。
“手性异构体”意为至少具有一个手性中心的化合物。它具有两个相反旋光性的非对映异构体，可以以单独的异构体或混合物的形式存在。含有相等量的两个非对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。具有多于1个的手性中心的化合物有2n-1对对映异构体，其中n是手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独非对映异构体存在或非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构体混合物”。当一个手性中心存在，一个空间异构体可以用基于该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型指该手性中心上连接的取代基的根据Cahn序列规则的空间排布(插入原文第39页第6-9行文献)。
“几何异构体”指由于双键而不能自由旋转的非对映异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog规则，这些不同构型以前缀cis和trans命名，或Z和E，这代表了取代基团是在双键的同侧还是异侧。
进一步本申请中所讨论的化合物和结构都包括了所有的异构体。“atropic isomer”是指两个异构体中所有的原子空间排布不同的异构体。atropic isomer的存在是由于一个中间键的取代基导致不能旋转。这类atropic isomer的存在典型以混合物存在，但是，最近色谱技术的发展，可以在一些例子中分离两种atropicisomer。
术语“多晶型”或“多晶”或“晶体形式”指化合物(或其盐或溶剂化物)在不同的堆积分布下结晶形成的晶体结构，所有这些都含有相同的组分。不同的晶型有不同的X-射线衍射模型，红外光谱，熔点，密度，晶型，光学和电学性质，稳定性和溶解度。重结晶溶剂，结晶率，贮藏温度，和其他性质可能导致某种晶型占主导。化合物的多晶可通过在不同的条件下制备。例如，使用不同的溶剂或不同的混合溶剂来重结晶；在不同的温度下重结晶，；不同的冷却模式，在结晶过程中迅速冷却或缓慢冷却，以及其他类似的。多晶同样可通过加热或溶解该化合物后逐渐或迅速冷却而得到。多晶的存在可通过solid probe nuclear magneticresonance spectroscopy，红外光谱，差示量热扫描法，粉末X-射线衍射，或其他本领域技术人员公知的技术手段确定。
此外，本发明的化合物，例如，该化合物的盐，可以以水合或脱水(无水的)形式存在，或与其他溶剂分子形成溶剂化物。非限制的实施例包括，一水合物，二水合物等等，溶剂化物的非限制性例子包括，乙醇化物，丙酮化物。
“互变异构体”指由于原子排布不同可以从结构上区分的化合物，但是处于容易和迅速的动态平衡中。可以理解的是，式I-IVe的化合物可以代表不同的互变异构体。同样可以理解的是，当化合物有互变异构体的时候，所有的异构体都在本发明的保护范围之内，对化合物的命名并不排除互变异构体。
本发明的一些化合物可以以一种互变异构体的形式存在，这同样也包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物及其盐和前体药物可以以多种互变异构体的形式存在，包括烯醇和亚胺形式，以及酮式和烯胺形式，以及几何异构体或其混合物。所有的互变异构体都包含在本发明的保护范围之内。互变异构体可以在溶液中以混合物的形式共存。在固体形态中，通常是某一种异构体占主导地位。尽管可能只描述了一种互变异构体，但是本发明包括了该化合物的全部互变异构体。
互变异构体是两种或多种处于平衡状态下的结构异构体之一，可容易地从一种异构体转化到另一种。这一反应导致了氢原子的迁移被相邻的另一共轭双键获得。在溶液中结构互变是可能的，达到互变异构体之间的化学平衡。互变异构体的精确比例取决于多种因素，包括，温度，溶剂，和PH值。由互变异构带来的互变异构体这一概念被称为互变现象。
在多种可能的互变异构体中，有两种是通常可获得的。酮-烯醇式互变异构现象是电子和氢原子之间的同时转变。环链的互变异构体现于葡萄糖。该异构是由于糖分子中链上的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应形成环带来的。
互变异构可做下述分类碱1.去质子化2.形成阴离子离域(例如烯醇化物)3.不同位置阴离子的质子化作用；酸1.质子化作用2.形成阳离子离域3.阳离子不同的邻位去质子化。
常见的互变异构体对是酮-烯醇，酰胺-氰，内酰胺-内酰亚胺，杂环上的氨基-亚胺酸(例如，核碱基鸟嘌呤，胸腺嘧啶，和胞核嘧啶)，胺-烯胺和烯胺-烯胺。例子包括
“溶剂化物”指包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子的溶剂加成形式的物质。一些化合物具有在结晶固体状态结合一定数量溶剂分子的倾向，以形成溶剂化物。如果溶剂是水的话，就形成水合物，当溶剂是乙醇，该形成的溶剂化物是乙醇化物。水合物是结合一个或一个以上水分子而形成的，在该物质中，水分子仍然保持其H2O分子的状态，这样的结合可以形成一水或多水合物。
此处使用的“类似物”指，与另一化合物结构上相似的化合物，其区别仅在于某个位置(如另一原子取代该位置的原子或一个特定的官能团被另一官能团取代)。所以，类似物是相似或功能上可以相比的化合物，但是结构上与已知化合物并不相似也不同源。
术语“衍生物”指含有相同主结构的化合物，被这里描述的不同取代基取代。例如，所有的被式I代表的化合物都是洛沙平衍生物，具有共同的主结构式I。
术语“生物电子等排体” 是指由一个原子或一组原子与其他大致相似的原子或一组原子交换的结果。生物电子等排的结果是得到与亲代化合物在生物学性质上相似的新化合物。生物电子等排基于物理化学或topologically原理。羧酸的生物电子等排体包括磺酰亚胺，四唑，磺酸盐和磷酸盐。参见插入原文第42页第3-4行文献词语“类洛沙平化合物”或“洛沙平衍生物”“洛沙平类似化合物”意图包括包含通过一个三环体系连接于同一个原子两个芳基的洛沙平或抗组胺剂的类似物，例如，一个七元含氧和含氮环(例如，类似于洛沙平)连接于哌嗪环上。
术语“抗组胺剂”指结合于H1受体并阻止组胺活性，和/或降低受体组织活性的化合物。
此处使用的术语“睡眠障碍”包括所有本领域技术人员能确定为睡眠障碍的情况，例如，本领域所熟知的被作为或被发现为睡眠障碍状况。睡眠障碍也可出现在一个患有其他疾病、病症或伤患或受其他药物治疗或医学治疗的患者身上，此时该患者，难以入睡和/或保持持续睡眠，或正在经历无效睡眠或非恢复性睡眠，例如，患者正在经历睡眠剥夺。
术语“治疗睡眠障碍”也包括治疗作为其他病症一部分的睡眠障碍，例如CNS疾病(例如，心理或神经疾病如焦虑)。此外，术语“治疗睡眠障碍”包括其他相关症状改善的效果。
术语“非快速峰值睡眠时间”(nonREM峰值睡眠时间)定义为，在24小时周期(CT)给药的同时，治疗后每小时nonREM睡眠的绝对最大量，该周期是在LD12:12(12小时有光，12小时无光)明暗条件下实验室饲养的老鼠白昼出现的第6个小时。55％nonREM睡眠每小时的标准是每小时的nonREM睡眠等效于33分钟。
此处使用的术语“累积非快速动眼睡眠”nonREM睡眠的累积净增长，在整个催眠药的作用期间测量，通常典型地，但并不经常在治疗后的头6个小时出现，将nonREM睡眠分钟数的累积净增长调整为治疗之前24小时的基准时间，相对于以辅剂治疗。
此处定义的，术语“睡眠周期”指连续或接近连续的具体的一段睡眠，包括nonREM睡眠、REM睡眠，或nonREM睡眠和REM睡眠阶段，以之前和之后连续10秒的清醒时段为分割。
此处定义的，术语“最长睡眠周期长度”指一个哺乳动物在特定的治疗后的一个小时期间出现的单一最长睡眠周期或“阶段”的保持睡眠(nonREM和/或REM睡眠阶段)的总分钟数。“睡眠周期长度”测量标准评估睡眠以10秒钟的周期计，记录最突出的状态，作为或定义为10秒间歇期间的一个独立睡眠阶段(其中睡眠阶段限定为REM睡眠，nonREM睡眠，或清醒)。
术语“平均睡眠周期长度”定义为特定的一个小时的平均睡眠周期(以分钟计)，独立于每一个单个周期或阶段。
“反跳性失眠”催眠药或安眠药的刺激睡眠效果停止后，又出现的反弹的、反常的、补偿性的清醒。
“REM睡眠抑制”是指在治疗后的CT-18(有光后第6小时，LD12:12)或CT-15(有光后第5小时，LD12:12)的REM睡眠时间减少。给药后的CT-18或CT-15降低REM睡眠时间多于15分钟(相对于基准和辅剂治疗校正)的，被认为是不可接受的。
与NREM或清醒状态相比，REM睡眠带来呼吸抑制和间歇心血管变化。在反跳性失眠期间，REM睡眠的生理作用非常显著并打破正常睡眠循环。
此处定义的，“不合比例地运动行为抑制”指运动行为的降低超出了正常和预期的睡眠对运动行为的降低。
“联合药物疗法”(或“联合治疗”)包括，本发明的化合物与至少另一种第二种制剂作为特定的强化治疗，以获得联合使用这些制剂的有益效果。联合治疗的有益效果包括，但是不限于，由于这些药剂的组合使用带来的药物动力学或药效动力学的共同作用。本发明的化合物与其他活性制剂可以以单一组合物形式或分离的形式给药。当采用分离形式给药时，一种成分的给药可以先于、同时或紧接于另一种成分。这些药剂的联合给药是在限定的时间段内(通常是分钟，小时，日或周，取决于所选用的组合)。在一个实施方案中，“联合治疗”包含确定和任意地能产生本发明的组合的两种或多种药剂的单独使用。在另一实施方案中，“联合治疗”意图包含这些药剂的依次给药，即，尽管每种药剂是在不同的时间给药，但是这些药剂或其中的至少两种，是在几乎同时的时间给药。几乎同时给药可以通过下述方式实现，例如，给患者服用还有固定比例的一种药物或多种药物的单一胶囊，每种药剂的单一胶囊。依次或几乎同时给药可通过任何合适的方式起作用，包括，但不限于，口服方式，静脉注射，肌肉注射，和通过粘膜组织液直接吸收。
本发明的治疗剂可以通过同一或不同的方式给药。例如，开始时选定的组合药物静脉注射的方式给药，同时其他的治疗剂可通过口服给药。或者，所有的治疗剂可以通过口服或静脉注射给药。这些治疗剂的给药顺序并不是非常固定的。“联合治疗”同样包含上述治疗剂与其他生物活性的治疗剂或非药物疗法(例如，外科手术，放射治疗或医疗器械)共同给药。当联合治疗进一步包含其他非药物疗法时，该非药物疗法可在任何合适的时间实施以从药物与非药物联合作用中获得有益效果。例如，在合适的例子中，当非药物治疗从联合治疗中舍弃几天或几周后，该有益效果仍能获得。
此处使用的术语“非经肠胃给药”或“肠胃外给药”是指除肠和局部给药的任何其他给药方式，通常是注射，还包括，不限于，静脉，肌肉，动脉内，鞘内，囊内，眶内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，被膜下，蛛网膜下，软膜内和胸骨内注射和注入。
此处使用的术语“肺的”指患者体内的任何部分、组织或器官其首要功能是与外部环境进行气体交换，例如，O2/CO2交换。“肺的”典型地指呼吸道。这样“肺部给药”指将本发明描述的药物组合物施加给首要功能是与外部环境进行气体交换的任何部分、组织或器官(例如，口，鼻，咽，口咽，咽喉，喉，气管，carina，支气管，细支气管，肺泡)。为了达到本发明的目的，“肺的”也包括呼吸道的附随组织和腔，特别的，鼻窦。
viaA“药物组合物”是指包含本发明公开的化合物的组合物，其处于适于向患者给药的形式。在一个实施方案中，该组合物处于大块或单元剂量形式。单元剂量形式指很多形式中的任何一种，包括，例如，胶囊，IV bag，片剂，单一泵的气雾剂呼吸器，或剂量瓶。在每个单元的活性成分(本发明公开的化合物或其盐)的量是有效量的，并且根据所采用的特定治疗方式变化。本领域技术人员可以根据年龄和患者的状态改变给药方式的剂量。给药剂量同样也取决于给药方式。很多给药方式都在预期之内，包括，口服，肺部，直肠，肠胃外，经皮，等类似的。本发明化合物用于局部或经皮给药的剂量形式包括，粉末，喷雾，软膏，糊，乳剂，水剂，凝胶，溶液，药膏和吸入剂，及类似形式。在一个实施方案中，本发明的活性化合物在消毒条件下与一种药学上可接受的载体、防腐剂、缓冲剂或所需的挥发剂混合。
术语“flash dose”指迅速分散的成品制剂的化合物配方。
术语“立即释放”指从成品制剂中在相对很短的时间内释放出化合物，基本上大约为60分钟。术语“缓释”包括，延迟释放，控释，和脉冲释放。术语“脉冲释放”定义为从制剂中系列地释放药物。术语“缓释”和“控释”定义为在一个长时间内从药剂中连续地释放出化合物。
“主体”包括哺乳动物，例如，人，宠物(例如狗，猫，鸟，等类似的)，农场动物(如，牛，羊，马，家禽，等类似的)。最优选的，该主体是人。
此处使用的，术语“药学上可接受的”指那些化合物、材料、组合物、载体和/或成品制剂，它们在医疗判断的范围之内，适用于人与动物的体内组织而没有过量的毒性，发炎，过敏反应，或其他问题或并发症，受益与风险的比例相当。
“药学上可接受的赋形剂”指在制备药物组合物时使用的赋形剂，其通常是安全的、无毒的、生理或其他方面都可预期的，包括可用于兽药和人药的赋形剂。本发明说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一个或一个以上这样的赋形剂。
本发明的化合物可进一步成盐。所有的这些形式都在本发明权利要求预期的保护范围内。
化合物的“药学上可接受的盐”指，药学上可接受的，以及具有母体化合物预期药学性质的盐。
此处使用的“药学上可接受的盐”指本发明公开的化合物的衍生物，其中母体化合物形成酸或碱式盐。药学上可接受的盐的例子包括，但不限于，基础残基上的无机或有机酸盐例如胺，碱或酸残基上的有机盐例如羧酸，和等类似物。药学上可接受的盐包括本发明化合物的常规无毒盐或四级胺盐，例如，由无毒无机酸或有机酸形成的。例如，这样的常规无毒盐包括，但是不限于，那些从选自以下的无机或有机酸衍生的盐，2-乙酰水杨酸，2-羟基亚乙基磺酸基，乙酸，抗坏血酸，苯磺酸，二碳酸，碳酸，柠檬酸，乙二胺四乙酸，乙二磺酸，1，2-乙二磺酸，反丁烯二酸，葡庚糖酸，葡(萄)糖酸，谷氨酸，乙二醇，glycollyarsanilic，hexylresorcinic，hydrabamic，氢溴酸，氢氯酸，hydroxymaleic，萘甲酸，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，十二烷基磺酸，顺丁烯二酸，苹果酸，扁桃酸，甲基磺酸，napsylic，硝酸，草酸，扑酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，多聚半乳糖醛酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，subacetic，丁二酸，.胺磺酰，磺胺酸，磺酸，丹宁酸，酒石酸，甲苯磺酸，和常规的氨基酸，例如，氨基乙酸，丙胺酸，苯氨酸，精氨酸，等。
其他例子包括己酸，环戊基丙酸，丙酮酸，丙二酸，3-(4-羟基苯)苯甲酸，肉桂酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，3-苯丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，粘康酸，等类似的。本发明同样包含，当本发明的化合物中的质子被金属离子取代或与有机碱配位产生的盐，金属离子的例子是，碱金属离子，碱土金属离子，或铝离子，有机碱的例子是，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇，N-甲基葡萄糖胺，等类似的。
可以理解的是，此处描述的所有药学上可接受的盐包括同一盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。
本发明中的药学上可接受的盐可从包含碱或酸分子的本发明化合物通过常规的化学方法得到。通常，这样的盐可通过这些化合物的自由酸或碱形式，与化学计量的合适的酸或碱或两者混合的水或有机溶剂的溶液或两者的混合物，反应得到；通常常用的非水的介质是例如乙醚，乙基乙酸盐，乙醇，异丙醇，或乙腈。例如，下面的反应式表示了母体化合物形成药学上可接受的盐酸盐的过程，化合物1，用盐酸处理。
该盐中的质子化原子以及相应的配位离子的数目，可以通过控制母体化合物上的酸/碱原子数和使用的酸的量来控制。在一个本发明的一个实施方案中，母体化合物的单盐酸盐通过用盐酸处理得到。在另一实施方案中，母体化合物的二盐酸盐通过用盐酸处理得到。
合适的盐的列表可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.(Mack Publishing Company，1990)中得到。例如，这些盐包括，但是不限于，含脂肪族胺、羧酸胺和亚胺的本发明化合物的盐酸盐和乙酸盐。
本发明的化合物也可被制备成酯，例如，药学上可接受的酯。例如化合物上的羧酸官能团可被转化为相应的酯，如甲酯，乙酯或其他酯。同样，化合物上的醇官能团也能被转化为相应的酯，如乙酯，丙酯或其他酯。
本发明的化合物也可被制备成前体药物形式，例如，药学上可接受的前体药物。此处使用的术语“前体药物”和“前体药物”含义一致，指任何在生物体内能释放出活性药物的化合物。由于前体药物能够加强该药物的所期望的某些性质(例如，溶解度，生物利用度，容易制备，等)，本发明的化合物可以以前体药物形式给药。因此，本发明意图覆盖权利要求的化合物的前体药物，以及施用这些前体药物的方法和制备这些前体药物的方法。“前体药物”意图包括任何通过共价键连接的载体，当该前体药物被施用给主体后，能在生物体内释放出本发明的活性药物。本发明的前体药物可以通过修饰本发明化合物的一些官能团来获得，这些修饰可以通过操控或在生物体内被去掉的，得到母体化合物。前体药物包括，本发明的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基、或羰基与其他基团键连形成的化合物，其可以在生物体内，分别分离成自由羟基、氨基、羧基或羰基。
前体药物的离子，包括，但是不限于，式I-IV化合物中，羟基官能团形成酯(例如，乙酸酯，二烷基胺基酯，甲酸酯，磷酸酯，磺酸酯，和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酯(例如，N，N-二甲基酰胺)，羧基官能团形成酯基团(例如，乙酯，吗啉基乙酯)，胺基官能团形成的N-酰基衍生物(例如，N-乙酰)N-Mannich碱，Schiff碱和烯胺酮。酮和醛官能团形成的肟、缩酮和烯醇酯。参见Bundegaard，H.″Design of Prodrugs″pi-92，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)。
说明书中，单数形式页包括了复数形式，除非上下文明确指出了相反的含义。除非另有指明，所有此处使用的技术和科学术语都具有本发明所属领域常规的含义。在有矛盾的情况下，以本发明说明书为准。
此处使用的所有百分比和比例，除非另有指明，都是指重量。
“有效量的”本发明公开的化合物是指这样的量，当施加给一个有疾病或病症的主体时，能够导致该主体的疾病或病症的衰退。施加给该主体的本发明公开的化合物的量取决于特定的疾病，给药方式，以及如果有的共同给药的其他化合物，和主体的体质，例如平时的健康状况，其他疾病，年龄，性别，基因型，体重和耐药性。本领域技术人员可以根据上述以及其他因素确定本发明“有效量的”化合物是指一定量本发明的化合物或组合物，当作为一个睡眠促进剂单独或组合施给药时，能起到效用。例如，有效量指在制剂或装置中的本发明化合物施加给一个主体或患者时足以引起生理活动的量。本发明的组合物时增效组合物。协同作用，如前所述，例如，插入原文第49页第18-19行文献名，出现在，当组合给药时该化合物的效果大于这些化合物作为单剂给药时相加的效果。通常，协同效果可以在化合物次最佳浓度下得到清楚地证明。协同作用也可表现在低细胞毒性或增加的睡眠刺激效果，低残留，或与单独给药相比的其他由共同给药带来的有益效果。
“治疗活性量”指一定量的化合物，当这些化合物被施加给一个哺乳动物以治疗某种疾病时，足以得到治疗效果的量。该“治疗活性量”可能根据化合物，被治疗的哺乳动物的疾病及其严重程度，和年龄、体重等，变化。
此处使用的“治疗效果”，包括在被治疗主体的体内产生的所用治疗的预期效果。在一个实施方案中，最基本的治疗效果是被治疗主体的症状被阻止、缓和或减轻。例如，治疗效果被治疗的主体的基本症状被阻止、缓解和减轻。在另一实施方案中，治疗效果是被治疗主体的疾病或症状被阻止、缓和或减轻。例如，治疗效果可以是被治疗的主体的基本症状被阻止、缓解和减轻之一。
本发明提供调节睡眠的方法，该方法是施加有效量的本发明的洛沙平类似物，该物质是对组胺受体或一组组胺受体有抵抗作用。本发明也涉及新的洛沙平类似物。
有效睡眠调节剂有特定的性质，效果提高和副作用降低。这些性质包括预期的主体体内的半衰期，按控制发作的预期镇静效果，可被测量的最少的精神或其他中枢神经系统(CNS)的副作用(例如，记忆不足，降低肌肉伸缩性，眼睑萎靡或嗜睡)。例如，有效的睡眠调节剂的人体半衰期少于7小时，少于6小时，少于5小时，少于4小时，大约3小时，或在3-7小时范围内。
一个制备有效的睡眠调节剂的方法是从已知的具有睡眠调节作用的化合物或一类化合物进行衍生得到。一个已知化合物的衍生物可能加强一种或多种生物性质使得得到的化合物显出一种提高的性质。更好的生物性质的例子包括，但不限于，诱导离散睡眠或睡眠状态，该药用化合物的作用在一段离散的时间期间内，穿过血脑障碍进入CNS，例如，由于亲脂取代基或亲脂构象(例如，亲脂性作为特定构像的一个结果，例如在羧基和质子胺之间形成内盐)，调节化合物的半衰期，改变电负性，改变药物代谢，通过一次或多次评估改变logP，提高受体选择性，降低神经半衰期，提高剂量，增加神经代谢，降低抗蕈毒碱活性，降低乙酰胆碱抗性，或上述的组合。(原文第50页第15-27行)某个化合物的衍生可导致多种效果和可改变作用机理。例如，在某些条件下，相比于不具备这些官能团的化合物，含有特定官能团，例如酯、羧酸或醇基团，的化合物，相对于对非期望的受体，对期望的受体具有高选择性。在其他条件下，相比于不具备某些官能团的化合物，含有特定官能团的化合物作为治疗睡眠障碍的药剂，更有活性。衍生物的效果取决于特定的附加基团。
为了加强某种期望的生理性质和降低非期望的副作用来衍生某种化合物，基于潜在效果或交互作用来执行设计方案是可能的。例如，在某些化合物中，羧基的存在导致能形成分子间的离子键的能力，包括相应的羧酸离子，例如，偶极离子与该化合物或其盐中的氮原子形成桥接。这些内部交互作用，导致期望的生理效果例如构象上亲脂，如，提高特定构像的亲脂性，例如在羧基离子和质子化胺之间形成内盐。这样的亲脂构象允许穿过血脑障碍到达CNS，尽管两个极性离子的存在被认为抑制了穿越非极性血脑障碍。羧酸存在的另一益处是提高该化合物对预期受体的粘合选择性。
本发明的化合物也可被衍生为前体药物。“前体药物”包括该药物的前体，在活的生物体内可以代谢转化产生该活性药物。本发明进一步包含前体药物的使用，该前体药物在活的生物体内能够转化为本发明中使用的调节睡眠的化合物(插入原文第51页第19-21行括号内文献名)。这样的前体药物可以用于改变睡眠调节化合物的体内分解(例如，允许通常不能穿越血脑障碍的化合物穿越血脑障碍)或代谢。例如，阴离子基团如羧基、硫酸根、磺酸根，可被酯化，例如，与烷基基团(如甲基)或苯基，得到酯。当该酯被施加给主体，该酯键由于酶促或非酶促，还原反应或水解反应，而断裂，可以得到原来的阴离子基团。这样的酯可以是环状的，例如碳环上的硫酸根或磺酸根，或者两个或更多阴离子基团通过一个连接基团形成环。一个阴离子基团可以与其他基团形成酯，该酯键可以断裂立即获得调节睡眠的化合物的中间体，该中间体可以分解得到调节睡眠的活性化合物。在一个实施方案中，前体药物是羧基、硫酸根或磺酸根的还原形式，例如醇或硫醇，该还原形式可以在生物体内被氧化为调节睡眠化合物。进一步，一个阴离子基团可被在体内能活性转化的基团或对目标器官有选择性的基团酯化。
这一方法应用于睡眠调节化合物是为了提高它们在临床应用时的效果和安全性。一组用于调节睡眠的化合物与洛沙平相关，属于常用的精神调节化合物三环类抗抑郁剂(“TCAs”)。洛沙平是二苯氧氮平类抗精神病药，能够在多种生物体内产生常见的大部分抗精神病药的药物反应。尽管作用的精确机理还不明确，施加丁二酸洛沙平可以导致对自发性运动活力的强抑制。洛沙平被推荐用于精神分裂症。
一方面，本发明涉及调节睡眠的方法，该方法是向患者施以治疗有效量的式I的化合物
