专利名称：2－酰胺基－4－苯基噻唑衍生物、它们的制备与治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-酰胺基-4-苯基噻唑衍生物、它们的制备与治疗应用。
本发明的目的是符合下式(I)的化合物 式中-R1代表氢或卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)环烷基氧基、烯丙氧基或(C1-C4)烷硫基(alkylthio)基团；-R2代表氢或卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、全氟(C1-C4)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)环烷基氧基、烯丙氧基或(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基基团；-Y代表氢原子或卤素；-R3代表·被一个或多个卤素原子和/或被一个或多个下述基团取代的苯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，
-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基团，-(CH2)qNR5R6，式中R5和R6彼此独自地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，或R5和R6与它们连接的氮原子一起构成具有5或6个链节的环烷基基团，q代表0、1或2；·任选地被一个或多个卤素和/或一个或多个下述基团取代的杂环基团(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氰基，吗啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定义的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定义的，苯基，吡啶，-SCH3；该杂环基团的这个或这些氮原子任选地被(C1-C4)烷基基团取代，该杂环基团的这个或这些氮原子任选地呈其N-氧化物(N-oxyde)形式；·任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基团取代的杂双环基团；-m代表2、3或4；-n代表0、1或2；-p代表0、1、2或3。
式(I)化合物可以含有一个或多个非对称碳原子。因此，它们可能以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体，以及它们的混合物，其中包括这些外消旋混合物，是本发明的一部分。
这些式(I)化合物能够以碱或与酸的加成盐形式存在。这样一些加成盐是本发明的一部分。有利地，使用在药学上可接受的酸制备这些盐，但例如纯化或分离式(I)化合物有用的其它酸盐也是本发明的一部分。
式(I)化合物也可以呈水合物或溶剂化物形式存在，即与一个或多个水分子或溶剂结合或化合的形式存在。所述的水合物或溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明的范围内，应该理解-(Ct-Cz)，式中t和z可以取1-10的值，一个碳链可以有t-z个碳原子，例如C1-C3，可以有1-3个碳原子的碳链；-Hal如氟、氯、溴或碘之类的卤素；-烷基饱和的直链或支链脂族基团。作为实例可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基基团等；-环烷基环状烷基。作为实例可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基基团等；-烷氧基-O-烷基基团，式中烷基基团如前面所定义；-环烷基氧基-O-环烷基基团，式中环烷基基团如前面所定义；-烯丙氧基-O-烯丙基；-全氟烷基基团如前面所定义的烷基基团，其中所有的碳原子被氟原子取代；-杂环基团芳族或非芳族的环状基团，它含有一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫杂原子。作为杂环基团实例，可以列举吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基和呋喃基；-杂双环基团与其它杂环基团或与苯基基团稠合的如前面所定义的杂环基团。作为杂双环基团实例，可以列举与苯环稠合的上述杂环基团，例如喹喔啉、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑基团；-呈N-氧化物的杂环基团下式基团
式中Het代表如前面所定义的杂环基团。
在本发明的目的化合物中，可以列举第一组式(I)化合物，式中-R1和R2是如前面所定义的；-Y代表氢原子或卤素；-R3代表·被一个或多个卤素原子和/或被一个或多个下述基团取代的苯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基团，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定义的；·任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个下述基团取代的杂环基团(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氰基，吗啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定义的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定义的，苯基，吡啶，-SCH3；该杂环基团的这个或这些氮原子任选地被(C1-C4)烷基基团取代，该杂环基团的这个或这些氮原子任选地呈其N-氧化物形式；·任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个羟基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基团取代的杂双环基团；-m代表3；-n代表1；-p代表0。
在本发明的目的化合物中，可以列举第二组式(I)化合物，式中式中-R1和R2是如前面所定义的；-Y是如前面所定义的；-R3代表·被一个或多个卤素原子和/或被一个或多个下述基团取代的苯基基团(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基团，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定义的；·吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基、呋喃基基团，所述的基团任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个下述基团取代(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氰基，吗啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定义的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定义的，
苯基，吡啶，-SCH3；上述基团的这个或这些氮原子被(C1-C4)烷基基团任选取代，上述基团的这个或这些氮原子任选地呈其N-氧化物形式；·喹喔啉、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑基团，所述基团任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基团取代；-m代表3；-n代表1；-p代表0。