Z选自CO2H，CO2R13，其中R13是C1-C6烷基，CONR14R15，其中R14和R15分别是氢，低级烷基，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-环烷基，S(O)2NHCO-杂烷基，S(O)2NHCO-芳基，，S(O)2NHCO-杂芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-环烷基，CONHS(O)2NH-杂烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-杂芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-杂芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分别是氢或低级烷基，前提是当Z为COOH，COOR13和R6是氢或卤素时，R1-R5和R7-R12不全都是氢；进一步当m是零时，X缺失。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于500nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于500nM和/或是对于H1受体的抑制常数大于5倍；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于300nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于1μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于150nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于10μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于17分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于5分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于6分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
此处使用的，“连接基团”是将哌嗪上的氮与Z基团连接起来的一个原子链。
接受本发明的方法可用于治疗多种主体，包括，例如，人类，伴侣动物，农场动物，实验室动物，或野生动物。
在一个实施方案中，本发明使用的调节睡眠的方法中使用的化合物是，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R9和R10以及它们共同相连的碳原子不存在。在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成3至7元的螺环。在一个实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成3至7元的螺环。例如，R9和R10与它们共同相连的碳原子或R11和R12与它们共同相连的碳原子形成3元的环丙烷基。
在一个实施方案中，Z是CO2H，四唑，或磺酰胺。磺酰胺的例子包括酰基磺酰胺，Z可有以下结构式 或 其中取代基团W是根据调整Z分子的表面极化面积作用以达到所需的口服吸收、CNS渗透和进入尿液或胆汁的代谢水平而选取。为此目的的合适的取代基W的例子包括烷基基团(可任选地包含双或三键或被杂原子取代，例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3)，环烷基基团(可任选地包含双键)，杂环烷基基团，芳基或杂芳基，其都可任选被下述基团取代 其中V是一个或一个以上侧链，其被选择的标准是调节该酰基磺酰胺的PKa值，或影响该化合物的物理性质或体内代谢。V的例子包括F、Cl、Br、C1-C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3；C1-C6烷基或C3-C8环烷基例如CH3CF3或环丙基；杂原子取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3；吸电子基团例如CN，酮，氨基或砜， (任意吡啶基异构体)， (任意嘧啶基异构体)或
在一种实施方案中，Z是磺酰胺，包括酰基磺酰胺。例如，Z可以有一下结构式， 其中Ra和Rb分别是例如，烷基，环烷基，杂环基，任选取代的芳基、杂芳基。具体的例子包括， (其中，V是卤原子，例如，F、Cl或Br，C1-C6烷氧基，例如，OCH3或OCH2CH3；C1-C6烷基，或C3-C8环烷基，例如，CH3，CF3，或环丙烷基；杂原子取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基，例如CH2OCH3，CH2OCH2CH3；一个吸电子基团，例如，CN，酮基，氨基或磺基)， (和吡啶异构体)，或 (或嘧啶异构体)。
在另一个实施方案中，当Z是COOH时，R1-R8中的至少一个和R9-R12中的至少一个不是氢。
在一个实施方案中，R6不是氢或卤素。在另一实施方案中，R1-R5和R7-R8都是氢，R6不是氢或卤素。
在一个实施方案中，R1-R8中至少一个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，R1-R8中至少一个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，R1-R8中至少两个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，R1-R8中至少三个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，R1-R8中至少四个是非氢的取代基团，而其他是氢。在一个实施方案中，R2不是氢。在一个实施方案中，R3不是氢。在一个实施方案中，R6不是氢。在一个实施方案中，R7不是氢。在一个实施方案中，R3和R6不是氢。在另一实施方案中，R2和R6不是氢。在另一实施方案中，R3和R7不是氢。在另一实施方案中，R2和R7不是氢。在另一实施方案中，R2和R3不是氢。在另一实施方案中，R6和R7不是氢。
在一个实施方案中，R1-R8中至少一个是甲基，氯，氟，溴，羟基，甲氧基亚甲基或甲氧基。在另一实施方案中，R2是甲基，氯，氟，溴，羟基，甲氧基亚甲基或甲氧基。在另一实施方案中，R3是甲基，氯，氟，溴，羟基，甲氧基亚甲基或甲氧基。在另一实施方案中，R6是甲基，氯，氟，溴，羟基，甲氧基亚甲基或甲氧基。在另一实施方案中，R7是甲基，氯，氟，溴，羟基，甲氧基亚甲基或甲氧基。
在一个实施方案中，R1-R8中至少两个是甲基，氯，氟，溴，羟基，甲氧基亚甲基或甲氧基。在另一实施方案中，R1-R8中至少两个是甲基，氯，氟，溴，羟基，甲氧基亚甲基或甲氧基；和Z是COOH。在另一实施方案中，R1-R8中至少两个是甲基，氯，氟，溴，羟基，甲氧基亚甲基或甲氧基；R9和R10氢；和Z是COOH。
在一个实施方案中，R3和R6是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴，其余的R1-R2，R4-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R2和R6是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R3-R5和R7-R8是氢。在一个实施方案中，R3和R7是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴，其余的R1-R2，R4-R5和R8是氢。在一个实施方案中，R2和R7是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R3-R5和R8是氢。在一个实施方案中，R2和R3是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R4-R8是氢。
在一个实施方案中，R6是甲基。在一个实施方案中，R6是甲基，R2或R3是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴。在另一实施方案中，R6是氟，R2或R3是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴。在一个实施方案中，R6是甲氧基，R2或R3是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴。在另一实施方案中，R6是氟，R2或R3是甲氧基。
在一个实施方案中，R9和R10是氢。
在一个实施方案中，R9和R10是甲基。在另一实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R9和R10是甲基。在另一实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R9和R10是乙基。在另一实施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R9和R10是甲基。在另一实施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R9和R10是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R9和R10是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R9和R10都是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是甲氧基。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R11和R12是甲基。在另一实施方案中，R9和R12都是甲基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R11和R12是甲基。在另一实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R11和R12是乙基。在另一实施方案中，R11和R12都是乙基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R11和R12是甲基。在另一实施方案中，R11和R12都是乙基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。在另一实施方案中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R11和R12是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R11和R12都是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R11和R12是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R11和R12都是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是甲氧基。在另一实施方案中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R11和R112与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，q是0。在另一实施方案中，q是0，R9和R10与它们相连的碳原子不存在。在另一实施方案中，q是0，R9和R10与它们相连的碳原子都不存在，X和Y都是缺失。在另一实施方案中，q是0，R9和R10与它们相连的碳原子都不存在，X和Y都是缺失，并且m，n，o和p的和是1或者2。
在一方面，本发明的化合物用来调节睡眠，例如，通过减少缩短入睡时间，提高每次睡眠周期平均长度，和/或延长最大睡眠周期长度。在另一实施例中，本发明的方法是通过施用式I化合物治疗睡眠障碍。该睡眠障碍是昼夜节律失调，失眠，深眠状态(例如，梦游症，夜惊，REM睡眠行为障碍，夜磨牙，睡眠遗尿)，睡眠呼吸暂停症状，如，中枢性睡眠呼吸暂停综合症，阻塞型睡眠呼吸暂停综合症和混合睡眠呼吸暂停症，睡眠窒息症，嗜眠或睡眠过度。
在一个实施方案中，本发明的洛沙平类似物用于治疗昼夜节律失调，例如，时差，倒班带来的紊乱，睡眠周期延迟症候群，睡眠期提前症候群和非24小时睡眠觉醒障碍。
在另一实施方案中，洛沙平类似物用于治疗失眠，包括，例如，外因型失眠，心理生理性失眠，高空性失眠，不宁腿综合征，夜间周期性肢体运动障碍，药疗依赖性失眠，药物依赖性失眠，酒精依赖性失眠，以及与心里障碍相关的失眠。
在一个实施方案中，洛沙平类似物深眠状态，例如，梦游，夜惊，REM睡眠行为障碍，睡眠磨牙症和睡眠遗尿。
在另一实施方案中，本发明的洛沙平类似物用于治疗睡眠呼吸暂停综合症，比如，例子有，中枢性睡眠呼吸暂停综合征，阻塞性睡眠窒息症和混合性睡眠窒息症。
包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于调节睡眠。在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐与其他一种或多种其他的疗法共同给药。
在另一方面，本发明涉及调节患者睡眠的方法，通过向患者施加药学上活性量的式II的化合物 或其具有药学活性的盐，m，n，o分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6和R7分别选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)、环丙烷、OCH3、OCF3、CH2OCH3、和CH2OCH2CH3；R9和R10分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同附着的碳原子是缺失的，或连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，Z选自COOH，CO2R13(其中R13是C1-C6烷基)，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-杂烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-杂芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-杂烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2NH-杂芳基，或四唑，前提是当Z为COOH，COOR13和R6是氢或卤素时，R1-R5和R7-R12不全都是氢；进一步当m是零时，X缺失。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于500nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于500nM和/或是对于H1受体的抑制常数大于5倍；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于300nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于1μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于150nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于10μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于17分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于5分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于6分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在一个实施方案中，Z是CO2H或四唑。在另一实施方案中，当Z是COOH时，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氢。在一个实施方案中，o是零。
在一个实施方案中，当Z是COOH时，R2、R3、R6和R7中的至少一个，和R9-R10至少之一，不是氢。在一个实施方案中，R2、R3和R7都是氢，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，或羟基。
在一个实施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少两个不是氢，其他的是氢。在另一实施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少三个不是氢，其他的是氢。在一个实施方案中，R2不是氢。在一个实施方案中，R3不是氢。在一个实施方案中，R6不是氢。在一个实施方案中，R7不是氢。在一个实施方案中，R3和R6不是氢。在一个实施方案中，R2和R6不是氢。在一个实施方案中，R3和R7不是氢。
在一个实施方案中，R9和R10都是甲基。在一个实施方案中，R9和R10都是乙基。在一个实施方案中，R9和R10都是氢。
在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三至七元的螺环。例如，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。
在另一实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7都是氢。R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢。R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物，o是0。在另一实施方案中，o是0，X是缺失。另一实施方案中，o是0，X是缺失，并且m，n的和是1或者2。
在一个实施方案中，睡眠是，例如，减少缩短入睡时间，提高每次睡眠周期平均长度，和/或延长最大睡眠周期长度。在另一实施例中，本发明的方法是通过施用式II化合物治疗睡眠障碍。
包含式II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于调节睡眠。在一个实施方案中，式II的化合物或其药学上可接受的盐与其他一种或多种其他的疗法共同给药。
在另一方面，本发明涉及调节一个患者睡眠的方法，通过向患者施加药学上活性量的式III的化合物
或其具有药学活性的盐，其中，m，n，o，p，和q分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6，R7分别选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2，OCH3，OCF3，CH2OCH3，和CH2OCH2CH3；R9和R10分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同连接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺环；Z选自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基和四唑；前提是当Z为COOH和R6是氢，氟，氯，或溴时，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氢，进一步当m是零时，X缺失。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于500nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于500nM和/或是对于H1受体的抑制常数大于5倍；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于300nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于1μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于150nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于10μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于17分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于5分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于6分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在一个实施方案中，Z是CO2H或四唑。在一个实施方案中，m是零。在一个实施方案中，当Z是COOH时，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氢。在一个实施方案中，R2、R3和R7都是氢，和R6不是氢或卤素。在一个实施方案中，R2、R3和R7都是氢，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，或羟基。
在一个实施方案中，R2，R3和R7每个都是氢，和R6不是氢或卤素。在一个实施方案中，R2、R3和R7都是氢，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，或羟基。
在一个实施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少两个不是氢，其他的是氢。在另一实施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少三个不是氢，其他的是氢。在一个实施方案中，R2不是氢。在一个实施方案中，R3不是氢。在一个实施方案中，R6不是氢。在一个实施方案中，R7不是氢。在一个实施方案中，R3和R6不是氢。在一个实施方案中，R2和R6不是氢。在一个实施方案中，R3和R7不是氢。
在一个实施方案中，R9和R10都是甲基。在另一实施方案中，R9和R10都是乙基。在一个实施方案中，R9和R10都是氢。
在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三至七元的螺环。例如，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。
在另一实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7都是氢。R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢。R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式III化合物，o是0。在另一实施方案中，X是缺失。另一实施方案中，X是缺失，并且m，n的和是1或者2。
在一个实施方案中，睡眠是，例如，减少缩短入睡时间，提高每次睡眠周期平均长度，和/或延长最大睡眠周期长度。在另一实施例中，本发明的方法是通过施用式III化合物治疗睡眠障碍。
包含式III的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于调节睡眠。在一个实施方案中，式III的化合物或其药学上可接受的盐与其他一种或多种其他的疗法共同给药。
在另一方面，本发明涉及调节一个患者睡眠的方法，通过向患者施加药学上活性量的式IV的化合物
或其具有药学活性的盐，其中，t是1，2，3，或4；R2，R5，R6，和R7分别是H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R9和R10是，H，CH3，CH2CH3，或者R9和R10与它们共同连接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺环；Z选自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，和四唑；前提是当Z为COOH和R6是氢，氟，氯，或溴时，R1，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氢。