在本发明的目的化合物中，可以列举第三组式(I)化合物，式中-R1和R2是如前面所定义的；-Y代表氢原子或卤素；-R3代表·被一个或多个卤素原子和/或被一个或多个下述基团取代的苯基基团(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，R4代表(C1-C4)烷基基团，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定义的；·任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个下述基团取代的杂环基团(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氰基，吗啉，
三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定义的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定义的，苯基，吡啶，-SCH3；该杂环基团的这个或这些氮原子任选地被(C1-C4)烷基基团取代，该杂环基团的这个或这些氮原子任选地呈其N-氧化物形式；·任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基团取代的杂双环基团；-m代表2或4；和/或-n代表0、1或2；和/或-p代表0、1或2。
在本发明的目的化合物中，可以列举第四组式(I)化合物，式中-R1和R2是如前面所定义的；-Y代表氢原子或卤素；-R3代表·被一个或多个卤素原子和/或被一个或多个下述基团取代的苯基基团(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基团，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定义的；·吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基、呋喃基基团，所述基团任选地被被一个或多个卤素和/或被一个或多个下述基团取代
(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氰基，吗啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定义的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定义的，苯基，吡啶，-SCH3；上述基团的这个或这些氮原子任选地被(C1-C4)烷基基团取代，上述基团的这个或这些氮原子任选地呈其N-氧化物形式；·喹喔啉、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑基团，上述基团任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基团取代；-m代表2或4；和/或-n代表0、1或2；和/或-p代表0、1或2。
在本发明的目的化合物中，可以列举第五组式(I)化合物，式中-R1和R2是如前面所定义的；-Y代表氢原子或卤素；-R3代表·被一个或多个卤素原子和/或被一个或多个下述基团取代的苯基基团(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，
-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基团，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定义的；·吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基、呋喃基基团，上述基团任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个下述基团取代(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氰基，吗啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定义的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定义的，苯基，吡啶，-SCH3；上述基团的这个或这些氮原子任选地被(C1-C4)烷基基团取代，上述基团的这个或这些氮原子任选地呈其N-氧化物形式；·喹喔啉、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑基团，上述基团任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基团取代；-m代表2或4；和/或-n代表0、1或2；和/或-p代表0。
本发明的式(I)化合物是式中R1在苯基2位而R2在苯基5位的化合物。
本发明的式(I)化合物是式中R1在苯基2位而R2在苯基5位的化合物，R1特别地代表(C1-C4)烷氧基基团，R2特别地代表(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基基团。
在本发明的式(I)化合物中，特别可以列举下述化合物
·1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基-苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°114)，·1-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°112)，·1-(嘧啶-4-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°107)，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°98)，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°118)，·1-(2-羟基吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°101)，·1-(1-氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°115)，·1-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°27)，·1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°28)，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°120)，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-2-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°109)，·1-(2-吡啶-2-基乙酰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°60)，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°102)，·(S)-1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°124)，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°97)，·(S)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°108)，
·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°117)，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°100)，·(R)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°121)，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°105)，·(R)-1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°239)。