在一个实施方案中，t＝1或2。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式IV化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于500nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于500nM和/或是对于H1受体的抑制常数大于5倍；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式IV化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于300nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于1μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在另一实施方案中，用于本发明的方法的式IV化合物，具有下列一个或一个以上特征对H1受体结合的抑制常数(Ki)小于150nM，；对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶抑制常数大于10μM；从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；期间最长的睡眠周期大于13分钟；当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力。
在一个实施方案中，Z是CO2H或四唑。在一个实施方案中，当Z是COOH时，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氢。
在一个实施方案中，R9和R10都是甲基。在另一实施方案中，R9和R10都是乙基。在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。例如，在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。
在一个实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7都是氢。R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢。R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，睡眠是，例如，减少缩短入睡时间，提高每次睡眠周期平均长度，和/或延长最大睡眠周期长度。在另一实施方中，本发明的方法是通过施用式IV化合物治疗睡眠障碍。
包含式IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于调节睡眠。在一个实施方案中，式IV的化合物或其药学上可接受的盐与其他一种或多种其他的疗法共同给药。
在一个实施方案中，本发明的方法中使用的式IV化合物中，是IVa，IVb，IVc，IVd和IVe。
例如，当R9和R10是甲基时，化合物具有下述通式IVa 当R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环时，化合物具有下述通式IVb
当R9和R10是乙基时，化合物具有下述通式IVc 当R9和R10是乙基，并且C-1碳原子连接形成三元的螺(环丙烷基)环时，化合物具有下述通式IVd
当R9和R10是氢，化合物具有下述通式IVe 在另一方面，本发明提供式I的化合物
或其具有药学活性的盐，其中m，n，o，p，和q分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X和Y分别是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R1，R4，R5，R6，R7，和R8分别选自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直链烷基，C3-C6支链烷基，C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基；连接基团中的CH2上的任意氢原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基任选取代；R9，R10，R11，和R12分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同附着的碳原子是缺失的，或连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，或R11和R12与它们共同附着的碳原子连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，或两个不同的碳原子上的取代基连接形成3，4，5，6，或7元环；Z选自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-环烷基，S(O)2NHCO-杂烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-杂芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-环烷基，CONHS(O)2NH-杂烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-杂芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-杂芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分别是氢或低级烷基，前提是当Z为COOH，COOR13和R6是氢或卤素时，R1-R5和R7-R12不全都是氢；进一步当m是零时，X缺失。
在一个实施方案中，该化合物是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在一个实施方案中，Z是COOH，四唑，磺酰胺或硫酰胺。在另一实施方案中，当Z是COOH时，R1-R8中至少一个和R9-R12中至少一个不是氢。
在一个实施方案中，R6不是氢或卤素。在另一实施方案中，R1-R5和R7-R8都是氢，R6不是氢或卤素。在另一实施方案中，R1-R8中至少一个是非氢的取代基团，而其他是氢。
在一个实施方案中，R1-R8中至少一个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，R1-R8中至少两个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，R1-R8中至少三个是非氢的取代基团，而其他是氢。在另一实施方案中，R1-R8中至少四个是非氢的取代基团，而其他是氢。在一个实施方案中，R2不是氢。在一个实施方案中，R3不是氢。在一个实施方案中，R6不是氢。在一个实施方案中，R7不是氢。在一个实施方案中，R3和R6不是氢。在另一实施方案中，R2和R6不是氢。在另一实施方案中，R3和R7不是氢。在另一实施方案中，R2和R7不是氢。在另一实施方案中，R2和R3不是氢。在另一实施方案中，R6和R7不是氢。
在一个实施方案中，R1-R8中至少一个是甲基、甲氧基亚甲基、氯、氟、溴、羟基或甲氧基。在另一实施方案中，R2是甲基、甲氧基亚甲基、氯、氟、溴、羟基或甲氧基。在另一实施方案中，R3是甲基、甲氧基亚甲基、氯、氟、溴、羟基或甲氧基。在另一实施方案中，R6是甲基、甲氧基亚甲基、氯、氟、溴、羟基或甲氧基。在另一实施方案中，R7是甲基、甲氧基亚甲基、氯、氟、溴、羟基或甲氧基。
在一个实施方案中，R1-R8中至少两个是甲基，氯，氟，溴，羟基，甲氧基亚甲基或甲氧基。在另一实施方案中，R1-R8中至少两个是甲基，氯，氟，溴，羟基，甲氧基亚甲基或甲氧基；和Z是COOH。在另一实施方案中，R1-R8中至少两个是甲基，氯，氟，溴，羟基，甲氧基亚甲基或甲氧基；R9和R10氢；和Z是COOH。
在一个实施方案中，R3和R6是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴，其余的R1-R2，R4-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R2和R6是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R3-R5和R7-R8是氢。在一个实施方案中，R3和R7是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴，其余的R1-R2，R4-R5和R8是氢。在一个实施方案中，R2和R7是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R3-R5和R8是氢。在一个实施方案中，R2和R3是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R4-R8是氢。
在一个实施方案中，R6是甲基。在一个实施方案中，R6是甲基，R2或R3是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴。在另一实施方案中，R6是氟，R2或R3是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴。在一个实施方案中，R6是甲氧基，R2或R3是甲基，甲氧基，羟基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴。在另一实施方案中，R6是氟，R2或R3是甲氧基。
在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三至七元的螺环。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子是缺失，R11和R12它们共同相连的碳原子形成三至七元的螺环。例如，R9和R10与它们共同相连的碳原子或R11和R12它们共同相连的碳原子形成三元的环丙烷基环。
在一个实施方案中，R9和R10是氢。
在一个实施方案中，R9和R10是甲基。在另一实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R9和R10是乙基。在另一实施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R9和R10是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R9和R10是甲基，R6是甲氧基亚甲基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是甲氧基亚甲基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R9和R10是乙基。R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一个实施方案中，R9和R10都是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是甲氧基。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子是缺失。
在一个实施方案中，R11和R12是甲基。在另一实施方案中，R9和R12都是甲基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R11和R12是甲基。在另一实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R11和R12是乙基。在另一实施方案中，R11和R12都是乙基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R11和R12是甲基。在另一实施方案中，R11和R12都是乙基，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。在另一实施方案中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R11和R12是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R11和R12都是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R11和R12是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R11和R12都是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是甲氧基。在另一实施方案中，R11和R12与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢。在另一实施方案中，R11和R112与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式I化合物，q是0。在另一实施方案中，q是0，R9和R10与它们相连的碳原子不存在。在另一实施方案中，q是0，R9和R10与它们相连的碳原子都不存在，X和Y都是缺失。在另一实施方案中，q是0，R9和R10与它们相连的碳原子都不存在，X和Y都是缺失，并且m，n，o和p的和是1或者2。
包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物都可用于本发明调节睡眠的方法中。
在另一方面，本发明提供具有式II的化合物
或其具有药学活性的盐，m，n，o，p，和q分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6和R7分别选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)、环丙烷、OCH3、OCF3、CH2OCH3、和CH2OCH2CH3；R9和R10分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同附着的碳原子是缺失的，或连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，Z选自COOH，CO2R13(其中R13是C1-C6烷基)，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-杂烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-杂芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-杂烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-杂芳基，或四唑，前提是当Z为COOH，COOR13和R6是氢或卤素时，R1-R5和R7-R12不全都是氢；进一步当m是零时，X缺失。
在一个实施方案中，Z是CO2H或四唑。在另一实施方案中，当Z是COOH时，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氢。在一个实施方案中，o是零。
在一个实施方案中，当Z是COOH时，R2、R3、R6和R7中的至少一个，和R9-R10至少之一，不是氢。在一个实施方案中，R2、R3和R7都是氢，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，或羟基。
在一个实施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少两个不是氢，其他的是氢。在另一实施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少三个不是氢，其他的是氢。在一个实施方案中，R2不是氢。在一个实施方案中，R3不是氢。在一个实施方案中，R6不是氢。在一个实施方案中，R7不是氢。在一个实施方案中，R3和R6不是氢。在一个实施方案中，R2和R6不是氢。在一个实施方案中，R3和R7不是氢。
在一个实施方案中，R9和R10都是甲基。在一个实施方案中，R9和R10都是乙基。在一个实施方案中，R9和R10都是氢。
在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三至七元的螺环。例如，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。
在一个实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7都是氢。R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢。R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，用于本发明的方法的式II化合物，o是0。在另一实施方案中，o是0，X是缺失。另一实施方案中，o是0，X是缺失，并且m，n的和是1或者2。
包含式II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物都可用于本发明的调节睡眠的方法中。
另一方面，本发明提供式III的化合物
或其具有药学活性的盐，其中，m，n，o，p，和q分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6，R7分别选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2，OCH3，OCF3，CH2OCH3，和CH2OCH2CH3；R9和R10分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同连接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺环；Z选自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基和四唑；前提是当Z为COOH和R6是氢，氟，氯，或溴时，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氢，进一步当m是零时，X缺失。
在一个实施方案中，Z是CO2H或四唑。在一个实施方案中，m是零。在一个实施方案中，当Z是COOH时，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氢。在一个实施方案中，R2、R3和R7都是氢，和R6不是氢或卤素。在一个实施方案中，R2、R3和R7都是氢，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，或羟基。
在一个实施方案中，R2、R3和R7都是氢，R6不是氢或卤素。在一个实施方案中，R2、R3和R7都是氢，R6不是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，或羟基。
在一个实施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少两个不是氢，其他的是氢。在另一实施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少三个不是氢，其他的是氢。在一个实施方案中，R2不是氢。在一个实施方案中，R3不是氢。在一个实施方案中，R6不是氢。在一个实施方案中，R7不是氢。在一个实施方案中，R3和R6不是氢。在一个实施方案中，R2和R6不是氢。在一个实施方案中，R3和R7不是氢。
在一个实施方案中，R9和R10都是甲基。在另一实施方案中，R9和R10都是乙基。在一个实施方案中，R9和R10都是氢。
在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三至七元的螺环。例如，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。
在一个实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7都是氢。R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢。R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，X是缺失。另一实施方案中，X是缺失，并且m，n的和是1或者2。
包含式III的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物都可用于本发明调节睡眠的方法中。
在另一方面，本发明提供式IV的化合物 或其具有药学活性的盐，其中，t是1，2，3，或4；R2，R5，R6，和R7分别是H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R9和R10是，H，CH3，CH2CH3，或者R9和R10与它们共同连接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺环；Z选自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，和四唑；前提是当Z为COOH和R6是氢，氟，氯，或溴时，R1，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氢。
在一个实施方案中，化合物中，t＝1或2。
包含式IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物都用于本发明中调节睡眠的方法中。
在一个实施方案中，Z是CO2H，磺酰胺，硫酰胺或四唑。在一个实施方案中，当Z是COOH时，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氢。
在一个实施方案中，R9和R10都是甲基。在另一实施方案中，R9和R10都是乙基。在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。例如，在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。
在一个实施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7都是氢。R9和R10都是甲基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在另一实施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢。R9和R10都是乙基，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
在一个实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢。在另一实施方案中，R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环，R6是氢或卤素，和R3、R6和R7是氢，Z是COOH。
包含式IV的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物都用于本发明中调节睡眠的方法中。
在一个实施方案中，式IV化合物是分子式为IVa，IVb，IVc，IVd和IVe的化合物。
例如，当R9和R10是甲基时，化合物具有下述通式IVa 当R9和R10与它们共同相连的碳原子形成三元的螺(环丙烷基)环时，化合物具有下述通式IVb
当R9和R10是乙基时，化合物具有下述通式IVc 当R9和R10是乙基，并且C-1碳原子连接形成三元的螺(环丙烷基)环时，化合物具有下述通式IVd
当R9和R10是氢，化合物具有下述通式IVe 本发明的一些代表性化合物见表1
表一洛沙平衍生物


一些例子包括







通常来说，在另一方面，本发明涉及式I-IVe的洛沙平类似物调节睡眠的用途。更特别的是，式I-IVe的化合物调节睡眠且具有低副作用例如，这些化合物不抑制REM睡眠(也就是说，被这些化合物诱导的睡眠更接近人类的自然睡眠)，使用本发明的化合物不会导致反弹性失眠，和/或这些化合物不会影响活动能力也不会对体温有不良影响。
本发明的洛沙平衍生物在活体外的选择标准示于表2。
表2

在一个实施方案中，脱靶结合Ki是H1受体Ki测量值的50倍。在另一些实施方案中，脱靶结合Ki是H1受体Ki测量值的100倍。
在活体外的结合评估用于确定H1结合(例如，基本靶结合)和M1、M2和M3结合(例如，脱靶结合)。这些结合评估测量洛沙平类似物从H1、M1、M2和M3受体取代已知标准的能力，其中H1是组胺受体，M1、M2和M3是胆碱能(蕈毒碱)受体。相似的评估也在H1和多巴胺受体(D1和D2)以及H1和肾上腺素能受体(α1和α2)上进行。
针对组胺受体H1的结合研究表明了结合亲和力，所以结合评估的结果表示了洛沙平类似化合物的活性。针对蕈毒碱受体H1的结合研究表明了该化合物结合蕈毒碱受体的程度，该化合物的抗胆碱能活性。与蕈毒碱受体结合导致一些已知的抗组胺剂的不期望的负作用，例如，口干。相对于对H1受体的结合，化合物对M1、M2和M3受体的结合的降低，表明该化合物相对于蕈毒碱受体对组胺受体的特异性。进一步，药物对组胺受体的特异性的提高则具备降低的抗胆碱能的副作用。
本发明的洛沙平类似物(本文中也称为“测试化合物”或“本发明化合物”)对H1的结合通过，测量给定测试化合物或一系列测试化合物，对H1受体的特异结合来确定，并将其与已知的特异结合标准(例如，参考化合物)比较。在这个H1结合评估中用的参照化合物包括，例如，曲普立啶(Ki 3.3nm)，氯苯吡胺(Ki103.0nm)，嘧啶胺(Ki 1.9nm)赛庚啶(Ki 8.5nm)，甲氰咪胍(Ki＞10,000)和dimaprit(Ki＞10,000)(参见插入原文第99页第1-3行文献名)。
例如，在H1受体的结合评估的一个实施方案中，H1受体来自牛细胞膜，和放射性配体，一个最终配体浓度为2.0nM的[3H]吡拉明(15-25Ci/nmol)用于测量H1受体的特异结合。该评估性质包括1.3nM的KD(结合亲和性)和6.2fmol/mg组织(湿重)的Bmax(受体数目)。曲普立啶(10μM)用做非特异决定簇，参考化合物和正控制。结合反应在50mMNAKPO4(PH7.5)25摄氏度条件下进行60分钟。该反应在玻璃纤维过滤器快速真空抽滤条件下终止。测量该过滤器捕捉的辐射水平，并与控制值比较，以查明给定测试化合物与H1结合点之间的交互作用。
M1结合评估，通过测试化合物对M1的特异结合并与一个参照化合物的特异结合比较，确定测试化合物的M1结合。(参见插入原文第99页第16-17行文献名)。在这个H1结合评估中用的参照化合物包括，例如，东茛菪碱，甲基溴(Ki 0.09nM)，4-DAMP甲碘化物(Ki 0.27nM)，哌仑西平(Ki 2.60nM)；HHSID(Ki 5.00nM)；和美索曲明(Ki 29.70nM)。
例如，在一个M1结合评估的实施方案中，M1蕈毒碱受体是一个在CHO细胞中表达的人类重组M1，和放射性配体，[3H]吡拉明，最终配体浓度为0.5nM的甲基氯(80-100Ci/nmol)，用于检测对M1的特异结合。该评估性质包括0.05nM的KD(结合亲和性)和4.2pmol/mg蛋白的Bmax(受体数目)。(-)东莨菪碱，甲基-，溴(甲基东莨菪碱溴)(1.0μM)用做非特异决定簇，参考化合物和正控制。结合反应在PBS中25摄氏度条件下进行60分钟。该反应在玻璃纤维过滤器快速真空抽滤条件下终止。测量该过滤器捕捉的辐射水平，并与控制值比较，以查明给定测试化合物与M1结合点之间的交互作用。
M2结合评估，通过测试化合物对M2的特异结合并与一个参照化合物的特异结合比较，确定测试化合物的M2结合。(参见插入原文第99页第32-33行文献名)。在这个H1结合评估中用的参照化合物包括，例如，东茛菪碱，甲基溴(Ki 0.3nM)，4-DAMP甲碘化物(Ki 20.7nM)，哌仑西平(Ki 20.460nM)；HHSID(Ki 212.7nM)；和美索曲明(Ki 832.9nM)。
例如，在一个M2结合评估的实施方案中，M2蕈毒碱受体是一个在CHO细胞中表达的人类重组M2，和放射性配体，[3H]吡拉明，最终配体浓度为0.5nM的甲基氯(80-100Ci/nmol)，用于检测对M2的特异结合。该评估性质包括0.29nM的KD(结合亲和性)和2.1pmol/mg蛋白的Bmax(受体数目)。(-)东莨菪碱，甲基-，溴(甲基东莨菪碱溴)(1.0μM)用做非特异决定簇，参考化合物和正控制。结合反应在PBS中25摄氏度条件下进行60分钟。该反应在玻璃纤维过滤器快速真空抽滤条件下终止。测量该过滤器捕捉的辐射水平，并与控制值比较，以查明给定测试化合物与M2结合点之间的交互作用。
M3结合评估，通过测试化合物对M3的特异结合并与一个参照化合物的特异结合比较，确定测试化合物的M3结合。(参见插入原文第100页第15-16行文献名)。在这个H1结合评估中用的参照化合物包括，例如，东茛菪碱，甲基溴(Ki 0.3nM)，4-DAMP甲碘化物(Ki 0.8nM)，哌仑西平(Ki 14.5nM)；HHSID(Ki 153.3nM)；和美索曲明(Ki 700.0nM)。
例如，在一个M3结合评估的实施方案中，M3蕈毒碱受体是一个在CHO细胞中表达的人类重组M3，和放射性配体，[3H]吡拉明，最终配体浓度为0.5nM的甲基氯(80-100Ci/nmol)，用于检测对M3的特异结合。该评估性质包括0.14nM的KD(结合亲和性)和4.0pmol/mg蛋白的Bmax(受体数目)。(-)东莨菪碱，甲基-，溴(甲基东莨菪碱溴)(1.0μM)用做非特异决定簇，参考化合物和正控制。结合反应在含有10mMMgCl2的50MmTRIS-HCL(PH7.4)，1mM EDTA中25摄氏度条件下进行60分钟。该反应在玻璃纤维过滤器快速真空抽滤条件下终止。测量该过滤器捕捉的辐射水平，并与控制值比较，以查明给定测试化合物与M3结合点之间的交互作用。
本发明的洛沙平衍生物在活体外的选择标准示于表3。
表3

其他本发明的洛沙平衍生物在活体外的选择标准示于表4。
表4

H1结合(基本靶结合)和M1、M2和M3结合(脱靶结合)使用H1、M1、M2和M3结合评估描述如上。
本发明的洛沙平类似物的其他体外选择标准包括hERG结合。基本靶结合和脱靶结合采用前述方式确定。如果测试化合物展现出预期的基本靶(H1)结合和基本靶/脱靶结合比率，hERG结合(脱靶结合)通过，hERG阻滞比较研究以评估给定的测试化合物对在哺乳动物细胞内表达的克隆hERG通道的作用，来确定。(参见，Brown and Rampe，Pharmaceutical News 715-20(2000)；Rampe et al，FEBS Lett.，41728-32(1997)；Weirich and Antoni，Basic Res.Cardiol.93 Suppl.1125-32(1998)；和Yap and Camm，Clin.Exp.Allergy，29Suppl 3，174-81(1999))hERG的脱靶结合，人类心室中的负责延迟整流电流(IKr)的心脏钾离子通道，被评估，由于抑制IKr是由非心脏药带来的心室动作电位延期最常见的原因。(参见Brown and Rampe(2000)，Weirich and Antoni(1998)；and Yap and Camm(1999))。提高的动作电位时限导致QT间期延长，QT间期延长与危险的心室不整脉、尖端扭转型室速相关(Brown and Rampe(2000))。
在hERG评估中，hERG通道在人类胚胎肾脏细胞系(HEK293细胞)表达，缺少内源性IKr。在哺乳动物系中的表达优选为爪蟾卵母细胞中的转录表达，后者表明对hERG通道阻滞剂10-100倍的低敏感度。(参见Rampe1997)。
在hERG评估的一个实施方案中，正控制(例如，参照化合物)是特非那定(Sigma，St.Louis MO)，已被显示，在60nM浓度下，可以大约75％阻滞hERG电流。测试化合物的灌注溶液为HEPES-缓冲液生理盐水+0.1％二甲基亚砜(DMSO)。每一个测试化合物都在10μM的浓度条件下施加到HEK293细胞表达的hERG(n≥3，其中n＝细胞数目)。暴露于细胞的测试化合物的时间至足以达到稳定态阻滞，但是不长于10分钟。正控制(60nM特非那定)应用至两个细胞。(n≥2)
然后将hERG-暴露的细胞转移至记录槽并用HB-PS溶液浇注。用于全细胞记录的移液管溶液包括天门冬酸钾(130mM)，氯化镁(5mM)，EGTA(5mM)，ATP(4mM)，和用KOH调节至PH7.2的HEPES(10mM)。使用稳定固定振幅(退极化+20mV持续2秒；复极化-50mV持续2秒)的脉冲模式测量测试化合物带来的hERG电流的起始和稳定阻滞状态，以10秒为期间重复，从-80mV的电势开始。测量到达-50mV2秒内的峰尾电流。在加入测试化合物或正控制化合物的30秒前达到稳定状态。到下一个稳定状态到达，测量峰尾电流。
除了上述活体外选择性标准，本发明的洛沙平类似物也通过下述活体内的眠-醒和生理状况评估来选择NonREM睡眠洛沙平类似物将被选择，如果，成年个体，雄性Wistar大鼠，(i)在接受治疗第三小时内，每小时峰值nonREM量超过nonREM55％；和(ii)nonREM的增长的性质是，在治疗最初的6小时后nonREM睡眠的净累积增长(根据相应的之前的24小时生理周期的基准调整，相对于赋形剂处理)总数不少于20分钟，当通过口服给药，通过测量睡眠周期长度说明该化合物能最大化巩固睡眠。
术语“nonREM峰值睡眠时间”定义为治疗后每小时的nonREM睡眠绝对峰值量，给药时间是在生理周期时间(CT)18，这一时间是对于LD12:12(12小时白昼和12小时夜晚)日-夜周期条件下的实验室小鼠的天亮后第六小时。每小时55％nonREM睡眠名义上的标准是33分钟nonREM睡眠每小时。
此处使用的术语“累积nonREM睡眠”定义为nonREM睡眠分钟数合计净累积总量增长，在药物整个作用期间测量，这通常，但是也不总是出现在治疗后的头六个小时，根据相应生理周期没有治疗之前的24小时基准调整净合计总量nonREM睡眠的分钟数，相对于类似赋形剂处理。
此处使用的术语“睡眠周期”指离散的一系列连续或接近连续睡眠，包括nonREM睡眠、REM睡眠、nonREM睡眠和REM睡眠，定界是在之前和之后有两个大于10秒的清醒周期。下列的非限制性描述说明了该概念WWWWSSSSWSSSSSSSWWSSSSSSSWWWW，其中每一个字母代表每10秒内观察的该周期内的主要状态(S＝睡眠，W＝清醒)。测得的睡眠“周期”是21个10-秒周期或3.5分钟持续时间。
睡眠巩固洛沙平类似物被选择，如果，成年个体，雄性Wistar大鼠，(i)治疗后最长持续睡眠周期(例如，“睡眠周期”)的绝对持续时间大于13分钟；(ii)治疗后的净最长睡眠周期大于或等于3分钟，相对于赋形剂治疗根据24小时前的基准调整并计算；和(iii)按照每小时平均计算每个睡眠周期的平均绝对持续时间，以小时计的一个小时，大于或等于5分钟。前述的选择标准采用确定睡眠或清醒状态为连续十秒(例如，10秒睡眠记录为“时期”)，使用EEG和EMG标准复合测量睡眠或清醒状态，睡眠期间(包括nonREM睡眠和/或REM睡眠)定义为连续的“周期”直到该期间被两个临近的10秒清醒期间打断。
此处使用的术语“最长睡眠周期长度”定义为，出现在治疗后的起始的一个小时中的，一个最长的睡眠周期一个动物保持睡眠(nonREM睡眠和/或REM睡眠)的总分钟数。“睡眠周期长度”测量标准假设在10秒周期内测量的连续睡眠，并在优势状态的基础上记录，计数，或确定为一个离散的睡眠阶段(其中睡眠阶段定义为nonREM睡眠，REM睡眠，或清醒)在定义为一个周期的十秒间隔期间。
术语“平均睡眠周期长度”定义为，在每一个给定的小时内，每一个和所有的睡眠期间或周期的平均持续时间(以分钟计)，独立于每一个期间或周期单独的持续时间。
同时测量的副作用洛沙平类似物被选择，如果，成年个体，雄性Wistar大鼠，(i)不产生一点的反弹性失眠；(ii)一点也不抑制REM睡眠；和(iii)相对于睡眠本身正常的作用，不会不成比例地抑制运动活性和/或运动协调性。这三种副作用的基本定义如下“反弹性失眠”定义为，在催眠或镇静药剂激发的睡眠之后出现的反弹的、反常的或补偿性的清醒。反弹性失眠通常，在CT-18(LD:12:12条件下的天黑后6个小时)治疗后的常规周期剩下的6-18小时中，被观察到，但是可以在治疗后的最初30小时内任何时间出现。当，成年个体，雄性Wistar大鼠，在接受治疗后的剩下周期时间内(天亮的期间)，与反弹性失眠相关的过量累积清醒大于每小时NonREM睡眠平均减少的十分之一时，反弹被认为是不可接受的。
成年个体，雄性Wistar大鼠，相对于药物诱导睡眠作用后的相应时间(24小时之前)为基准，反弹性失眠显出增加的清醒时间，反弹失眠累积测量。
“REM睡眠抑制”定义为，在CT-18(LD:12:12条件下的天黑后6个小时)或CT-5(LD:12:12条件下的天亮后5个小时或)治疗后的，REM睡眠时间的减少。减少睡眠时间大于15分钟(相对于基准和调整的赋形剂处理)的化合物被认为是不可接受的，无论是CT-18还是CT-5给药。
此处使用的“不成比例地运动活性抑制”是指对运动活性的降低，超出了正常和预期的睡眠对运动活性降低的程度。从逻辑上讲，如果一个动物进入睡眠，则其运动活性会相应降低。如果一种催眠或镇静化合物对运动活性的降低超出了睡眠单独作用水平的20％，该化合物被认为是不可接受的。运动活性(LMA)或动作协调性可被客观评估，使用任何形式的运动活性检测器(非具体动作，基于遥测的运动检测器，三维动作探测装置，跑笼总作，实验测量，肌动电流描记录)，只要同时测量客观睡-醒的同种动物。
在一个实施方案中，笼中动物的运动活性通过植入该动物腹膜腔内的生物遥感探测装置测量；该植入的装置和相应的遥感接收器探测到笼中动物是否以及如何运动。十秒期间的睡眠和清醒同时被测量。计算每个单元时间的运动活性的总数除以该单元时间内的清醒时间，得到“运动活性密度”(LMAI)该单元时间的一个测度。在CT-18(LD:12:12条件下的天黑后6个小时)给药，每个单元时间对运动活性的降低比赋形剂处理大20％的催眠或镇静类化合物被判断为不可接受的。
在另一实施方案中，用表五中记载的活体内睡眠-清醒和生理评估标准，选择本发明洛沙平类似物
表五

衡量睡眠-清醒和生理评估标准的方法如前所述。示于表五的第二栏的“绝对值”指测定的每个测试化合物的值，同时示于表五第三栏的“改变” 反应了，当赋形剂处理值调整为基准时，绝对值相对赋形剂处理的区别。
在一些实施方案中，最长睡眠周期持续超过13分钟。在另一些实施方案中，持续超过17分钟。在一些实施方案中，治疗后的净最长睡眠周期增长大于或等于持续3分钟。在另一些治疗方案中，大于或等于6分钟。
其他的用于选择本发明洛沙平类似物的活体内睡眠-清醒和生理评估标准包括，测量急性期体温和潜伏期体温相对于和赋形剂处理的基准值的变化。在1-6小时时间内，急性期体温的变化不能超过-0.50摄氏度，潜伏期体温的变化不能超过+0.50摄氏度。急性期体温(T1-6)调整至24小时前的基准，相对于赋形剂。潜伏期体温，在药物治疗的7-18小时后测量的，调整为24小时之前相应的基准，相对于赋形剂(与赋性剂相比的降低)。
本发明提供一种调节睡眠的方法，向主体施加药学上活性量的式I-IVe的化合物或其药学活性的盐。这些化合物多种方式调节睡眠，包括，减少入睡时间，增加平均睡眠周期长度，和增加睡眠周期长度的最大值。
这些化合物，或其药学上可接受的盐，通过以下方式给药，口服，经鼻，transdermallly，肺部，吸入，口腔，舌下，腹膜内，静脉内，直肠，胸膜内，鞘内和肠胃外。在一个实施方案中，这些化合物通过口服给药。本领域技术人员可以明了特定给药方式的优点。
通过向主体施加药学上活性量的式I-IVe的化合物或其药学活性的盐的这种调节睡眠的方法，可用于治疗多种睡眠障碍，包括昼夜节律失调，失眠，深眠状态，睡眠呼吸暂停症状，嗜眠和/或睡眠过度。在一个实施方案中，本方法用于治疗，时差，倒班带来的紊乱，睡眠周期延迟症候群，睡眠期提前症候群和非-24小时睡眠-觉醒障碍。在另一实施方案中，本发明的方法用于治疗失眠，包括，例如，外因型失眠，心理生理性失眠，高空性失眠，不宁腿综合征，夜间周期性肢体运动障碍，药疗依赖性失眠，药物依赖性失眠，酒精依赖性失眠，以及与心里障碍相关的失眠。
此处使用的术语“睡眠障碍”包括，那些被本领域技术人员认为是睡眠障碍的状况，例如，本领域被认为是睡眠障碍的状况或被定义或发现为睡眠障碍的情况。参见，例如，Thorpy，MJInternational Classification of Sleep Disorders，RevisedDiagnostic andCoding Manual.American Sleep Disorders Association；Rochester，Minnesota1997；and ICD-9-CM，International Classification of Diseases，Ninth Revision，Clinical Modification，National Center for Health Statistics，Hyattsville，MD.。
例如，睡眠障碍通常可被分为，睡眠障碍，例如，内源性，外源性，和周期节律失调；深眠状态，例如，醒觉，觉醒一睡眠过渡期疾患，和快速动眼(REM)相关疾病，和其他深眠状态；与心理、神经相关的疾病，和其他内科疾病；和其他睡眠障碍。
内源性睡眠障碍包括，例如，心理生理性失眠，主观感觉性失眠，特发性睡眠过度，发作性睡病，复发性睡眠过度，特发性失眠，创伤后睡眠过度，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，中枢性睡眠呼吸暂停综合征，中枢性肺泡换气不足综合征，周期性肢体动动障碍，不宁腿综合征。
外源性睡眠障碍包括，例如，睡眠卫生不良，环境性睡眠障碍，高空性失眠，睡眠调节障碍，睡眠不足综合征，设限性睡眠障碍，入睡相关性障碍，食物过敏性失眠，夜食(夜饮)综合征，催眠药物依赖性睡眠障碍，兴奋剂依赖性睡眠障碍，酒精依赖性睡眠障碍，毒素诱发性睡眠障碍。
夜生物节律睡眠障碍包括，例如，时区改变综合征，倒班工作睡眠障碍，不规律的睡眠-觉醒模式，睡眠时相延迟综合征，睡眠时相提前综合征，非24小时睡眠-醒觉模式。
唤醒障碍包括，例如，错乱性唤醒，睡行症，睡惊或者夜惊。
睡眠-醒觉转换障碍，包括，例如，节律性运动障碍，睡眠惊跳，睡语症，夜间腿部痛性痉挛。
常与REM睡眠伴发的深眠状态，包括，例如，梦魇，睡眠瘫痪，睡眠相关阴茎勃起障碍，睡眠相关痛性勃起，REM睡眠伴发窦性性停搏，REM睡眠伴发行为障碍。
其他深眠状态，例如，包括，睡眠磨牙，睡眠遗尿，与睡眠相关异常吞咽综合征，夜间阵发性肌张力障碍，原因不明的夜间猝死综合征，原发性打鼾，婴儿呼吸暂停，先天性中枢性换气不足综合征，婴儿猝死综合征，良性新生儿睡眠肌阵挛。
“睡眠障碍”同样在患有其他疾病、病症、病患或外伤的患者中出现，或者在接受其他治疗的患者中出现，这些患者难以入睡或保持持续睡眠或经历无效睡眠，或非恢复性睡眠，例如，患者正在经历睡眠剥夺。例如，一些难以入睡的患者正在接受针对其他疾病的医学治疗，例如，化疗或外科手术，或由于疼痛其他物理伤害的影响。
本领域公知，某些疾病，例如，中枢神经系统(CNS)疾病如心理或神经疾病，例如，焦虑，可以以失眠为症状的一部分，例如，睡眠剥夺。因此，“治疗睡眠障碍”同样包括治疗作为其他疾病一部分症状的睡眠障碍，例如CNS疾病。进一步，对作为CNS疾病症状一部分的睡眠障碍的治疗，也可对该疾病的其他相关症状有益。例如，在某些经历焦虑并发的睡眠剥夺的患者，对睡眠剥夺的治疗也同时治疗了焦虑症状。因此，本发明同样也包含了治疗这些疾病的方法。
伴发精神神经或其他内科问题的睡眠障碍包括，例如，精神障碍伴发睡眠障碍，精神病伴睡眠障碍，心境障碍伴睡眠障碍，焦虑障碍伴睡眠障碍，惊恐障碍伴睡眠障碍，酒精中毒伴睡眠障碍。
伴发神经系统障碍的睡眠障碍包括，例如，脑变性病伴发睡眠障碍，痴呆伴发睡眠障碍，帕金森氏病伴发睡眠障碍，家族性致死性失眠，睡眠相关性癫痫，睡眠期癫痫电发放持续状态，睡眠相关性头痛。与其他内科问题相关的，包括，例如，昏睡病，夜间心脏缺血伴睡眠障碍，慢性阻塞性肺部疾病伴睡眠障碍，睡眠相关性哮喘，睡眠相关性胃食道反流伴睡眠障碍，消化性溃疡伴睡眠障碍，纤维肌痛伴睡眠障碍。
在一些情况下，睡眠障碍也与疼痛相关，例如，不宁腿综合症带来的神经性疼痛；偏头痛，痛觉过敏，纤维疼痛；加强或夸大的对疼痛的敏感，例如，痛觉过敏、灼热痛和异常性疼痛；锐痛；灼热痛；非典型面痛；神经性疼痛；背痛；复杂性区域疼痛综合症I和II；关节痛；运动外伤痛；与感染相关的疼痛，这些感染例如，HIV，小儿麻痹后遗症，和带状疱疹后神经痛；幻肢痛；阵痛；癌症痛；化疗后痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与内脏疼痛相关的状况，包括，肠易激综合征，偏头痛和咽痛。
其他睡眠障碍，包括，例如，短时睡眠者，长时睡眠者，亚醒觉综合征，断续性肌阵挛，睡眠多汗症，经期伴发睡眠障碍，妊娠期伴发睡眠障碍，恐怖性入睡前幻觉，睡眠相关性神经源性呼吸困难，睡眠相关性喉痉挛，睡眠窒息综合征。
失眠通常可分为开始时失眠，该患者要用30分钟以上的时间进入睡眠；和持续性失眠，该患者在本该睡眠的期间中有30分钟以上保持清醒，或，例如，在天亮之前醒来并难以或不能再睡着。本发明公开的化合物可以有效的治疗开始时失眠和持续性失眠，周期性节律失调带来的失眠，或CNS疾病带来的失眠。一个实施方案是治疗一个周期性节律失调患者。另一实施方案是治疗情感障碍导致的失眠患者。在其他的实施方案中，被治疗的患者患有睡眠窒息、梦游症、夜惊、不宁腿综合症，开始时失眠或保持性失眠。本发明公开的化合物可对治疗开始时失眠有效。本发明公开的化合物也对治疗持续性失眠有效。
使用本发明化合物的给药方案根据多种因素选择，包括，患者的血型，种族，年龄，体重，性别，以及疾病状况；被治疗的疾病的严重程度；给药方式；患者的肝肾功能；以及采用的具体的化合物或其盐。本领域普通医师或兽医可以容易地确定和开出处方，确定阻止、抑制该疾病发展的所需药物的有效量。
本发明的口服剂量，当用于达到所述效果时，范围在口服0.05至5000毫克/天。本发明公开的化合物的活性剂量通常在约0.01毫克/千克每天至100毫克/千克每天之间，优选在0.1毫克/千克每天至10毫克/千克/天之间。本发明公开的化合物的具体的给药技术可参见Remingtonthe Science and Practice of Pharmacy，19thedition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)。
例如，在一些实施方案中，含有胺基或其他碱性基团的化合物的酸式盐通过将该化合物与合适的有机或无机酸反应的到，这样的酸例如，盐酸，氢溴酸，乙酸，高氯酸等其他类似的。含有四级铵基团的化合物也含有一个阴离子比如氯离子，溴离子，碘离子，乙酸根，高氯酸根等类似的。这样的盐的其他例子包括氯化氢，溴化氢，硫酸盐，甲基磺酰，硝酸盐，马来酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，反丁烯二酸盐，酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐，(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)，琥珀酸盐，安息香酸盐，和含有氨基酸的盐例如谷氨酸。
含有羧基或其他酸性官能团的化合物的盐，可通过将该化合物与适合的碱反应得到。这样的药学上可接受的碱可通过与能提供药学上可接受的阳离子的碱制得，包括碱金属盐(特别是钠盐和钾盐)，碱土金属盐(特别是钙盐和镁盐)，铝盐和铵盐，也可通过与生理上可接受的有机碱值得，如，三甲基胺，吗啉，吡啶，哌啶，甲基吡啶，二环己基胺，N，N’-二苯基乙基二胺，2-羟基乙胺，bis-(2-羟基乙基)胺，三-(2-羟基乙基)胺，普鲁卡因，二苯基哌啶，N-苯基-β-苯乙基胺，脱氢枞胺，N，N’-双脱氢枞胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺，三甲基吡啶，奎宁，喹啉和基本氨基酸例如赖氨酸和精氨酸。
在一些实施方案中，特定的化合物和其盐，可以都以溶剂化物的形式存在，例如，水合物，本发明包括所有的溶剂化物和它们的混合物。
在一个实施方案中，此处描述的化合物，和其药学上可接受的盐，用于同可接受的载体或稀释药一起制备药用组合物。和使得载体包括惰性固体填充剂或稀释剂，和消毒水溶液或有机溶液。使用在药物组合物中的本发明化合物的量是足以提供前述剂量范围的量。本发明化合物的制剂和给药技术可参见Remingtonthe Science and Practice of Pharmacy.