本发明的目的还是式(I)化合物的制备方法。
在下文中，“保护基团Gp”应该理解是一方面能在合成过程中保护反应官能，例如羟基或胺，另一方面能在合成结束时使完整无损的反应性官能再生。《有机合成中的保护基团》(“Protectivegroups in OrganicSynthesis”)，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)给出了保护基团实例以及保护和去保护方法。
在下文中，“离去基团X”应该理解是因异裂键断裂而易于从分子中分裂，同时有电子对离开的基团。因此，这个基团在例如取代反应中容易被另一个基团代替。例如，这样一些离去基团是卤素或活化羟基，像甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲基磺酸酯、乙酰基等。J.March，《高等有机化学》(“Advances in Organic Chemistry”)，第3版，WileyInterscience，第310-316页给出了离去基团实例以及它们的制备方法参考文献。
在下文中，“R1和/或R2的前体”应该理解是通过本技术领域的技术人员已知的一种或多种化学反应，可转化成R1和/或R2的取代基R’1和/或R’2，或者R1和/或R2代表R1和/或R2。
在下文中，“基团Z”应该理解是离去基团或由酸官能得到的官能衍生物，如酰基氯、混合或对称酸酐，或是例如用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)(BOP)、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基糖醛酸酯(HBTU)或四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基糖醛酸酯(TBTU)适当活化的酸。
一个或多个取代基R’1和/或R’2代表含有胺或羟基官能的基团时，这些官能可以在中间受到保护胺官能例如可以用烷酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)进行保护，羟基官能例如可以以醚或酯形式进行保护。
可以根据下述各种方法制备本发明的化合物。
说明这些方法前，下面描述用于制备本发明式(I)化合物的式(II)氨基噻唑衍生物的制备方法。
在下文中-THF＝四氢呋喃，-BOP＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)，-CDI＝1，1’-羰基二咪唑，-DMF＝二甲基甲酰胺，-TMS＝四甲基硅烷，-DMSO＝二甲基亚砜，-DCM＝二氯甲烷，-TBTU＝四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基糖醛酸酯。
采用文件EP 518 731、EP 611 766和WO 99/15525中描述的方法可以制备式(II)的氨基噻唑衍生物。
一般而言，Y＝H时，根据下述反应流程，让硫脲与式1的卤代酮进行反应 取代基R’1和R’2具有前面指出的值，即R’1和R’2分别代表如就式(I)化合物所定义的R1和R2，或者是R1和R2的前体基团；Hal代表卤素原子，优选地溴、氯或碘。
如前面流程所指出的，在如DMF或DCM之类的溶剂中，在温度0-50℃下，通过与氟化剂，例如SelectfluorTM的反应，可以将类(II)化合物，其中Y＝H，R’1和R’2具有上述的值，转化成类(II)化合物，其中Y＝F，R’1和R’2具有上述的值。
根据本技术领域的技术人员已知的方法，可以制备式1的卤代酮。例如，在例如乙酸乙酯、含氯溶剂或它们的混合物的有机溶剂或醇中，通过溴、溴化铜或苯基三甲基三溴化铵(PTT)与下式2的苯乙酮衍生物的作用，可以得到溴代酮 式中R’1和R’2具有上述的值。
式2苯乙酮衍生物不能从市场上获得时，可以采用各种方法制备得到-被R’1和R’2取代的苯的Friedel-Crafts反应，它在例如像AlCl3或TiCl4的路易斯酸存在下与乙酰氯或乙酸酐进行反应；-或例如通过丁基锂作用，接着添加氯化锌或碘化锰，使苯去质子化后，在钯存在下乙酰氯与被R’1和R’2取代的苯作用。这种操作方式可以用于制备式2的苯乙酮衍生物，式中R’2＝R2＝(C1-C4)全氟烷基；-使用式3乙酸基苯衍生物的Fries重排 通过路易斯酸的作用，得到式4的羟基苯乙酮衍生物
该羟基官能相应于基团R’1，它可以在后面步骤中可以转化成基团-O-W，例如(C1-C8)烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、烯丙氧基、(C3-C10)环烷基甲氧基或(C3-C10)环烷氧基。
使用式(II)氨基噻唑或式(I)化合物可以将R’1转化成R1。
被R’1和R’2取代的苯可以从市场上购买到，或采用本技术领域的技术人员已知的方法制备得到。
例如，为了制备式中R1是如前面所定义的基团-O-W的化合物，下述述方式操作 还可以根据下述流程取代卤代苯衍生物 在R2代表(C1-C4)全氟烷基的特定情况下，还可以按照下述反应流程进行
下面作为说明提出式(II)氨基噻唑衍生物的制备实例。
可以根据下述总流程1制备本发明的式(I)化合物。
流程1 根据流程1，在如K2CO3、三乙胺、碳酸铯的碱或如BOP、TBTU或CDI的偶合试剂的存在下，特别在THF、乙腈和DMF的溶剂中，在温度0-150℃下，通过酰化作用或肽类偶合，式(II)化合物，式中Y、R’1和R’2是如前面所定义的，与式(III)化合物偶合，式中Z、Gp、m和n是如前面所定义的。如此得到的式(IV)化合物进行去保护，得到式(V)胺衍生物。在式(IV)化合物中，Y、m、n、Gp、R’1和R’2是如前面所定义的。然后，在如K2CO3、三乙胺或碳酸铯的碱或如BOP、TBTU或CDI的偶合剂的存在下，在特别选自THF、乙腈和DMF的溶剂中，在温度0-150℃下，式(V)化合物，式中Y、m、n、R’1和R’2是如前面所定义的，与式(VI)酸或酸衍生物进行反应，式中R3、Z和p是如前面所定义的。
式(III)化合物不能从市场上购买到时，可以采用在文献中所描述的方法制备得到，例如在出版物H.Rapoport，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1974，39，893和文件WO 97/41102中所描述的方法制备得到。
根据下述流程2也可以制备(I)类化合物流程2 根据流程2，在如K2CO3、三乙胺或碳酸铯的碱或如BOP、TBTU或CDI的偶合剂的存在下，在特别地选自THF、乙腈和DMF的溶剂中，在温度0-150℃下，使式(VII)化合物去保护，式中R代表(C1-C4)烷基基团，Gp代表如前面所定义的保护基团，然后与式(VI)化合物缩合，式中R3、Z和p是如前面所定义的。皂化或酸解后得到式(VIII)酸衍生物。然后，在如K2CO3、三乙胺或碳酸铯之类的碱或如BOP、TBTU或CDI之类的偶合剂存在下，在特别地选自THF、乙腈和DMF的溶剂中，在温度0-150℃下，式(VIII)化合物，式中R3、m、n和p是如前面所定义的，与如前面所定义的式(II)化合物缩合得到式(I)化合物。
式(VII)化合物以及它们的去保护衍生物可以从市场上购买得到，或者可以采用在文件WO 92/15585中所述的方法制备得到。
在上述两个总流程1和2中，化合物(VI)可以从市场上购买到，或根据通常的方法，例如Arndt-Eistert类反应(Tet.Lett.，1979，29，2667《高等有机化学》，J.March，第3版，Wiley Interscience，第1405-1407页)，根据下述流程，通过商品羧酸容许反应得到 (VI)p＝0，Z＝OH (VI)Z＝OH在下述的实施例中，p＝0和Z＝-OH的化合物(VI)不能从市场上购买到时，可以根据《J.Med.Chem.》，1977，20，1312中描述的方法制备得到。
在总合成流程1和2中，这些起始化合物与这些试剂在没有描述它们的制备方式时是从市场上购买到的或是文献所描述的，或者可以根据文献中描述的方法或本技术领域的技术人员已知的方法制备得到。
根据本发明的另一个方面，本发明的目的还是下述的式(V’)化合物 式中R’1和R’2代表如前面所定义的R1和R2的前体，Y、m和n是如前面所定义的，A代表氢原子或如式(IV)和(V)化合物所定义的基团Gp。
这些化合物可以用作合成式(I)化合物的中间体。式(V’)化合物的实例列在下表II中。
下述实施例描述了本发明式(I)化合物的制备方法。这些实施例是非限制性的，仅用于说明本发明。例证性化合物号码参看表III所列的号码，该表说明了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。
式(II)化合物的制备号码参看表I所列的号码。
在下述的制备和实施例中-TA＝室温，-DCM＝二氯甲烷，-DIPEA＝二异丙基乙胺，-THF＝四氢呋喃，-BOP＝六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)，-DMF＝二甲基甲酰胺，-Boc＝叔丁氧基羰基，-TFA＝三氟乙酸，-TBTU＝四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基糖醛酸酯，-HOBT＝羟基苯并三唑，-BSA＝双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，-EtOAc＝乙酸乙酯，-AcCl＝乙酰氯，-PF＝使用Büchi B545仪器以每分钟1℃的温度梯度测定的熔点(以摄氏度计)，-MH+＝质谱。使用HPLC-UV-MS(液相色谱法-UV检测-质谱分析)联用分析这些化合物。Agilent销售的使用仪器由配备Agilent二极管阵列检测器的HP1100色谱仪和MSD Quad四极质谱仪组成。
分析条件如下柱对称C18(50×2.1mm；3.5μm)洗脱剂AH2O+0.005％TFA，pH 3.15洗脱剂BCH3CN+0.005％TFA梯度时间(分) ％B0 010 9015 9016 020 0柱温度30℃
流量0.4mL/min检测λ＝210nm-tr＝停留时间，-NMR＝用Bruker Avance 200光谱仪(200MHz)测量的核磁共振。使用的溶剂是氚化DMSO，化学位移是相对于TMS表示的。使用的缩写是-s＝单线，-d＝二重线，-dd＝双二重线，-t＝三重线，-m＝多重线，-bs＝展宽的单线，-采用HPLC使用Chiralpak AD柱(250mm×4.6)，在30℃与P＝20MPa下使用CO2/MeOH 80/20混合物以流速3mL/min洗脱，测定光学纯度分析。在220nm检测这些化合物，-αD＝旋光度。使用Perkin-Elmer 241-MC旋光仪测定了钠D线(λ＝589nm)的旋光度，浓度以10mg/mL表示，这些测量在室温下进行。
I.式(II)氨基噻唑衍生物的制备制备I.14-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺A)1-(2-羟基-5-丙氧基苯基)乙酮把10g 2，5-二羟基苯乙酮在100mL丙酮中的悬浮液放入500mL圆底烧瓶中，添加9.14g无水K2CO3，接着添加12.4g丙基碘。该反应介质加热回流30小时。回到室温后，该介质用Celite过滤，然后浓缩。得到的棕色油溶于EtOAc中，过滤，用水、2M HCl溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机相进行蒸发，得到黑色膏。该膏溶于氯仿中，然后过滤。这种介质进行浓缩，得到11.4g黑色固体。该固体溶于纯乙醇中。这种溶液在电冰箱中放置10分钟，固体沉淀，采用过滤收集。滤液进行浓缩，溶于乙醇中，在电冰箱中冷却，然后再次过滤。这个操作重复4次，得到8.35g粉末状的期望化合物。
B)1-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)乙酮往35g上述固体在350mL DMF中的溶液里，添加49.8g K2CO3，接着添加22.4mL碘甲烷。该反应介质在60℃加热12小时。回到室温后，介质用Celite过滤，稀释在醚中，再用2M HCl溶液洗涤。其水相用醚提取两次。合并的有机相用稀氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤两次，再用饱和NaCl溶液洗涤。该有机相用MgSO4干燥，然后蒸发，得到35.55g棕色油。该油在115℃下进行减压蒸馏，得到32.8g油状的期望化合物。
C)2-溴-1-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)乙酮往上述步骤得到的16.4g油在100mL甲醇中的溶液里，滴加4.8mL溴。该介质在室温下搅拌30分钟，然后蒸发。得到的油溶于二氯甲烷中，用水洗涤3次，再用MgSO4进行干燥，然后蒸发，得到24.5g棕色油。
D)4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺往上述步骤制备的42g溴代酮在200mL乙醇的溶液里，添加24.5g硫脲。该介质加热回流1小时30分钟。然后该介质放在电冰箱中12小时，再进行过滤。这样收集到的固体用少量冷乙醇漂洗，再用醚漂洗。回收到25g氢溴化物。
这种固体悬浮于水/二氯甲烷混合物中，添加氢氧化钠使其回到碱性。该水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO4进行干燥，然后蒸发。得到的油采采用硅胶色谱法进行纯化，得到12g粉末状的期望产物。
PF＝76℃制备I.24-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺A)4-乙酸丁基苯基酯10g 4-n-丁基酚、10mL Ac2O和8mL吡啶在10mL二氯甲烷中的溶液进行回流搅拌。2小时后，该介质回到室温，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，再用1M HCl溶液洗涤，用饱和CuSO4溶液洗涤，用水洗涤，再用MgSO4干燥。蒸发后，回收到10.8g油状的期望化合物。
B)1-(5-丁基-2-羟基苯基)乙酮往在100mL圆底烧瓶中的上述步骤得到的5g油里，分多次添加3.22g AlCl3。该介质在130℃下加热1小时。回到室温后，把用35％HCl酸化的冰水溶液倒到该粗制反应产物中。该介质放置在超声波浴中。添加EtOAc，15分钟后达到该介质溶解。含水相用EtOAc提取3次，然后有机相用水洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥与蒸发后，回收4.5g黄色油。
C)1-(5-丁基-2-甲氧基苯基)乙酮往上述步骤得到的1g油在10mL DMF中的溶液里，添加1.44gK2CO3，接着添加0.648mL碘甲烷。该介质在60℃下加热一夜。回到室温后，该介质用Celite过滤，用醚稀释，再用2M HCl溶液洗涤。水相用醚提取两次。合并的有机相用稀氢氧化钠溶液洗涤，再用水和饱和NaCl溶液洗涤两次。该有机相用MgSO4进行干燥，然后蒸发，得到1.27g棕色油。该油采用色谱法进行纯化，得到0.66g期望化合物。
D)4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺往0.66g上述步骤的产物在10mL甲醇中的溶液里，添加0.19mL溴。该介质搅拌10分钟，然后蒸发，再溶于二氯甲烷中。该有机相用水洗涤3次，用MgSO4进行干燥。蒸发后回收0.79g期望产物。在0.46g硫脲的存在下，该化合物溶于5mL乙醇中，然后该介质加热回流2小时30分钟。回到室温时沉淀出固体。这样收集的固体用少量冷乙醇漂洗，然后用醚漂洗。于是回收到0.6g氢溴化物。
将这种固体悬浮于水/二氯甲烷混合物中，然后添加氢氧化钠使其碱化。该水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO4进行干燥，然后蒸发，得到缓慢结晶的0.34g黄色油。这些母液进行蒸发，然后在水/二氯甲烷混合物中搅拌，通过添加氢氧化钠使其回到碱性。该含水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO4进行干燥，然后蒸发。得到的油采用硅胶色谱法进行纯化，得到0.18g期望化合物。