通常，该化合物制备用于口服给药，其中本发明公开的化合物或其盐与合适的固体或液体载体或稀释剂，形成胶囊，药片，药丸，粉末，糖浆剂，溶液，悬浮液等类似的。
这些药片、药丸、胶囊，等类似的，包含约1重量％至99重量％的活性成分，和粘合剂，例如，黄蓍胶，阿拉伯树胶，玉米淀粉或凝胶；赋形剂例如，磷酸二钙；崩解剂例如，玉米淀粉，马铃薯淀粉或褐藻酸；滑润剂例如，硬脂酸镁；和/或甜味剂，例如，蔗糖，乳糖，糖精，木糖醇，等类似的。当制剂单元是一个胶囊，它还常含有，除上述材料外，一种液体载体例如脂油。
在一些实施方案中，多种材料用做涂层或用以修饰该制剂单元的外形。例如，在一些实施方案中，药片可以涂覆以虫胶，糖，或两者都有。在一些实施方案中，浆剂或酏剂中含有，除活性成分外，蔗糖作为甜味剂，甲基和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，一种染色剂和调味剂例如樱桃或橙调味剂，等等。
对于一些与针剂给药相关的实施方案来说，本发明公开的化合物，或其盐，溶剂化物或其多晶体，可与无毒水溶液或有机介质组合形成注射用溶液或悬浮液。可注射用的组合物优选是等张溶液或悬浮液。该组合物可被消毒和/或包含辅药，例如，防腐剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，溶液催化剂，调节渗透压的盐和/或缓冲液。此外，也可含有其他有药学价值的材料。该组合物通过常规的混合、粒化、或涂覆方法，独立的，制备，并包含约0.1％至75％优选1％至50％的活性成分。
例如，可用于注射的溶液，用溶剂，例如芝麻油或花生油或丙二醇水溶液，与本发明化合物可溶于水的盐的水溶液，制备。在一些实施方案中，分散剂在甘油、液体丙二醇和其在油中的混合物，制备。在常规条件下储存和使用，这些制备过程中使用防腐剂以阻止微生物的生长。此处使用的术语“针剂方式给药”和“注射药”，是指除了肠道和局部给药的其他给药方式，通常是通过注射，并包括，不限于，静脉注射，肌肉注射，动脉内，鞘内，囊内，眶内，心脏内，皮层内，腹膜内，经气管，皮下，关节内，囊下，蛛网膜下，软膜内，和膜内注射和注入。
为直肠给药，合适的药物组合物是，例如，局部制剂，栓剂，或灌肠剂。栓剂最好是由脂肪乳剂或悬浮剂。该组合物可被消毒和/或包含辅药，例如，防腐剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，溶液催化剂，调节渗透压的盐和/或缓冲液。此外，也可含有其他有药学价值的材料。该组合物通过常规的混合、粒化、或涂覆方法，独立的，制备，并包含约0.1％至75％优选1％至50％的活性成分。
在一些实施方案中，本发明的化合物被制备成将该活性化合物通过肺部给药，例如，通过来自下述装置的包括该活性化合物雾剂来给药，例如，人工喷射泵，喷雾器或密封计量吸入器。在一些实施方案中，合适此类的制剂也包括其他成分，例如，抗静电剂，以保持本发明公开的化合物在气雾剂中有效。
用于施加气雾剂的送药装置包含合适的具备计量阀的密封罐，该密封罐包含前述的药物气雾制剂，和控制该阀门以及控制送药的制动装置。在该送药装置阀门有顶部预留空间，该空间大约是该阀门总容积的15％。通常，打算通过肺部给药的聚合物，分散、悬浮或乳化在一个溶剂、表面活性剂和推进剂构成的混合物中。该混合物保存在阀门的压力下，以一计量栓密封。
为用于鼻腔给药，可使用固体或液体载体。固体载体包括具有特定粒径的粗粉末，粒径在约20至约500微米，这样的制剂可以通过鼻腔快速吸入给药。在一些实施方案中，当使用液体载体时，该制剂可以通过鼻腔喷雾或滴露的形式给药，制剂包括该活性化合物的油或水溶液。
同样包含在本申请中的是快速分散制剂形式，也被称为“flash dose”。特别的，本发明的一些实施方案中，将制剂制备成可以在很短时间内释放出活性化合物的组合物形式，例如，通常少于约5分钟，优选少于约90秒，更有选少于30秒，最有选少于10秒或15秒。这样的制剂适合通过很多方式给药，例如，通过注入体腔或向潮湿的体表或伤口给药。
通常，“flash dosage”是固体制剂形式，通过口服方式给药，迅速在口腔内分散，并因此不需要吞咽并使得该化合物被迅速咽下或被口腔粘膜吸收。在一些实施方案中，合适的快速分散剂同样也用于，处理伤口和其他身体伤口和其他疾病，在这些状况中，药剂通过外部潮湿状态给药不是不可能的。
“flash dose”制剂为本领域公知，参见，例如，美国专利5,578,322和5,607,697中的泡腾剂和不溶解微粒的迅速释放涂层；美国专利4,642,903和5,631,023中的低温干燥泡沫体和流体；美国专利4,855,326，和5,380,473中的melt spinning of dosageform；美国专利6,741,992中的固体自由实体造型；美国专利5,587,172，5,616,344，6,277,406和5,622,719中的糖基载体和液体粘合剂，和其他本领域熟知的制剂形式。
本发明的洛沙平类似物可制备为“脉冲式释放”制剂，在该制剂中该类似物从药物组合物中系列地释放(例如，脉冲式)。洛沙平类似物也可制备成“持续释放”制剂，在该制剂中该类似物从药物组合物中在一个长时期内持续地释放。
本发明同样包括下述制剂形式，例如，液体制剂，包括环状或非环状化合物成囊或溶剂，例如，环式糊精，聚醚，或多糖(例如，甲基纤维素)，或更优选地，具有从亲脂端以烷基醚空间键分离的磺酸钠盐基团多离子β-环式糊精衍生物或多糖。在一个实施方案中，该试剂是甲基纤维素。在另一实施方案中，该试剂是具有从亲脂端以烷基醚空间键分离的磺酸钠盐基团多离子β-环式糊精衍生物或多糖，例如，CAPTOSOL(CyDex，Overland，KS)。本领域技术人员可以评估合适的试剂/本发明公开的化合物在配制水溶液时的合适比例，例如40％重量的溶液，制备系列的分散液，例如，配置20％、10、5％、2.5％、0％(控制)，等类似的；加入过量的(与可以被溶解的量相比)本发明公开的化合物，在合适的条件下混合，例如，加热，搅拌，声波降解，等类似的；离心过滤或过滤得到的混合物，获得澄清溶液，分析该溶液中本发明公开的化合物的浓度。
除了上述的药剂形式，包含本发明化合物的治疗任选地包括，与另一或多个另外的治疗联合给药，例如，药物或物理或行为治疗(例如，光线治疗，电流刺激，行为校正，认知疗法，生理周期校正，等类似的)。这样的实践被认为“联合治疗”。联合治疗中的其他治疗或疗法被本领域技术人员所熟知，能预期其能与本发明的化合物共同作用，例如，本领域熟知的治疗或疗法，能够治疗睡眠障碍和与睡眠障碍相关的疾病的，例如，能治疗本文所公开的任何睡眠障碍或疾病的疗法。在一些实施方案中，本发明的化合物作为共同给药的一种，而在其他实施方案中，本发明的化合物单独治疗。
通常，本发明的化合物作为单独治疗给药。
本领域技术人员能够得知合适的与本发明化合物共同治疗的其他疗法，该疗法能够与本发明的化合物作用于相同或不同的疾病。先将本发明化合物给药，然后进行其他治疗；或者，相反，先进行其他治疗。这种其他治疗时任何本领域公知的可以治疗、阻止或减轻目标疾病的症状，例如，睡眠障碍，或者其他疾病，如其他CNS疾病。此外，在本发明的其他一些实施方案中，本发明的化合物与针对目标疾病的本领域公知疗法联合治疗。更进一步，该其他疗法包含任何当与本发明公开的化合物联合治疗时能对患者有益的疗法。
例如，在一些实施方案中，这种其他治疗是一种药物，它可以作为单独的药剂给药，或者与本发明的化合物在同一药剂中给药。本发明的化合物可以与任何一种或多种商业上可获得的、或不通过交易可获得的或处方治疗的药物共同给药，这些药物包括，但不限于，抗组胺剂，抗微生物剂，制真菌剂，杀菌剂，激素，退热剂，支气管扩张剂，抗糖尿病药，抗心律失常药，冠状动脉扩张药，葡糖苷，抗痉挛药，抗高血压药，抗抑郁剂，抗焦虑药，其他精神治疗药物，类固醇类，皮质甾(类)，镇痛剂，冷疗法，维他命，镇静剂，催眠药，避孕药，非类固醇抗炎药，其他抗癫痫药，免疫调节剂，抗胆碱能药物，抗交感神经的药，类交感神经药物，血管扩张剂，抗凝血剂，抗心律失常剂，含有多种药理活性的前列腺素，利尿剂，助睡眠剂，抗组胺剂，抗肿瘤药，肿瘤消解剂，抗雄激素物质，抗疟药，抗麻风病药，和多种其他类型的药。参见Goodman and Gilman′s The Basis of Therapeutics(Eighth Edition，Pergamon Press，Inc.，USA，1990)和The Merck Index(Eleventh Edition，Merck & Co.，Inc.，USA，1989)。
可以与本发明的化合物共同给药的例子包括，但不限于，AMBIENSTILNOX(酒石酸唑吡坦)，indiplon，ESTORRATM(右佐匹克隆)，NEURONTIN(加巴喷丁)，LYRICA(普瑞巴林)，eplivanserin，SONATA(扎来普隆)，ESTORRATM(右佐匹克隆)，ZOPICLONETM(imovane)，DESYRELTM(盐酸曲唑酮)，SEROQUEL(富马酸喹硫平)，CLOZARIL(clozapine)，ZYPREXATM(olanzapine)，RISPERDAL(risperidone)，Ml 00907和LUNESTATM在一个实施方案中，本发明的化合物用于与一种，例如被称为“CPAP”的，疗法联合治疗。“CPAP”或“持续性正压呼吸”是一种医疗装置，用于治疗睡眠窒息和其他睡眠相关的呼吸疾病(包括打鼾)。使用CPAP装置治疗通常是通过患者的鼻或嘴给药。
在CACP治疗下，患者在睡眠时在鼻子上戴上一个紧贴的塑料面具。该面具与一个压缩器相连，该压缩器迫使气体进入在患者的鼻腔产生正压。这种方法的基本原理是在鼻腔内增压得到一个机械“加板”作用，这一作用阻止或减轻了鼻腔的塌陷，应此阻止或减轻了阻塞性睡眠窒息。尽管进行CPAP治疗的患者中，发现确有治疗效果，但是很多患者不能忍受该装置或压力并拒绝使用。更进一步，最近的不记名调查研究证明关于CPAP治疗的长期的抱怨非常少。众所周知的是患者在睡眠时将该面具去掉。
在一方面，本发明的化合物与CPAP装置一起联合给药。在另一方面，本发明的化合物与CPAP装置一起联合给药以改善睡眠。在另一方面，本发明的化合物与CPAP装置一起联合给药以减少患者对CPAP装置的不满。理论上不需要粘合，可以通过联合一个CPAP装置治疗将活性量的本发明刺激睡眠化合物施加给患者，该患者可以睡眠更好，并因此不倾向于将该面具去掉。
在一个实施方案中，本发明的化合物在使用CPAP装置之前给药。在另一实施方案中，本发明的化合物在使用CPAP装置几乎同时给药。在另一实施方案中，通过在该CPAP装置中的空气压力治疗部分增加一个喷雾阀，这样通过气雾剂形式经由CPAP的鼻腔或口腔面具输送本发明的化合物，实现有效量的本发明化合物平行给药。同样，有效量的本发明化合物也可加入贮水或贮液器中，该器件通常是CPAP治疗装置的一部分使用该CPAP面具治疗，本发明的化合物可以在整个夜晚低浓度或高浓度给药，如快速推注，在不同的时间点开始，持续整个夜晚。
所有在此引用的专利和刊物都被在此引证而全部合并于本文，就如同每个专利文件和刊物都被分别明确逐个的引证而合并于本文。引用刊物和专利文件并不表明其是现有技术文献，也不表明对其内容或日期的认可。本发明已通过书面描述和举例的方式进行描述，本领域技术人员将意识到本发明可在多种不同实施方案中实践。前面的描述和下面的实施例都是用以阐述的而不是对所附权利要求的限制。
实施例1洛沙平类似物的合成本发明的化合物，以及相关衍生物，可以被本领域技术人员熟知的方法合成。
实施例2本发明化合物的诱导-睡眠的性质哺乳动物的睡眠可以被分为睡眠出现期，这是在快速动眼(REM)期间，这一期间伴随着充足的大脑活动，和非REM(NREM)睡眠期，在该期间伴随着大脑活动减少。通常，正常的夜间睡眠期间基本上都是NREM睡眠，因此，NREM累积时间可以作为衡量整个睡眠累积时间的标准，例如，NREM睡眠的显著减少可与失眠相关和形成累积的“睡眠欠债”，例如对睡眠的生理需求的累积会持续到直到获得充足的多余睡眠。因此，某项治疗带来的NREM的增加表明该种治疗对治疗失眠的有效性。
睡眠质量与睡眠连续性或睡眠保持相关。例如，一个睡眠呼吸暂停症的患者在睡眠期间可能醒来很多次，例如，该患者在保持连续睡眠上很有困难。尽管该患者的累积通常夜间睡眠长度可能有，例如8小时，但是该这种睡眠是无效的或无助于复元的，因为这段睡眠备基于睡眠呼吸暂停症带来的清醒而打断。因此，伴随某种治疗的长时间不间断的睡眠周期(LUSB，也被称为最长睡眠周期)的延长，可表明该种治疗在加强睡眠连续性上的有效性，因此可治疗睡眠保持性失眠。
监测用测试化合物(例如洛沙平类似物)处理后的雄性Wistar大鼠的睡眠-清醒、活动能力、体温，最初该化合物的浓度是10mg/kg。对选定的化合物用更高或更低的剂量评估(例如，高达45mg/kg，和低达无效的剂量)。治疗和给药在CT-18，控制周期内的活动高峰(天亮后的第6小时)，产生催眠(诱导睡眠)的效果，该效果的特征是延长的non-REM睡眠时间，提高的睡眠持续性，并且没有证据说明其抑制REM睡眠或带来反弹性失眠。
使用了特定本发明公开的睡眠诱导化合物(例如，化合物1，2，3，5，6，7，8，9，10，12，14，17，19，20，21，23，30，31，32，39，40，42，46，50，51，52，54，56，和58)和其他表1内化合物的活体，体内的睡眠-清醒、活动能力和体温被监测。成年，雄性Wistar大鼠(接受治疗时250克Charles River Laboratories WilmingtonMA)被麻醉(2％isoflourane医用等级氧气)并颅内植入以允许持续记录脑电图(EEG)和肌电图(EMG)。通过一个植入腹部的小型发报机(Mini-Mitter，Bend，OR)检测活动能力和体温。颅内植入物由不锈钢螺栓(two frontal(+3.2AP from bregma，±2.0ML))和用来记录EEG的两个枕页(-6.9AP，±5.5ML)。两个Teflon-涂覆的不锈钢金属丝置于背部韧带肌肉下以记录EMG。所有的导管在手术之前都焊接在微型连接器上，气体在环氧乙烷下消毒。该植入物用牙科合成树脂固定在颅骨上。手术后最少有三周的恢复期。
每一个大鼠都关在各自的记录笼内，在通风充足的定制的不锈钢架子上分别隔间内放置。每一个笼子都用filter-top竖板和低转矩swivel-commutator加强。事物和水不限量供应。在研究过程中保持24-小时白天-黑夜(12小时白昼，12小时黑夜)循环。在接受治疗前和治疗后的48小时内，该动物都不被打扰。
睡眠和清醒，使用“SCORE-2000TM”(Hypnion，Worcester，MA)，一个基于网络的睡眠-清醒和生理检测体系。该体系检测放大的EEG(带通1-30Hz)，结合通过遥感勘测得到的EMG(带通10-100Hz)、体温和非特异活动能力(LMA)，和饮水活动，连续并同时地。觉醒状态可被分为non-REM睡眠(NREM)，REM睡眠，清醒，或θ-控制清醒每十秒钟。统计所有的饮水和活动能力，每分钟记录一次体温，使用EEG特征摘录和模型匹配算法。从这些数据中得出最长未被打断的睡眠周期(LUSB)。使用个体接触EEG-觉醒-状态模版作为分类法则，在来自θ-控制清醒的不同的REM睡眠上加上REM基准，加上行为依赖的一些规则(例如，如果该动物在喝水则表明其是清醒的)。饮水和运动能力密度(LMA)每十秒钟记录一次，体温每分钟记录一次。活动能力用笼子下面的遥感接收器(Mini-Mitter)监测。遥感测量器(LMA和体温)不是记录法则的一部分，因此，睡眠记录和遥感勘测器数据是互相独立的评价。
化合物在CT-18给药，这是活动主导的时段峰值，在天亮(给药后第6小时)前有充足的时间观测治疗效果。化合物悬浮于0.25％或0.5％的消毒甲基纤维素(1-2ml/kg)中。制剂以丸剂的形式口服给药。
采用一个平行组研究。从一个大的样本群(N＞200)中抽取子集作为辅料控制的样本，基于计算匹配于活性化合物治疗组的24-小时治疗前基准。
测量以下洛沙平类似物的NERM和LUSB参数结果，例如，化合物插入原文第119页第12-13行数字和58，以及其他表1中的化合物。它们各自的结果示于表6中。
表6化合物的睡眠诱导性质*


*剂量以mg/kg为单位；NREM和LUSB以分钟为单位实施例3针对副作用的Irwin检测Irwin检测可以提供关于化合物对常规生理和行为功能的潜在的副作用。该检测是的实施是通过将测试化合物0.25％的甲基纤维素水溶液口服施加给雄性Wistar大鼠，这种动物是常用在这类研究中的物种，由于背景数据很容易得到。
Irwin检测是在被施加以测试化合物的动物体内检测多种因素。例如，该检测可以包括笼内效果，例如，离散度，呼吸速率，活动能力，不安，好斗，和突眼；场地效果，例如，转移唤醒，空间运动，垂睑，惊吓，尾跳，立毛，接触躲避，位置迟钝，强直性昏厥，反射紧张，visual placing，握力、耳廓、角膜疼痛反应和wire manoeuvre；处理过程中发现的因素，例如，发绀，皮肤血液流量，体温过低，身体颜色，瞳孔大小，瞳孔对光反射，眼泪分泌，理毛行为，红染色，流涎症，和被激怒的撕咬；generalscores，例如，恐惧，易怒，非常态的步态，非正常的体态，颤动，抽搐，痉挛，异常的动作，扭动身体，发音，腹泻，排泄次数，小便次数，呆滞，死亡率，和变态率。在Irwin中可观察到进一步的细节；全面观测评估Ia.一个系统的，量化的程序，以评估大鼠的行为和生理状态，Psychopharmacologia(Berl.)13222-257，1968，该文献的全部教导通过引证在此并入全文。
本发明公开的诱导睡眠制剂的Irwin检测按照Covance(Princetion，NJ)根据Irwin执行；Covance Standard OperatingProcedure(current revision of SOP PHARM8.10)；相关校正权威指南是ICH(International Committee for Harmonization)指南(TopicS7A；CPMP/ICH/539/00)关于人用药物的药学安全性研究(Novermber 2000)；并且所有的在活动物上操作都符合英国法律的规定，尤其是the Animals(Scientific Procedure)Act，1986。该法案要求所有的英国实验室的所有操作过程中保持道德风俗，确保对所有被使用的动物足够的关爱和公正；所有降低、改进或替代的可能被合适的考虑，以及获得高标准的关心和照顾。
所有这里使用的化学物质购买自Colorcon，Ltd，Dartford，UK除非另有指明，并且都是ACS试剂纯级别或更高。所有的测试化合物制剂都是在给药当天由Covance Harrogate Dispensary制备。测试化合物在0.25％的甲基纤维素溶液中以所需的最大浓度制备制剂。低浓度的制剂通过将高浓度制剂用0.25％的甲基纤维素溶液稀释获得。剂量水平以被给药的测试化合物的量计算而不是纯度或活性成分。所有的制剂都在室温(通常是10至30摄氏度)下密封避光储存。
足够数量的雄性Wistar大鼠(Crl:WI(Glx/BRL/Han)BR:WH).。这些大鼠约5周大，平均重在150至170克之间。这些小动物分组饲养，每组不超过6个，在聚丙烯笼中(33×15×13cm)或(45×28×20cm)，该笼具有实心地板，以10级的木薄片制成(Datesand Ltd，Cheshire，United Kingdom)寝具。在使用前，该笼子是干净和干燥的。为丰富环境，在笼内置入白杨木咀嚼块。常规的，饲养室保持温度和相对湿度保持在可接受的限度内(通常分别是19至25摄氏度和40％-70％)。该饲养室在每24小时循环中以荧光照射12小时，每小时至少通风换气15次。食谱(RM1.(E).SQC.(Special Diets Services Ltd.Witham，UnitedKingdom))和水来自于水龙头，无限制的提供(除了在处理过程中)。这些经过常规的针对具体成分的分析，并未发现包含任何生物或化学的导致干扰测试系统的物质。在到达的时候，所有的小动物都做了疾病-健康检测。这些动物至少经过5天的适应期。在这期间，以笼上的编号来区分这些动物。在任何实验程序开始前经过兽医检测，以确保它们适合用于研究。在研究开始之前，对这些小动物随机分配成治疗小组，处理前对每个的尾巴进行标记。在研究结束，对这些小动物实施安乐死。
每一个小动物得到一次口服给药或者是赋形剂或者是测试物质，使用常量1mg/kg。每个剂量取决于个体的体重，该体重在施药的当天获得。
以上的Irwin检测参数根据相应的控制来进行系统评估。通常，诱导药物变化，或在某些正常动物中的确实，都被以整数记录“0”代表正常(+/-，存在/缺失，也被使用)正常动物中出现的参数被以整数记录，可以增加或减少。在给药后30，60，90，180，和300分钟后详细观察。在给药后7天的期间内这些动物每天被保持观测，观察其总毒效和死亡率。
实施例4本发明公开的药剂的hERG副作用心脏钾离子通道，hERG，负责人体心室内快速迟滞校正电流(IKr)。选择该通道作为评估，基于IKr的抑制是非心脏药物带来的不期望的心脏动作电位延长的常见原因。提高的心脏动作电位时限导致QT间期的延长，这与危险的心脏心律不齐相关，Brown，AM；Rampe，D.(2000).Drug-induced long QT syndromeis hERGthe root of all evil？；和Pharmaceutical News 7，15-20；Rampe，D；Roy，ML；Dennis，A；Brown，AM.(1997)。hERG通道在人体胚胎肾脏(HEK293)细胞系中表达，该细胞系中缺乏内生IKr。在哺乳动物细胞系中的表达优选是在蛙卵细胞内的瞬时表达，由于后者对hERG通道阻滞剂的敏感性低10-100倍。同样参见，例如A mechanism forthe pro-arrhythmic effects of cisapride(Propulsid)high affinity blockade ofthe human cardiac potassium channel hERG.FEBS Lett.411，28-32；Weirich，J；Antoni，H.(1998)；Rate-dependence of anti-arrhythmic and pro-arrhythmicproperties of class I and class III anti-arrhythmic drugs.Basic Res Cardiol 93Suppl 1，125-132；and Yap，YG；Camm，AJ.(1999)；and Arrhythmogenicmechanisms of non-sedating antihistamines.Clin.Exp.Allergy 29 Suppl 3，174-181.这些前述文献的全部教导通过引证在此全部并入本文。
本发明公开的睡眠诱导药剂在活体外对hERG(人类ether-a-go-go-related基因)通道电流(IKr快速应激延缓性整流钾电流)的作用，由ChanTest(Cleveland，OH)确定，按照ChanTest的标准操作程序进行。
所有这里使用的化学物质购自Sigma(St.Louis，MO)除非另有指明，都是ACS试剂纯级别或更高。测试物质的储备液和特非那定(正控制)由二甲基亚砜(DMSO)制备并冷藏。测试物质和正控制浓度由储备液在HEPES(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-乙硫基酸])缓冲生理盐(HB-PS)溶液(组分以mM)插入原文第124页第1-2行组分；pH用氢氧化钠(一周前制备好，冷藏至使用)调整至7.4。由于前述结果表明0.3％的DMSO不影响通道电流，所有的测试和控制溶液只含有0.1％的DMSO。如果DMSO最终浓度必须大于0.3％，为达到特定的测试物质浓度，在最高最终DMSO浓度下，进行一个单独的n＞2的赋性剂控制的测试。测试和控制溶液从储备液当天制备。
使用的细胞是人体胚胎肾脏细胞(HEK293；源株，AmericanType Culture Collection，Manassas，VA；亚株，ChanTest，Cleveland，OH)，以腺苷病毒5DNA转录，并用hERG cDNA转染。稳定的转染子由与引入表达质粒的G418-抗病基因共表达来选择。选择压力由培养介质中包含的G418来保持。细胞在Dulbecco’sModified Eagle Meidum/Nutrient Mixture F-12(D-MEN/F)，补充10％牛胚胎血清，100U/ml盘尼西林G钠，100μg/ml链霉素硫酸盐和500μg/mlG418。
所有的实验都在室温(18至24摄氏度)下进行。每一个细胞独自作用。测试物质的一个浓度(10μM)被应用于表达hERG(n≥3，其中n是细胞数目)的细胞上。暴露于每个浓度下的持续期间足以达到稳定态阻滞，但是不超过10分钟。正控制物质的一个浓度(60nM特菲那定)应用至两个细胞(n≥2)。这些细胞被转录至记录室并以HB-PS溶液浇盖。用于所有细胞记录的移液管溶液是(组分以mM计)天门冬胺酸钾，130；氯化镁，5；EGTA(乙二醇双四乙酸)5；ATP(三磷酸腺苷)，4；HEPES，10；用氢氧化钾将ph值调节至7.2。成批配制移液管溶液，并被等分，冷藏，每天解冻一次。膜片移液管由玻璃毛细管使用P-97微移液管拉制器制备(Sutter Instrument，CA)。商业上可获得的膜片钳放大器在全程细胞记录中使用。在数字化之前，电流记录在五分之一样品频率被低通波过滤。
由于测试制剂带来的hERG电流开始和稳定阻滞，在-80mv固定电位的基础上，使用固定振幅(去极，+20mv 2秒；复极-50mv 2秒)的一个脉冲模式测量，每十秒间断一次。在转到-50mv的2秒间测量峰尾电流。在施用测试物质或正控制前至少30秒到达稳定状态。直到获得另一新的稳定状态后再测峰尾电流。
表7表明了在多种本发明公开的睡眠诱导化合物指示浓度下对hERG通道的阻滞。通常，10％或更少的被看作是期望的，如果该化合物有强诱导睡眠的作用并没有其他副作用那12％-30％是可以接受的；大于30％则被认为是不期望的。
表7 hERG阻滞

实施例5针对H1组胺受体的特异性使用本发明公开的选自表1的睡眠诱导化合物或其衍生物，用已知的针对H1组胺受体。以及M1、M2、M3蕈毒碱受体、α1和α2受体，和D1、D2受体的，竞争结合评估标准，进行结合评估。
组胺HI评估被描述于Chang，et al.，Heterogeneity of Histamine H1-ReceptorsSpecies Variation in[3H]Mepyramine Binding of Brain Membranes.Journal of Heurochemistry.321653-1663(1979)；Martinez-Mir，M.I.，Pollard，H.，Moreau，J.，et al.Three Histamine Receptors(H1，H2，and H3)Visualized inthe Brain of Human and Non-Human Primates.Brain Res.526322-327(1990)；Haaksma，E.E.J.，Leurs，R.and Timmerman，H.Histamine ReceptorsSubclasses and Specific Ligands.Pharmac.Ther.4773-104(1990).muscarinic实验在下面文献中进行了描述Buckley，NJ.，Bonner，T.I.，Buckley，CM.，and Brann，M.R.Antagonist Binding Properties of Five ClonedMuscarinic Receptors Expressed in CHO-Kl Cells.MoI.Pharmacol.35469-476(1989).根据上述文章进行实验，但是有些改进。下面方法中的化学试剂购自Sigma，St.Louis，MO.