PF＝48℃。
制备I.224-(5-五氟乙基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺A)1-甲氧基-4-五氟乙苯在惰性气氛下，把8.3g五氟丙酸钾和9.8g CuI加入到500mL配备Dean-Stark装置和冷凝器的三颈烧瓶中。添加90mL DMF和110mL甲苯。该介质在氮下加热到140℃，再蒸馏掉80mL甲苯。然后，该介质冷却到TA，再采用氮气鼓泡脱氧。然后添加6g碘代茴香醚，再在155℃下加热20小时。回到TA后，该介质稀释在200mL水/乙醚混合物中。这时，该介质用Celite过滤。有机相用水洗涤3次，用MgSO4进行干燥，然后蒸发，得到4.3g棕色油。
B)1-(2-甲氧基-5-五氟乙基苯基)乙酮在-70℃下，往3.5g 1-甲氧基-4-五氟乙苯在50mL无水THF中的溶液里，添加7.4mL 2.5M BuLi己烷溶液。该介质在-70℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌45分钟。这时添加15.5mL 1M氯化锌醚溶液。在0℃下搅拌10分钟后，添加1.33mL乙酰氯。然后，该介质用氮气脱氧，加入在5mL无水THF中的332mg苄基(氯)-双(三苯基膦)钯。该介质在0℃下搅拌2小时30分钟，再在TA搅拌72小时。把该介质倒入2.5M HCl溶液中，再用醚提取。有机相用5％NaHCO3水溶液、水洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤。在用MgSO4干燥并蒸发后，该粗制产物采用闪式硅胶色谱法进行纯化，得到2.25g白色固体。
PF＝47℃。
C)4-(5-五氟乙基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺往2.25g上述步骤得到的产物在10mL甲醇中的溶液里，添加0.5mL溴在8mL甲醇中的溶液。该介质搅拌10分钟，然后蒸发，再溶于二氯甲烷中。有机相用水洗涤3次，再用MgSO4进行干燥。蒸发后回收2.63g溴代产物。在1.25g硫脲的存在下，将该化合物溶于15mL甲醇中，然后该介质加热回流2小时。会到TA时沉淀出固体。如此收集到的固体用乙醚漂洗。将这种固体悬浮于水/二氯甲烷混合物中，添加氢氧化钠使其回到碱性。该水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO4进行干燥，然后蒸发，得到1.63g黄色固体。
PF＝125℃制备I.34-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺A)往5g 4-环己基酚在60mL DMF中的溶液里，添加7.84g K2CO3，接着添加3.53mL碘甲烷。该介质在60℃下加热一夜。回到室温后，该介质用Celite过滤，再用醚稀释，用水进行水解。有机相进行酸化，再用50mL醚提取3次。合并的有机相用稀氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗涤两次，然后用饱和NaCl溶液洗涤。该有机相用MgSO4进行干燥，然后蒸发，得到4.31g固体状的期望化合物。
PF＝67℃。
B)1-(5-环己基-2-甲氧基苯基)乙酮将5.6g AlCl3在40mL二氯甲烷中的悬浮液冷却到-10℃。添加3mLAcCl和4g上述步骤得到的化合物。该介质在-10℃下搅拌1小时，然后倒入装有冰与35％HCl混合物的烧杯中。倾析后，合并的有机相用MgSO4进行干燥，然后蒸发，得到4.54g期望产物。
C)4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺往4.5g上述步骤的产物在25mL甲醇中的溶液里，滴加1.16mL溴。该介质在室温下搅拌30分钟，然后变得非常粘稠。添加5mL甲醇，接着添加3.23g硫脲。该介质加热回流2小时。回到室温后，沉淀出固体。收集该固体，然后用少量冷乙醇漂洗。将这种固体悬浮于水/二氯甲烷混合物中，添加氢氧化钠使其回到碱性。该水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO4进行干燥，然后蒸发，得到3.33g固体状期望化合物。
PF＝113℃。
制备I.44-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-1，3-噻唑-2-胺A)1-(2-甲氧基-5-丙基苯基)乙酮将10.6g AlCl3在150mL二氯甲烷中的悬浮液冷却到-10℃。添加5.7mL AcCl和6g 4-丙基茴香醚。该介质在-10℃下搅拌30分钟，然后倒入装有冰与35％HCl混合物的烧杯中。倾析后，水相用DCM提取3次，合并的有机相再用水洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4进行干燥，然后蒸发，得到7.86g棕色油。
B)2-溴-1-(2-甲氧基-5-丙基苯基)乙酮往7.86g上述步骤得到的化合物在80mL甲醇中的溶液里，滴加稀释在40mL甲醇中的2.46mL溴。该介质在TA下搅拌30分钟，然后蒸发。得到的油溶于二氯甲烷中，用水洗涤3次，再用MgSO4进行干燥，蒸发，得到11.25g黄色油。
C)4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-1，3-噻唑-2-胺往8g上述步骤得到的化合物在60mL乙醇中溶液里，添加4.94g硫脲。该介质加热回流1小时30分钟。然后该介质放在电冰箱中12小时，再进行过滤。这样收集到的固体用少量冷乙醇漂洗，再用醚漂洗。该过程重复第二次。将这种固体悬浮于水/二氯甲烷混合物中，添加氢氧化钠使其回到碱性。该水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO4进行干燥，然后蒸发，得到4.89g缓慢结晶的棕色油(67％)。
这些母液进行蒸发，然后在水/二氯甲烷混合物中搅拌，添加氢氧化钠使其回到碱性。该水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO4进行干燥，然后蒸发。得到的油采用硅胶色谱法进行纯化，得到580mg期望产物。
Rdt(总)75％PF＝84℃制备I.264-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-5-氟噻唑-2-基胺在0℃下，往上述制备I.3得到的2.5g化合物在30mL DMF中的溶液里，添加3.4g Selectfluor，该介质在TA下搅拌2小时。该介质在乙醇中用2M氨进行水解，浓缩再用水稀释。粗制产物进行过滤，将这种固体溶于DCM中，用水洗涤，再用1M氢氧化钠和饱和NaCl溶液洗涤。有机相用MgSO4进行干燥后，蒸发，粗制产物采用闪式色谱法进行纯化。
得到600mg白色粉末状的期望化合物。
PF＝159℃制备I.274-(5-丙基-2-甲氧基苯基)-5-氟代噻唑-2-基胺该化合物是使用制备I.4的化合物根据制备I.26制备的。
PF＝107℃根据上述操作方式操作时，制备出下表I描述的式(II)化合物。
在下表中Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，But＝丁基，Hex＝己基。
表I
表I(续)
表I(续) 下面描述制备化合物n°120的实施例1步骤1.1和1.2说明了式(IV)和(V)化合物的制备。
通过重复实施例1步骤1.1和1.2所描述的操作方式，可以以制备下表II的式(V’)化合物。
表II
表II(续)
表II(续)
表II(续)
表II(续)