对于进行组胺HI评估，该受体得自牛小脑膜组织，Bmax(受体数目)为6.2毫微微摩尔/毫克组织(湿重)和KD为1.3nM。采用放射性配体([3H]吡拉明(15-25Ci/nmol)，Ki 1.9nM，最终浓度为2.0nM)，曲普立啶(10μM)用做非特异决定簇，参照化合物，和正控制。受体和放射性配体，在测试化合物浓度范围10-10-10-6M内，与测试化合物混合，该混合物在50mMNAKPO4(PH7.5)25摄氏度条件下进行60分钟。该反应在玻璃纤维过滤器快速真空抽滤条件下终止。测量该过滤器捕捉的辐射水平，并与控制值比较，以查明给定测试化合物与H1结合点之间的交互作用。
对于蕈毒碱评估，受体得自一个在CHO细胞中表达的人类重组受体(PerkinElmer，Inc.Wellesley，MA)。采用得放射性配体是[3H]吡拉明，N-甲基氯(80-100Ci/nmol)，(-)-甲基东莨菪碱溴1.0μM，用做非特异决定簇，参照化合物，和正控制。孵化后，该反应在玻璃纤维过滤器快速真空抽滤条件下终止。确定该过滤器捕捉的被取代的放射配体的放射性，并与控制值比较，以查明给定测试化合物与各自配体之间的交互作用。
对于M1受体评估，Bmax(受体数目)是4.2pmol/mg蛋白质，受体的KD(结合亲和性)是0.05nM。最终配体浓度为0.5nM，(-)甲基东莨菪碱溴的Ki是0.09nM。受体和放射性配体，在测试化合物浓度范围10-12-10-5M内，与测试化合物于25摄氏度在Dulbecco′s磷酸缓冲盐(PBS)中混合60分钟，然后采用前述操作。
对于M2受体评估，Bmax(受体数目)是2.1pmol/mg蛋白质，受体的KD(结合亲和性)是0.29nM。最终配体浓度为0.5nM，(-)甲基东莨菪碱溴的Ki是0.3nM。受体和放射性配体，在测试化合物浓度范围10-12-10-5M内，与测试化合物于25摄氏度在Dulbecco′s磷酸缓冲盐(PBS)中混合60分钟，然后采用前述操作。
对于M3受体评估，Bmax(受体数目)是4.0pmol/mg蛋白质，受体的KD(结合亲和性)是0.14nM。最终配体浓度为0.2nM，(-)甲基东莨菪碱溴的Ki是0.3nM。受体和放射性配体，在测试化合物浓度范围10-12-10-5M内，与测试化合物于25摄氏度在包含10mM氯化镁、1mM EDTA的50mM TRIS-HCL(PH7.4)中混合60分钟，然后采用前述操作。
腺苷嘌呤A1结合评估按照已公开的程序进行，参见Bruns，etal.，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol，335(1)59-63(1987)，具有一些改进；和Ferlany，et al.Drug Dev.Res.985-93(1986)。
腺苷嘌呤A2结合评估按照已公开的程序进行，参见Jarvis，etal.，J.Pharmacol.Exper.Ther.251(3)888-93(1989)具有一些改进；和Bruns，et al.，MoI.Pharmacol.29(4)331-46(1986)具有一些改进。
根据下列文献公开的方法进行多巴胺D1(人源重组)。参见，例如，Jarvie，et al.J.ReceptRes.，13(1-4)573-90(1993)；和Billard，et al.Life Sciences，35(18)1885-93(1984)，具有一些改进。
根据下列文献公开的方法进行多巴胺D1(人源重组)。参见，例如，Jarvie，et al.J.ReceptRes.，13(1-4)573-90(1993)；和Gundlach，et al.Life Sciences，35(19)1981-8(1984)with modifications具有一些改进。
与H1的结合可以看作该化合物期望的睡眠诱导性质的表现。与蕈毒碱受体的结合表现出非特异结合，表明了抗胆碱能的性质这可能导致不期望的副作用，例如，许多已知的抗组胺副作用，例如，视觉模糊，口干，便秘，小便异常，晕眩，焦虑等类似的。相对于对H1受体结合，该化合物与M1-M3受体的结合的降低，说明这种化合物对组胺受体比对蕈毒碱受体有更高的特异性。而且，对组胺受体有高特异性的药物将具有低的抗乙酰胆碱副作用。
表8表明了对H1和蕈毒碱受体的抑制常数Ki，单位是nM。可以看出本发明公开的化合物对H1受体比蕈毒碱受体有高的特异性。因此，本发明公开的化合物可以预期能显示出睡眠诱导的性质并有关蕈毒碱受体抑制的副作用非常有限。
表8对H1组胺受体的特异性

111.5 in rat，23.7 in human；2 58.8 in rat，31.7 in human；32730 in rat
实施例6洛沙平类似物下面的药物代谢动力学参数是，使用无房室方法和合适的验证药代动力学软件(例如，WinNonlin Professional)得到的修正的抗组胺化合物在个体血浆内的浓度来计算的。被报告为BLQ的浓度值被指定为零。如果浓度数据可以得到，如果可能的话，进行期间之间的过渡计算(non-QC.d data)。剂量的增加并不依赖于药代动力学的计算。
统计描述，包括平均值，标准误差，变异系数，几何平均值，中间数，极小值和极大值，针对每一个剂量组的药代动力学参数进行上述计算。针对每一个剂量水平，进行自然对数转换的AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax这样的统计描述。此外，也提供平均值和半数浓度VS时间的曲线图。
治疗研究后的剂量比例，通过分析进行了自然对数转换的变量AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax来测定，使用线性模型包括自然对数转换的剂量作为相关变量。如果的相关变量斜率的95％的置信区间包含数值1，则剂量比例可被总结得到。AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax的剂量线性关系也可用一个线性模型研究，参见插入原文第130页第19-21行文献名。标称样本收集时间被用于计算，除非实际的样本时间落在了特定治疗可接受的时间范围内。下列参数被评估。
Cmax最大血浆浓度Tmax到达最大浓度的时间Cmax和Tmax从浓度-时间数据直接得到AUC0-t血浆浓度-时间曲线从时间9到可测量浓度的最后时间点之下的区域，用线性梯形法评估AUC0-00血浆浓度-时间曲线外推到无限大，曲线下的区域，用以下公式计算AUC0-00＝AUC0-1+C0/λ0其中Ct是血浆中的最后可测量浓度，λz是在终端消除阶段，使用对数-线性回归估算的终端阶段消除速率常数。计算λz使用的点的数目，取决于描述终端阶段的数据的视觉信息。至少，可测量值的最后三个时间点用于计算λz。计算nλz使用的点的数目，基于得自描述终端消除阶段时间点的最佳相关(r2校正)。线性回归的r2校正值被认为精确限定了终端消除阶段如果该值大于0.7。
T1/2消除半衰期，被In(2)λz决定。
CL全身清除；用静脉注射药剂或注射液，用以下公式计算CL＝Dose/AUC0-00 Report CL/F其中F＝绝对生物利用度，针对其他所有给药方式V2所有给药方式的分散体积，用以下公式计算Vz＝CLλz CL/F用于计算血管外给药时的V2/F使用WinNonlin Professional Edition(Pharsight Corporation，Version 3.3 or4.1)进行药代动力学分析。统计描述例如平均值和标准误差用Microsoft Excel(Version 8.0e)
测试化合物在冷藏的猴子和人类肝细胞的新陈代谢，评估如下材料

制备前的预培养样品用DMSO稀释，以制备100μM和10μM的储备液。通过向1升乙腈(在室温下存储3个月)中加入1毫升的蚁酸，制备0.1％的蚁酸的乙腈溶液。10分钟，60分钟和120分钟96坑的淬火盘中，在每个坑中加入150μL乙腈+0.1％蚁酸。在冰上储存或冷藏。
然后，肝细胞被解冻，并且100μL的细胞悬浮液与100μL0.4％台盼蓝溶液置于微量离心管中，轻微倒置混合。少量的细胞悬浮液(约15μL)被置于血球计中用盖玻片盖住。将血球计置于显微镜平台上，调整焦点和倍率直到可以单个数出正方形填满整个区域。在血球计四个外角分割成的正方形中的细胞数目被计算。可视的细胞是乳白色的，圆形的，以及黑色的外边线。不可视的细胞是暗的、不透明的。
可视细胞数的百分比的计算方法是将可视的细胞数除以总细胞数再乘以100。
可视细胞密度和总可视细胞数目被计算可视细胞密度(D)＝可视细胞数目(C)×104×f2的Mean 3；可视细胞的总数(E)＝D×26(再悬浮体积)。为达到1×106细胞/毫升浓度需要加入的附加介质的计算方法 细胞在室温下稀释和储存培养198μL肝细胞转入剂量盘的相关小坑中。剩余的细胞悬浮液与接近沸腾的水混合并置于一个合适的容器中，放置5分钟使细胞失活(用于非活性控制和标准曲线制备)198μL的非活性肝细胞转移至控制小坑中，198μL的空白介质转移入缓冲控制小坑中。该剂量盘预培养至少15分钟。从剂量盘上2μL合适的测试化合物稀释溶液开始反应。该盘在设置为37摄氏度的培养器中培养10分钟，然后50μL培养物被转移至记录淬火盘上，该盘包含150μL乙腈+0.1％蚁酸，并冷藏或置于冰上。60分钟后，50μL培养物被转移至60记录淬火盘上，该盘包含150μL乙腈+0.1％蚁酸，并冷藏或置于冰上。120分钟后，50μL培养物被转移至120记录淬火盘上，该盘包含150μL乙腈+0.1％蚁酸，并冷藏或置于冰上。剩下的50μL在培养盘上冷冻。试管在～4摄氏度～1400xg下离心分离。在分析盘中100μL上清液用100μL水稀释，在分析前该盘在零下20摄氏度冷藏。
标准曲线的制备在标准制备盘中将2μL的10μM剂量溶液加入198μL的非活性肝细胞中，制备0.1μM标准样。向标准淬火盘上加入150μL乙腈+0.1％蚁酸。150μL的0.1μM标准样转移入标准盘中的一列。75μL非活性肝细胞加入剩下的小坑中。来自0.1μM标准样的75μL转移入该盘上相邻的小坑中，用滴定的方式混合。继续系列的稀释。75μL从最终标准中移出(包括含有75μL)。这些盘在37摄氏度的条件下培养大约10分钟。50μL转移入包含150μL乙腈+0.1％蚁酸的标准淬火盘。这些盘与样本以及与水1∶1稀释上清液一起离心分离。样本在零下20摄氏度冷冻。
对于化合物5，在1μm治疗后该肝细胞保持120分钟，75.105为灵长类动物以及90.405为人类。
实施例7洛沙平类似物的临床评估人类临床实验的目标是收集洛沙平衍生物的效果数据。这样的数据包括，例如，临床表现和身体测试的症状，有害的状况，实验安全性(例如，血液学，血清临床化学检验，尿检)，身体迹象(例如，血压，心律，体温，呼吸频率)和心电图(ECG)数据。
临床实验按照如下进行
I主体选择最少使用18个主体(9个一组分成2组)。候选主体符合下列进行研究所需的标准·健康的成年男性主体 年龄18-45·体重最少60公斤，在理想体重的15％以内(参见成年标准理想表格，Metropolitan Life Company，1983)·临床非重要检测结果(例如，实验室检查分析，疾病史，ECGS，体检)显示主体在医学上健康符合下列条件之一的候选主体不满足进行研究的要求·以前患过或正患有心血管、肺部、肝、肾、血液、胃肠、内分泌、免疫的、皮肤的、神经的、精神的疾病。
·以前患过或正患有睡眠障碍·研究前90天内，患有需要H1受体拮抗治疗(例如，特非那定，阿司咪唑)的慢性或季节性过敏·2年内有酗酒或药物滥用史·研究前90天内用过烟草或尼古丁·已知的对研究药物和可能用到的辅剂(Captisol；sodiumsaccharin，F.C.C.；glycerin，U.S.P.；orange flavor；methylcellulose 400centipoise，U.S.P.；opurified water)以及相关化合物的超敏性或特异体质。
·研究前90天捐献过血液(标准献血量或更多)或血液产品·在第一剂量之前90天内进行其他临床试验·曾患有或正患有任何能影响药物吸收、代谢、分散或排泄的疾病、疾病状态或外伤·在研究前30天内体重减轻或增加(±10％)·在研究前30天内规律性的过量消耗(例如每天服用了不需要的)含咖啡因的饮料·任何在Investigator或Sponsor观点中被认为不适合做此研究的情况·在使用任何之前或伴随的禁止的治疗每一个接受本发明研究检测评估，满足所有的合格标准，被接受并编号，接受设定剂量的修饰的抗组胺剂或随机的安慰剂。该随机顺序只对那些制备了这些药物的临床药剂人员知道，实验主体、分析者、负责检测者和负面影响的评估者都不知道。
根据Principal Investigator由于以下原因，主体可从该研究中撤出·第二次出现主要主要排除标准·为保护它们的健康·负面影响
·收集血液出现困难·保护研究的完整性·未按实验计划执行·与研究方向不一致临床实验报告包括了退出的主体和退出的详细原因。在研究完成之前退出的所有主体也完成所有的研究步骤。由于任何反面迹象(不管严重还是不严重)或临床非正常的实验室测试值而退出的主体被Ivestigator或医师检测，并被治疗，直到所有的症状或值回复到被Ivestigator认为正常或可接受的水平。
II研究限制没有采用处方或相反的药物处理(包括草药制品)的主体在7天的期间内完成该研究直到药代动力学样品期间的最后一个样品被收集。此外，食物和饮料包含下面成分的将被禁止·甲基黄嘌呤任何一个给药之前的72小时和以及在整个样本收集期间，例如，咖啡因饮料或等同物(例如，巧克力板)被禁止。
·酒精任何一个给药之前的72小时和以及在整个样本收集期间。
在研究前30天期间接受的任何医药治疗都被记录。任何研究前90天针对慢性和季节性敏感症的医药治疗都被记录。
测试前的主体检测Informed Consent Form在检测前给药。在给药前14天，治疗历史和人口统计学数据，包括姓名、性别、年龄、种族、体重(kg)、身高(cm)、酒精使用和烟草使用，都被记录。每一个主体都接受体检，包括全部生命征、12-leadECG，和实验室特异性检测。实验室测试包括下述a)血液学包括血色素，MCV，红细胞数目，血细胞比容，MCHC，与血小板数目不同的白血球数目和MCH；b)血液化学包括酒精，白蛋白，ALT(SGOT)，肌氨酸酐，碱性磷酸酶，特异比重，总胆红素，肌氨酸磷酸激酶(CPK)，钠盐，尿酸，AST(SGOT)和甘油三酸酯。
尿检包括外观和颜色，葡萄糖，亚硝酸根，PH，酮，尿胆素原，特异比重，总胆红素，白细胞，蛋白质和血；其他的检测包括HIV，尿药检测，HbsAg，大麻，HCV，benzodiasepine，HCV，安非他明，肝炎A(1gM)，鸦片制剂，酒精，可卡因和菸草素。
主体管理直到完成24-小时给药后事件，主体在给药前留宿36个小时。他们在最后一次给药后或在提前退出一周将返回进行后续的观察。
在给药后的4个小时，主体将半躺在床上。然而，负面情况随时可以出现，主体被置于一个合适的位置或允许他们在右侧躺下。在被禁闭的期间的任何时间主体都不能介入任何艰苦的活动。
在第一天和第二天提供标准餐。在第一天，主体被要求最少给药前最少过夜10小时以及给药后4小时禁食。然而，如果在第2组Period3中使用了给药前为进食后状态，一个标准高脂肪食物将在给药前30分钟提供。在这种情况下，该高脂早餐(例如，大约50％卡路里来自脂肪)包含两个涂上黄油的鸡蛋，两条熏肉，两片涂上黄油的面包，四盎司灰马铃薯杂拌猜，八盎司牛奶。在禁闭期间，包含咖啡因或同等物(例如，巧克力板)的食品和饮料被禁止。
从给药前2小时到给药后2小时被禁止饮水。在其他时间允许饮水。在给药后大约4和9小时提供标准餐，以及其后适合的时间。
III给药根据剂量顺序随机化表格给每个剂量(分配的)组，在确定好的期间向主体给药。主体接受的确定剂量药物在一个玻璃剂量杯中，在每个剂量组，所有的剂量，活性的和安慰剂，都在同样的体积下给药，以保持都不知情。主体被指示完全服下药剂。
在给药时提供总量240毫升的水。向空剂量杯中加入预先设定一部分水(根据给药剂#量)，搅拌澄清，被主体服下。这一过程重复两次，剩下的水被主体喝下。
第一个人用剂量的起始剂量取决于该临床研究的整体毒性和安全性。人到大鼠的等体积表面区域转换是1/6(插入原文第137页第9行括号内文献名)。按照NOAEL的大鼠30mg/kg/天和体表面积等量标准，对一个60公斤的人等量剂量是300毫克/天(1/6×30mg/kg/day×[rat NOAEL]×60kg)。按照NOAEL的大鼠的剂量(30mg/kg/天)，剂量3毫克大约是NOAEL大鼠剂量的约1/10。在NOAEL大鼠剂量的最大允许剂量是160mg。
如果一个有限毒性(根据修正的WHO Common ToxicityCriteria-Appendix I等级范围的第三、四等级)的剂量，被看作与被研究的治疗有关，出现在任意剂量水平6个主体中的任意2个中，剂量增加就被停止，之前的剂量就被认为是最大毒性剂量(MTD)。
如果在任意以剂量水平的主体经历剂量有限毒性，PrincipalInvestigator(咨询Sponsor)决定，使用良好的医疗判断，是否按照计划进行下一剂量水平的测试，或者下一剂量水平比原计划低。此外，如果由于持续的用药出现安全或毒性问题变得明显(例如，不必到达3级或4级)，表明逐渐升高的过程需要更慢，则原定的计划剂量可被中间剂量代替。
只有，根据Principal Investigator的观点，在之前的低剂量测试中足够的安全和可承受性被证明，升高剂量才被允许。在所有的情况下，Principal Investigator使用良好的临床判断，基于相关该主体安全的所有的因素进行评估，来决定是否调整剂量或停止研究。
Principal Investigator审查初始数据(例如，体检数据，生命征，问卷，和临床实验结果(例如，血液化学，血液学，尿检和尿液药物检测))，来确定自检测以来或之前阶段的临床重要变化。在这一评估的基础上，Principal Investigator确定该主体是否被给药或退出研究。
IV临床观察在每一个给药开始和接下来的24小时，最后一次给药后的一周，或在退出前，血液检测、血液化学检测和尿检被进行。血样(大约7毫升)从静脉留置管收集入真空玻璃试管中，该真空玻璃试管包含预先置入的肝素钠，分别在给药0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12、18和24小时之后。在给药前和每一个间期中间的0-8小时收集尿样。在间断中取得的样本不作为样本池。每一个空白被考虑为一个样本。空白次数是随意的，不是事先安排好的(例外是给要前空白和间期的末尾8小时)。
在这些检测期间生命征被检测。当生命征的检测时间和ECG一致的时候，生命征在ECG前10分钟检测。当生命征的检测时间与抽血或抽血和ECG一致的时候，生命征在抽血前10分钟检测。呼吸和体温在开始时，每次给药后24小时，和最后一次给药后一周，或退出前，检测。在采用半躺姿势后的最少5分钟，进行单独的血压和心律测试。在研究期间进行测试被AVS机器监视，在最初；0(给药前)，给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12、18和24小时；和最后一次给药后一周，和提前退出前。对于心律测试，每分钟大于100，则在两分钟后重测一次。在第一天，给药前大约24小时，血压和心律测试3次，间隔2分钟，如前述描述的。
针对每一个主体进行标准的12-lead ECG测试，在第一天，时间与第一天给药前1小时，给药后1，1.5，2，3，4，和6小时一致。如果被认为需要，那在其他时间也可进行额外的ECG测试。所有的12-lead ECG记录10秒。针对所有主体的ECGs的时间和记录技术是标准化的。Principal Investigator估计PR，QRS，QT和QTc间断。当ECGs测试的时间与抽血的时间一致，则ECG将被在抽血后进行。
医师检查每一个测试中的对像，在开始时，每次给药后24小时，终止给药后一周，或在退出给药前。如果被认为需要，在其他时间可进行附加的检查。在给药前1小时和给药后1，2，6和24小时进行的生命征(在这些时间，生命征测试预定在抽血10分钟前进行)测试在之前，这些主体被进行视觉模拟评分，并在Very Sleppy和Alert/Wide Awake之间被要求沿着一条100mm的线画一条直线，这最好的描述了他们的当时的机敏程度。
这些主体被指导告知在试验期间，通知医师和医务人员任何负面情况和并发的症状。此外，在给药前，给药2，4，8和24小时后，最后一次给药后一周，或退出前，进行关于负面情况的专门询问。询问时在一种非特别的状态下进行的，防止引起偏见。
任何出现了任何负面情况(不管严不严重)或出现了临床显著非正常实验室测试值的主体，都被Investigator或一个监视医师评估，并被治疗直到这些症状或值，被Investigator确定，返回正常或可接受的水平。一个医师，不管是在当场还是附近的医院急诊室，管理任何严重负面情况的治疗。合适的医疗测试和检测以记录这些情况的解决。结果被分类，例如，解决，提高，不变，严重，致命或未知(未能继续探究)。
V.报告所有在试验期间出现的负面情况都被记录。负面情况按照MedDRA(4.1版)编号。一种负面情况/经历(AE)在患者或临床观察主体中出现的不应当的医疗状况，该患者或主体被施加药学产品，这种状况与该治疗(ICH/WHO)并不必然有常见的关系。因此，负面状况(AE)是，任何不期望的和预料之外的迹象，(包括，例如，一个非正常的实验结果)，症状，或疾病，短暂的与某种医疗产品的使用相关，不管是否被认为与该医疗产品相关(ICH/WHO)。
Investigator审查每一个情况和估计其与药物治疗的关系(例如，不相关，不可能，有可能，差不多，几乎确定)。报告的每一个情况或症状按照三种严重标准评级(轻微，中等，或严重)以及发生的日期和时间，与给药剂量、期间的时间关系，每一个情况的结果被记录。下述严重比率的定义被使用(1)轻微，该负面情况容易忍受和并不影响日常活动；(2)中等该负面情况干扰日常生活，但是主体仍能保持功能；(3)严重该负面情况不能忍受并需要治疗干预。
如果任何上述负面状况严重，则进行特殊程序。所有严重的负面情况在24小时内报告给Sponsor，并在48小时内给出书面报告，不管该负面状况是否与该药物相关。
一种严重的负面状况(SAE)是任何困难的医疗状况，在任何剂量下，导致死亡，是威胁到生命的，导致永久残疾或或失去能力，需要病人住院治疗，延长病人住院治疗时间，先天异常，可能使主体处于危险中或可能需要干涉以阻止一个或一个以上上述的其他结果。
VI药代动力学下面的药物代谢动力学参数是，使用无房室方法和合适的验证药代动力学软件(例如，WinNonlin Professional)得到的修正的抗组胺化合物在个体血浆内的浓度来计算的。被报告为BLQ的浓度值被指定为零。如果浓度数据可以得到，如果可能的话，进行期间之间的过渡计算(non-QC.d data)。剂量的增加并不依赖于药代动力学的计算。
统计描述，包括平均值，标准误差，变异系数，几何平均值，中间数，极小值和极大值，针对每一个剂量组的药代动力学参数进行上述计算。针对每一个剂量水平，进行自然对数转换的AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax这样的统计描述。此外，也提供平均值和半数浓度VS时间的曲线图。
治疗研究后的剂量比例，通过分析进行了自然对数转换的变量AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax来测定，使用线性模型包括自然对数转换的剂量作为相关变量。如果的相关变量斜率的95％的置信区间包含数值1，则剂量比例可被总结得到。AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax的剂量线性关系也可用一个线性模型研究。
VII安全性评估一个次要主体治疗-急性负面情况数据表提供，包括逐字术语，优选术语，治疗，严重程度，和与治疗的关系。
出现负面状况的主体的数目和负面情况的数目使用频度计数按剂量水平总结。
安全性数据包括实验室评估和生命征评估，按剂量水平和收集时间，进行总结。为得到数量安全性数据计算统计描述，频度数据按照安全性数据分类。此外，从基准线表格的主要变化为生命征被列出，一个描述了正常范围替代的替换表为临床实验结果提供。
ECG结果按正常和非正常两组，根据剂量组和采集时间使用频度，进行总结。对PR，QRS，QT和QTc间断进行统计描述。
体检中的变化在下一个报告的最终描述。
心律数据，按照治疗组和时间点，使用统计描述，进行总结，由于个体会从基准值变化。从基准值的主要变化结果，用于比较每一个时间点上活性剂量组和安慰剂。从六个完成的主体的给药前水平可以提供80％的把握度对探测每分钟20下的差异。对每一个周期后进行中期分析。
VIII功效评估VAS镇静数据，由每一个剂量水平的收集时间点，使用统计描述来总结。
实施例8洛沙平类似物的临床前评估在进行化合物人类临床测试之前，进行临床预评估测试。临床预评估包括下述测试i临床前吸收、分散、代谢和排泄将本化合物施加给大鼠、狗和猕猴，剂量为约3mg/kg口服或静脉注射。收集所有动物的血样以进行药代动力学分析。测量大鼠、狗和猕猴体内的Tmax和半衰期(小时计)。大鼠和人类血液中的蛋白质结合百分比也被测量。
收集口服给药后的大鼠大脑以确定本发明的药物的大脑水平。
细胞色素P450抑制在活体外研究。此外，测定每一个化合物的大鼠、狗、猴和人类肝细胞培养液的体外代谢率。
ii强心剂作用集中在基本的毒物学病理研究中，该实验的临床样本相是QT间期变长。从以往经验看，H1拮抗与这一效果相关。在很少情况下，QT变长可能导致威胁生命的心脏心律失常。预测一个化合物是否导致QT变长最好的体外实验是，hERG结合评估，这是最好可选择的研究一个化合物导致这一效果的潜能的体系。人类hERG通道，转染至一个稳定的细胞系，研究心电图，并报告对通道电流的抑制。
确定一个化合物是否能产生QT间期变化，该化合物在遥感的毕尔格犬中研究。这些狗被植入连续监测ECG和动脉血压的装置。这些狗(分为4组)在拉丁方交叉设计方式下被研究，每个狗得到3种不同的剂量和一个安慰剂。对剂量0.3，1，3，10和30mg/kg研究2次。
iii急性鼠实验本研究的目的是评估毒性，和当以口服方式向大鼠给药时候测试物质的最大忍受剂量(MTD)。雄性CrlCD？(SD)IGS BR大鼠(3个/组)被分为5组。在给药开始时，动物的情况是最少7周大、体重范围在172-206克。每个组接受包含本发明化合物的制剂每天一次接连5天，剂量为50，100，150，200或250mg/kg中的一个。在第六天所有活下来的动物被杀死。对毒性的评估基于死亡率、临床观测、和体重数据。
iv急性狗实验本研究的目的是评估毒性，和当以口服方式向狗给药时候测试物质的最大忍受剂量(MTD)。两个雄性纯种毕尔格犬用于这以研究。在给药开始时，动物的情况是最少6个月大、体重范围在8.0-10.9公斤。这些狗接受包含本发明化合物的制剂每天一次接连5天，剂量逐渐增多，25，50或75mg/kg。
这些狗在给药后0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，和2.0小时±5分钟，和4，6，8和24小时±5分钟，时被观察。在第一天到第六天都被称重。
在给药前，以及第5天给药剂量40mg/kg的给药后第1.4和24小时，测量心电图和血压。
在观察的范围和临床症状的严重性基础上，该化合物的MTD被计算。
v14-天大鼠研究与恢复研究这一研究的目的是，在以口服方式向大鼠给药至少14天的时，评估本化合物的毒性，和评估可逆性，持续性，或在长达14天的恢复期后任何延迟出现的效果。
雄性和雌性CrlCD(SD)IGS BR大鼠被分为七组，其中四个主研究组和三组用于毒物代谢动力学研究。每个组接受包含0.25％甲基纤维素的制剂，400cps在200mM乙酸缓冲液中，或10，30，或150毫克测试化合物/kg体重(mg/kg/天)，制剂的体积5mL/kg。
对毒性的评估基于死亡率，临床和眼科观察，体重，食物消耗，临床病理学，器官重量，和肉眼或显微镜观察结果。收集血样用于毒物代谢动力学研究。
具有恢复期的14-天狗研究在以口服管饲(阶段1)或胶囊(阶段2)方式每天向狗给药至少14天，确定本发明化合物的毒性和毒物代谢动力学。可逆性，持续性，或在7天(阶段1)或14天(阶段2)的恢复期后任何延迟出现的可被观察到的效果，也被评估。3，10，30和70mg/kg/天的剂量被研究。所有阶段1和阶段2的狗都存活直到按照时间表被杀死。
以上化合物和方案在本发明洛沙平化合物的临床前评估中有用。
实施例9镇痛性质评估洛沙平类似物在口服给药后的镇痛性质被分析。镇痛性质通过大鼠和小鼠中的腰部痉挛测试评估。也使用小鼠尾夹测试和大鼠击尾实验来评估镇痛性质。大鼠Randall-Selitto测试和比较，与辅剂控制组同时进行。参照化合物ASA(乙酰水杨酸)和吗啡也被包括在比较中。
尾夹测试和击尾实验为被测试化合物的中枢镇痛性质提供了有用的信息。Randall-Selitto测试为化合物的疼痛过敏状态提供信息，腰部痉挛测试为被测试化合物的周围镇痛性质提供了信息。测试化合物通过口服管饲的方式给药，这是预期的临床给药路线。采用的剂量水平预期包含有效剂量并足够安全。
测试物质，参照化合物和刺激物制剂所有的制剂按剂量每天制备。测试物质按最大所需浓度以0.25％(w/v)MC制备。更低的剂量通过将最高浓度使用0.25％(w/v)MC系列稀释得到。参照化合物，乙酰水杨酸，在0.25％(w/v)MC中按所需浓度配制制剂。Brewer’s yeast在水中按所需浓度制成注射用制剂。乙酸用水稀释用于注射，以提供给药所需的浓度。
剂量水平以测试化合物的量表达，参照化合物/刺激物，不管纯度和活性成分。
动物充足数目的雄性CrlCD(SD)IGS BR鼠和Wistar大鼠来自Charles River(UK)Ltd.，Margate，Kent.到达时，这些鼠大约4周大，重量在18和22克之间。大鼠大约5周大，重量在150和170克之间。这些动物在研究开始时的年龄和体重被记录在原始数据和最终报告中。
这些动物根据使用的笼子的大小分成合适的组饲养，这些饲养笼符合在Scientific Procedure Act中使用的Code of Practice关于圈养和照顾动物的规定。(Home Office Animals ScientificProcedure Act 1986)。寝具使用干净的Aspen薄木片制成(Datesand Ltd，Manchester UK)。针对特定污染物分析寝具，结果记录于Covance。使用前对笼子进行清洁和干燥。为丰富环境，放入白杨木咀嚼块。常规的，饲养室保持温度和相对湿度保持在可接受的限度内(通常分别是19至25摄氏度和40％-70％)。该饲养室在每24小时循环中以荧光照射1.2小时，每小时至少通风换气15次。
RM1.(E).SQC.(Special Diets Services Ltd.Witham，UnitedKingdom))和水来自于水龙头，无限制的提供，除非以下特别指出。这些经过常规的针对具体成分的分析，并未发现包含任何生物或化学的导致干扰测试系统的物质。用于研究的治疗组在表9中示出
表9处理组

对于每个动物压力测量是从左到右后爪，在施加辅剂、测试物质或参照化合物口服给药前或口服给药后30，60，120和240分钟后。压力测量的顺序是先左后右。
大鼠腰部痉挛测试每个动物得到辅剂、测试物质或参照化合物之一的单独给药，通过口服管饲，恒定剂量在10mg./kg。每个个体的剂量基于每个个体在给药当天的体重。处理组示于表10。
表10处理组

每个动物口服给药45分钟后，腹膜注射1毫升1％乙酸。立即置于个体观察室中，在其后的25分钟出现腰部痉挛的数目被记录。
老鼠腰部痉挛测试每个动物得到辅剂、测试物质或参照化合物之一的单独给药，通过口服管饲，恒定剂量在10mg./kg。每个个体的剂量基于每个个体在给药当天的体重。处理组示于表11。
表11处理组

每个动物口服给药45分钟后，腹膜注射0.25毫升0.5％乙酸。立即置于个体观察室中，在其后的25分钟出现腰部痉挛的数目被记录。
最后步骤在测试最后，这些动物以表1的化合物(例如，例如，在颈部被扭断后暴露于浓度升高的二氧化碳气体中)仁慈地杀死，不解剖丢弃。如果一个动物在研究过程中表现出任何严重不舒服的迹象，它立即被仁慈地杀死。任何在研究过程中被发现过早死亡或被杀死的动物被解剖研究。在打开胸腔和腹腔后，进行肉眼观察，观察组织在原位的外观。任何非正常的现象被记录。
实施例10酰基磺酰胺化合物的合成酰基磺酰胺化合物40的合成总结于方案I。这一过程可以作为酰基磺酰胺化合物从本文中相应的酸开始的常规合成。
在N，N-二甲基苯胺的甲苯溶液存在的条件下，用磷氧氯化物处理三环10H-二苯[b，f][1，4]氧氮杂卓-11-酮(3)，与过量的哌嗪反应转化为11-哌嗪-1-基-二苯[b，f][1，4]氧氮杂卓(5)。用2-羰基甲氧基2-甲基丙醛还原胺化三环脒(5)得到烷基化的哌嗪(6)，用硅胶纯化。5的甲基酯在乙醇水溶液中水解，然后酸化得到羧酸(7)。与溶于水的碳二亚胺结合，羧酸(7)转化为酰基甲基磺酰胺，溶于二氯甲基和二甲基胺嘧啶的EDCI作为催化剂。酸化结合产物得到酰基磺酰胺化合物40(HY-10427)的bis-盐酸盐。
其他实施方案尽管本发明结合详细的描述进行了说明，但前面的详述意在解释本发明，而不是限制本发明的范围，本发明的范围被所附的权利要求所限定。在所附权利要求范围内包括其他方面，优点，和修饰。本领域技术人员可以理解，在不超出本发明权利要求覆盖范围的情况下，在形式和细节上可以存在多种变化。
权利要求
1.调节主体睡眠的方法，包括向所需要的主体施以治疗有效量的式I的化合物 或其具有药学活性的盐，其中m，n，o，p，和q分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X和Y分别是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8分别选自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直链烷基，C3-C6支链烷基，C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基；连接基团中的CH2上的任意氢原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基任选取代；R9，R10，R11，和R12分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同附着的碳原子是缺失的，或连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，或R11和R12与它们共同附着的碳原子连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，或两个不同的碳原子上的取代基连接形成3，4，5，6，或7元环；Z选自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-环烷基，S(O)2NHCO-杂烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-杂芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-环烷基，CONHS(O)2NH-杂烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-杂芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-杂芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 和 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分别是氢或低级烷基，其中该化合物进一步具备一下一种或一种以上的性质(i)关于H1受体结合的抑制常数(Ki)小于500nM；(ii)对于选自脱靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脱靶Ki是对于H1受体的Ki的超过5倍；(iii)从该化合物施给患者第三小时，每小时非REM睡眠的峰值时间值比55％REM睡眠大；(iv)巩固睡眠的化合物累积提升的非REM睡眠时间不少于20分钟；(v)期间最长的睡眠周期大于13分钟；(vi)当使用在对主体给药所述化合物之前至少24小时获得的基线值调整时，最长的睡眠周期大于等于3分钟；(vii)在绝对峰值时平均睡眠周期大于5分钟；(viii)对主体施以该化合物并没有引起反跳性失眠；(ix)对主体施以该化合物也没有抑制需要的REM睡眠；和(x)对主体施以该化合物也没有不恰当地抑制正常睡眠相关的活动能力；前提是，当Z是COOH或COOR13，且R6是氢或卤素时，R1-R5和R7-R12不都是氢；更进一步，当m是零时，X为缺失。
2.根据权利要求1的方法，其中R6是甲基，甲氧基亚甲基，甲氧基，或羟基。
3.根据权利要求1的方法，其中R1-R8中至少一个独立地选自甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
4.根据权利要求1的方法，其中R1-R8中至少两个独立地选自甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
5.根据权利要求3的方法，其中R2是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
6.根据权利要求3的方法，其中R3是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
7.根据权利要求3的方法，其中R7是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
8.根据权利要求5的方法，其中R2和R6分别是，甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
9.根据权利要求6的方法，其中R3和R6分别是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
10.根据权利要求6的方法，其中R3和R7分别是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
11.根据权利要求1的方法，其中R9和R10以及它们共同相连的碳原子不存在。
12.根据权利要求1的方法，其中R11和R12都是甲基。
13.根据权利要求1的方法，其中R11和R12与它们共同相连的碳原子形成3，4，5，6，或7元的螺环。
14.根据权利要求1的方法，其中Z选自COOH，四唑，和C(O)NHSO2-烷基。
15.根据权利要求1的方法，其中该化合物选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
16.根据权利要求1的方法，其中该化合物选自1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84。
17.根据权利要求1的方法，其中睡眠调节选自，缩短入睡时间，提高每次睡眠周期平均长度，和延长最大睡眠周期长度。
18.根据权利要求1的方法，其中该睡眠调节用于治疗睡眠障碍。
19.根据权利要求18的方法，其中的睡眠障碍选自，昼夜节律失调，失眠，深眠状态，睡眠呼吸暂停症状，嗜眠和睡眠过度。
20.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐，与其他药学上可接受的载体一起形成药物组合物给药。
21.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或一种以上其他治疗剂联合给药。
22.根据权利要求1的方法，其中接受治疗的主体是人。
23.式I的化合物 或其具有药学活性的盐，其中m，n，o，p，和q分别是，0，1，2，3，4，5，或6中的整数；X和Y分别是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8分别选自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直链烷基，C3-C6支链烷基，C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基；连接基团中的CH2上的任意氢原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基任选取代；R9，R10，R11，和R12分别是H，C1-C6直链烷基，C2-C6支链烷基，或者R9和R10与它们共同附着的碳原子是缺失的，或连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，或R11和R12与它们共同附着的碳原子连接形成3，4，5，6，或7元的螺环，或两个不同的碳原子上的取代基连接形成3，4，5，6，或7元环；Z选自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-环烷基，CONHS(O)2-杂烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-杂芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-环烷基，S(O)2NHCO-杂烷基，S(O)2NHCO-芳基，，S(O)2NHCO-杂芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-环烷基，CONHS(O)2NH-杂烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-杂芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-杂芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 和 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分别是氢或低级烷基，前提是当Z为COOH，COOR13和R6是氢或卤素时，R1-R5和R7-R12不全都是氢；进一步当m是零时，X缺失。
24.根据权利要求23的化合物，其中R6是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，或羟基。
25.根据权利要求23的化合物，其中R1-R8中至少一个是非氢的取代基团，而其他R1-R8是氢。
26.根据权利要求23的化合物，其中R1-R8中至少两个是非氢的取代基团，而其他R1-R8是氢。
27.根据权利要求25的化合物，其中R2是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
28.根据权利要求25的化合物，其中R3是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
29.根据权利要求25的化合物，其中R7是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
30.根据权利要求27的化合物，其中R2和R6分别是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
31.根据权利要求28的化合物，其中R3和R6分别是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
32.根据权利要求28的化合物，其中R3和R7分别是甲基，甲氧基，甲氧基亚甲基，氟，氯，溴或羟基。
33.权利要求23的化合物，其中R9和R10以及它们共同相连的碳原子缺失。
34.权利要求23的化合物，其中R11和R12都是甲基。
35.权利要求23的化合物，其中R11和R12与它们共同相连的碳原子形成3，4，5，6，或7元的螺环。
36.权利要求23的化合物，其中Z选自COOH，四唑，和C(O)NHSO2-烷基。
37.化合物选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
38.根据权利要求37的化合物，该化合物选自1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84。
39.具有下面结构式的化合物1 或其盐，溶剂化物，水合物或其前体药物。
40.根据权利要求39的化合物，其中该化合物1为一种溶剂化物。
41.根据权利要求39的化合物，其中该化合物1为一种水合物。
42.根据权利要求39的化合物，其中该化合物1为一种药学上可接受的盐。
43.根据权利要求42的化合物，其中该盐是一种酸加成的盐。
44.根据权利要求43的化合物，其中该盐是一种盐酸盐。
45.根据权利要求44的化合物，该化合物是
46.根据权利要求44的化合物，该化合物是
47.根据权利要求39的化合物，其中该化合物是一种前体药物。
48.包括下面结构式化合物的组合物 或其盐，溶剂化物，水合物，或其前体药物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
49.根据权利要求48的组合物，其中该化合物为一种溶剂化物。
50.根据权利要求48的组合物，其中该化合物为一种水合物。
51.根据权利要求48的组合物，其中该化合物为一种药学上可接受的盐。
52.根据权利要求51的组合物，该盐是一种酸加成的盐。
53.根据权利要求51的组合物，该盐是一种盐酸盐。
54.根据权利要求53的组合物，其中该组合物为
55.根据权利要求53的药学上可接受的组合物，其中该组合物为
56.根据调节主体睡眠的方法，该方法是向所需要的主体施以治疗有效量的化合物 或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，或其前体药物。
57.根据权利要求56的方法，其中睡眠调节选自，缩短入睡时间，提高每次睡眠周期平均长度，和延长最大睡眠周期长度。
58.根据权利要求56的方法，其中该睡眠调节用于治疗睡眠障碍。
59.根据权利要求58的方法，其中的睡眠障碍选自，昼夜节律失调，失眠，深眠状态睡眠呼吸暂停症状，嗜眠和睡眠过度。
60.根据权利要求56的方法，其中的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，或前体药物，与至少一种药学上可接受的赋形剂一起形成药物组合物给药。
61.根据权利要求56的方法，其中的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，或前体药物，与一种或一种以上其他治疗剂联合给药。
62.根据权利要求56的方法，其中接受治疗的主体是人。
全文摘要
本发明涉及新的化合物以及使用他们调节睡眠的方法。
文档编号C07D267/02GK101060847SQ200580039730
公开日2007年10月24日 申请日期2005年9月21日 优先权日2004年9月21日
发明者戴尔·M·爱德佳, 戴维·G·汉格尔, 潮崎和美, 麦克·索罗蒙, 詹姆斯·F·怀特 申请人:海平有限公司