表II(续) RMN1δ(ppm)＝1.21(s，9H)，1.23-2.19(m，12H)，2.73(m，1H)，2.84-3.15(m，2H)，3.77-4.12(m，2H)，3.98(s，3H)，7.05(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.64(s，1H)，8.01(d，1H)，12.21(sél，1H)RMN2参见实施例2.1RMN3δ(ppm)＝0.81(t，3H)，1.21-1.90(m，6H)，2.38-3.02(m，7H)，3.81(s，3H)，6.99(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.57(s，1H)，7.84(d，1H)，12.20(sél，1H)RMN4
δ(ppm)＝0.84(t，3H)，1.22(s，9H)，1.58-1.78(m，4H)，1.81-1.90(m，2H)，2.58(m，1H)，2.80(m，1H)，3.0-3.15(m，1H)，3.59-3.97(m，4H)，3.92(s，3H)，6.79(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.58(d，1H)，7.60(s，1H)，12.17(sél，1H)RMN5δ(ppm)＝1.17(s，9H)，1.20-2.21(m，13H)，2.16(m，1H)，2.39(m，1H)，3.18-3.40(m，2H)，3.89(s，3H)，4.26(m，1H)，6.92(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.57(s，1H)，7.84(d，1H)，12.21(sél，1H)RMN6δ(ppm)＝1.20-1.28(m，1H)，1.30-1.49(m，4H)，1.66-1.75(m，3H)，1.76-1.85(m，5H)，2.01-2.17(m，1H)，2.47-2.51(m，1H)，2.80-2.97(m，2H)，3.84(m，1H)，3.90(s，3H)，6.99(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.94(d，1H)
下述实施例说明本发明不限制其发明。
实施例1(化合物n°120)1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺式(I)化合物，式中R1＝2-OMe；R2＝5-CyHex；m＝2；n＝2；p＝0； 1.1.制备4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物II.27)在温度0℃下，往制备I.3得到的1g 4-(2-甲氧基-5-环己基苯基)-1，3-噻唑-2-胺在6mL乙腈中的溶液里，添加1.68g BOP、0.75g Boc-异哌啶酸，再添加1.41mL DIPEA。该介质在室温下搅拌24小时，再进行过滤。这样得到的固体用乙腈漂洗，然后干燥。这样得到1.13g白色固体。
PF＝193℃1.2.制备哌啶-4-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物II.3)步骤1.1制备的1.13g化合物在10mL 4M HCl的二烷溶液中的溶液在室温下搅拌30分钟。该介质用乙醚稀释，再进行过滤。这样得到的固体用醚漂洗，再进行干燥，得到1.01g白色固体。
MH+＝400，TA＝7.25min。
1.3.制备1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺在温度0℃下，往步骤1.2制备的0.25g化合物在3mL乙腈中的溶液里，添加0.32g BOP、0.08g吡嗪羧酸，再添加0.37mL DIPEA。该介质在室温下搅拌12小时，然后浓缩。将该介质溶于EtOAc中，用10％Na2CO3溶液洗涤3次，再用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该溶液进行浓缩，再采用闪式色谱法进行纯化，得到0.23g暗黄色固体。
PF＝129℃
实施例2(化合物n°93)(S)-1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]酰胺盐酸盐式(I)化合物，式中R1＝2-OMe；R2＝5-n-丙基；m＝3；n＝1；p＝0； 2.1.制备(S)-3-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物II.18的对映异构体(S))在温度0℃下，往制备I.4得到的0.5g 4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-1，3-噻唑-2-胺在4mL DMF中的溶液里，添加0.5g TBTU、0.1g HOBT、0.35g(S)-N-Boc-哌啶甲酸，再添加0.3mL DIPEA。该介质在室温下搅拌3小时，用EtOAc稀释，再用10％Na2CO3溶液洗涤4次，再用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO4进行干燥后，该溶液进行浓缩，再采用闪式色谱法进行纯化，得到0.56g白色固体。
RMNδ(ppm)＝0,77(t，3H)；1.22(s，9H)；1,24-1,88(m，7H)；2,43(m，2H)；2,55(m，2H)；2,79(m，2H)；3,6-3,75(m，2H)；3,78(s，3H)；6,92(d，1H)；7,04(d.d，1H)；7,54(s，1H)；7,82(d，1H)；12.19(sél，1H).
2.2.制备(S)-哌啶-3-羧酸-[4-(2-甲氢基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物II.20)在温度0℃下，往步骤2.1制备的0.56g化合物在3mL DCM中的溶液里，添加1mL TFA。该介质在室温下搅拌2小时。该介质进行浓缩，然后溶于20mL DCM中，用10％Na2CO3溶液洗涤3次，再用饱和NaCl溶液洗涤。有机相进行蒸发，得到0.36g白色固体。
αD＝+0.78(c＝1.66，在MeOH/CHCl3混合物(1/1)中)2.3.制备(S)-1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]酰胺盐酸盐在温度0℃下，往步骤2.2制得的0.12g化合物在1mL乙腈中的溶液里，添加0.071g甲基吡啶甲酰基氯，再添加0.12mL DIPEA。该介质进行搅拌直到回到室温。在室温下1小时后，该介质进行水解，再用EtOAc稀释，用10％Na2CO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该溶液进行浓缩。得到的粗制产物溶于DCM中。添加2M盐酸乙醚生成了这种盐酸盐。得到的固体进行过滤，再用乙醚漂洗。用1M氢氧化钠处理得到游离碱，然后用DCM提取，该有机相用MgSO4进行干燥，然后蒸发。该游离碱溶于DCM中。添加2M盐酸乙醚得到该盐酸盐。得到的固体进行过滤，用乙醚漂洗，再干燥，得到91mg白色固体。
PF＝162℃实施例3(化合物n°105)(R，S)-1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺式(I)化合物，式中R1＝2-OMe；R2＝5-CyHex；m＝2；n＝1；p＝0； 3.1.制备(R，S)-3-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物II.25)在温度0℃下，往制备I.3得到的1g 4-(2-甲氧基-5-环己基苯基)-1，3-噻唑-2-胺在6mL乙腈中的溶液里，添加2.1g BOP、0.9g 3-Boc-吡咯烷羧酸，再添加1.2mL DIPEA。该介质在室温下搅拌12小时，再进行过滤。这样得到的固体用乙腈漂洗，然后进行干燥，得到1.37g白色固体。
PF＝188℃3.2.制备(R，S)-吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物II.26)在室温下，1.35g步骤3.1制备的化合物在40mL 4M HCl在二烷中的溶液搅拌2小时。该介质用乙醚稀释，再进行过滤。这样得到的固体用醚漂洗，再溶于DCM/饱和Na2CO3溶液混合物(1/1)中。其水相用DCM提取，用水洗涤，再用MgSO4进行干燥，蒸发得到1.02g白色固体。
PF＝181℃
3.3制备(R，S)-1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺在温度0℃下，往0.25g步骤3.2制备的化合物在3mL乙腈中的溶液里，添加0.108g吡啶甲酸N-氧化物、0.4g BOP，再添加0.23mLDIPEA。该介质在室温下搅拌12小时，再进行过滤。收集的固体用乙腈漂洗，再采用闪式色谱法进行纯化，得到0.23g期望化合物。
PF＝161℃按照这些步骤，使用(R)-3-Boc-吡咯烷羧酸得到化合物n°239PF＝155℃，αD＝-32(c＝1.6，CHCl3)，光学纯度＝96.4％(使用ChiralpakAD-H(250mm×4.6)的HPLC，技术SFC，流动相CO2/异丙醇+0.5％IPA 70/30 2mL/min，200bar，30℃，在254nmUV检测，tr＝12.56min)。
按照这些步骤，使用(S)-3-Boc-吡咯烷羧酸得到化合物n°240PF＝157℃，αD＝+30(c＝1.6，CHCl3)，光学纯度＝97.6％(使用ChiralpakAD-H(250mm×4.6)的HPLC，技术SFC，流动相CO2/异丙醇+0.5％IPA 70/30 2mL/min，200bar，30℃，在254nmUV检测，tr＝13.99min)。
实施例4(化合物n°99)(R，S)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-丁基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺式(I)化合物，式中R1＝2-乙氧基；R2＝5-丁基；m＝3；n＝1；p＝0； 4.1.制备(R，S)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸往2.1g哌啶甲酸在50mL DCM中的溶液里，添加7.7mL BSA。该混合物置于室温下1小时。然后在温度0℃下，添加2.1g使用SOCl2处理该吡嗪羧酸得到的氯化吡嗪羧酸(《高等有机化学》，J.March，第三版，Wiley Intersciences，第523页和引用的参考文献)。该介质在室温下搅拌12小时，再进行浓缩。这种粗制产物溶于水/甲醇混合物中，再用乙醚稀释。研磨后，过滤收集固体。将这种固体溶于DCM中。过滤后，滤液进行蒸发。如此得到的固体溶于DCM中。过滤后，滤液再进行蒸发，得到2.1g白色固体。
MH+＝234，tr＝3.91min。
4.2.制备(R，S)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-丁基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺在温度0℃下，往0.40g步骤4.1制备的化合物在3mL乙腈中的溶液里，添加0.3g制备I.9得到的4-(2-乙氧基-5-丁基苯基)-1，3-噻唑-2-胺、0.67g BOP，再添加0.76mL DIPEA。该介质在室温下搅拌12小时，然后进行过滤。如此得到的固体用乙腈漂洗，然后进行干燥，得到0.34g白色固体。
PF＝182℃下表III说明了本发明一些化合物实例的化学结构和物理性质。在该表中-PF＝熔点，摄氏度(℃)，-MH+＝质谱测定法，-tr＝停留时间，分(min.)，-CyHex代表环己基基团，CyPent代表环戊基基团，-在“盐”栏中，“-”代表呈游离碱形式的化合物，而“HCl”代表呈盐酸盐形式的化合物，-(+)表示化合物是右旋对映异构体，而(-)表示左旋对映异构体，-(R)表示化合物是R对映异构体，而-(S)表示S对映异构体。
表III
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本发明化合物进行药理学试验，以确定它们对趋化因子(chimiokines)受体活性的调节作用。
这些趋化因子是低分子量蛋白质，属于促炎细胞因子组，与白血球和内皮细胞的趋化性有关。这些趋化因子控制着许多生物学过程，与应激状态、受伤或感染时出现的炎症失调有关；趋化因子作用的调节能够防止或治疗许多疾病，例如哮喘、关节炎、变态反应、自体免疫疾病、动脉粥样硬化或血管生成(C.D.Paavola等人，《J.Biol.Chem.》，1998，273，(50)，33157-33165)。
在这些趋化因子中，识别出hMCP-1(人类单核细胞趋化性蛋白质)，它属于CC趋化因子组，是CCR2b受体的天然激动剂。
测定了本发明化合物对表达人CCR2b受体的细胞的抑制活性。抑制CCR2b受体活性的50％(IC50)的天然hMCP-1激动剂的浓度是0.57nM。一般而言，本发明化合物的IC50低于1μM。
例如，化合物n°20的IC50是25nM，化合物n°31的IC50是44nM，化合物n°1的IC50是290nM，化合物n°107的IC50是5nM。
采用A.Albini等人，《Cancer Res.》，1987，47，3239-3245所述技术的改进技术，还测量了人的THP-1单核细胞(由德国DSMZ出售)的趋化性抑制作用。在这些条件下，hMCP-1的IC50是6nM。本发明化合物的IC50一般低于1μM。
本发明化合物对趋化性的抑制是它们对趋化因子受体，尤其是对CCR2b的拮抗活性的信号。
因此，本发明化合物似乎是趋化因子，尤其是hMCP-1作用的拮抗剂。
因此，本发明化合物可以用于制备药品，特别用于制备趋化因子作用的拮抗药品。
于是，根据本发明的另一个方面，本发明的目的是药品，它含有式(I)化合物，或该化合物与在药学上可接受酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
这些药品有其治疗应用，特别地在预防或治疗各种疾病中有其治疗应用，这些疾病例如是-急性或慢性免疫炎性疾病或综合征，例如动脉粥样硬化、再狭窄、慢性肺病，特别是COPD(慢性阻塞性肺病)；呼吸窘迫综合征；支气管过兴奋；结肠炎；硅肺；纤维性病理学、肺纤维症、囊肿性纤维化、病毒或细菌感染、SIDA(获得性免疫缺陷综合征)、脑膜炎、疟疾、麻风、结核病、疱疹、巨细胞病毒感染；败血病性休克、败血病、内毒素休克；移植排斥；骨病理学，如骨质疏松、骨性关节炎；结膜炎；非典型皮炎或接触性皮炎；湿疹；肾小球肾炎；胰腺炎；溃疡性结肠炎、自体免疫疾病，例如风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、克罗恩病、红斑狼疮、硬皮病、牛皮癣；帕金森病；阿尔茨海默病；糖尿病；恶病质；肥胖症；-治疗癌症；-治疗疼痛，尤其是神经性疼痛和炎性疼痛；-变态反应疾病，例如吸入性变态反应病、哮喘病、鼻炎、过敏性肺炎和迟发型超敏反应；-疾病和失调，其中涉及血管生成过程(例如瘤内血管生成)，视网膜疾病(老年性黄斑变性DMLA)；-心脏病血液动力学休克；心脏缺血；缺血后再滴注发作；心肌梗塞、冠状动脉血栓形成、心机能不全、心绞痛。
根据其它的方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性组分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或所述化合物在药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可以接受的赋形剂。
根据期望的药物剂型和给药方式，所述的赋形剂选自本技术领域的技术人员已知的通常赋形剂。
在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性组分，或其可能的盐、溶剂化物或水合物与通常的药物赋形剂混合，以单位给药剂型为人或动物给药，用于预防或治疗上述紊乱或疾病。
适当的单位给药剂型包括口服剂型，例如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液；通过吸入的舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内给药剂型，外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型；直肠给药剂型和植入物。对于外敷，可以乳膏、凝胶、软膏或洗剂形式使用本发明的化合物。
作为实例，本发明化合物的片剂单位给药剂型可以含有下述组分本发明化合物 50.0mg甘露醇 223.75mg交联羟甲纤维素钠(crosxaramellose sodique) 6.0mg玉米淀粉 15.0mg羟丙基甲基纤维素 2.25mg硬脂酸镁 3.0mg通过口服，每天给药的活性组分剂量是0.1-1000mg/kg，分一次或多次服用。
可能有剂量或高或低都合适的情况；这样一些剂量不超出本发明的范围。根据惯例，每个病人的合适剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，该方法包括让病人服用有效剂量的本发明化合物，或所述化合物在药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化物。
权利要求
1.下式(I)化合物 式中-R1代表氢或卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)环烷基氧基、烯丙氧基或(C1-C4)烷硫基基团；-R2代表氢或卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、全氟(C1-C4)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)环烷基氧基、烯丙氧基或(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基基团；-Y代表氢原子或卤素；-R3代表·被一个或多个卤素原子和/或被一个或多个下述基团取代的苯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基团，-(CH2)qNR5R6，式中R5和R6彼此独自地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，或R5和R6与它们连接的氮原子一起构成具有5或6个链节的环烷基基团，q代表0、1或2；·任选地被一个或多个卤素和/或一个或多个下述基团取代的杂环基团(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氰基，吗啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定义的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定义的，苯基，吡啶，-SCH3；该杂环基团的这个或这些氮原子任选地被(C1-C4)烷基基团取代，该杂环基团的这个或这些氮原子任选地呈其N-氧化物形式；·-任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基团取代的杂双环基团；-m代表2、3或4；-n代表0、1或2；-p代表0、1、2或3；它们呈碱或与药学上可以接受的酸的加成盐形式，呈水合物或溶剂化物形式，还可以呈对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-R1和R2是如权利要求1所限定的；-Y代表氢原子或卤素；-R3代表·被一个或多个卤素原子和/或被一个或多个下述基团取代的苯基基团(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基团，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如权利要求1所限定的；·任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个下述基团取代的杂环基团(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氰基，吗啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如权利要求1所限定的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如权利要求1所限定的，苯基，吡啶，-SCH3；该杂环基团的这个或这些氮原子任选地被(C1-C4)烷基基团取代，该杂环基团的这个或这些氮原子任选地呈其N-氧化物形式；·任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基团取代的杂双环基团；-m代表3；-n代表1；-p代表0；它们呈碱或与药学上可以接受的酸的加成盐形式，呈水合物或溶剂化物形式，还可以呈对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-R1和R2是如权利要求1所限定的；-Y是如权利要求1所限定的；-R3代表·被一个或多个卤素原子和/或被一个或多个下述基团取代的苯基基团(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基团，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如权利要求1所限定的；·吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基、呋喃基基团，上述基团任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个下述基团取代(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氰基，吗啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如权利要求1所限定的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如权利要求1所限定的，苯基，吡啶，-SCH3；上述基团的这个或这些氮原子任选地被(C1-C4)烷基基团取代，上述基团的这个或这些氮原子任选地呈其N-氧化物形式；·喹喔啉、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑，上述基团任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基团取代；-m代表3；-n代表1；-p代表0；它们呈碱或与药学上可以接受的酸的加成盐形式，呈水合物或溶剂化物形式，还可以呈对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-R1和R2是如权利要求1所限定的；-Y代表氢原子或卤素；-R3代表·被一个或多个卤素原子和/或被一个或多个下述基团取代的苯基基团(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基团，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如权利要求1所限定的；·任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个下述基团取代的杂环基团(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氰基，吗啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如权利要求1所限定的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如权利要求1所限定的，苯基，吡啶，-SCH3；该杂环基团的这个或这些氮原子任选地被(C1-C4)烷基基团取代，该杂环基团的这个或这些氮原子任选地呈其N-氧化物形式；·任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基团取代的杂双环基团；-m代表2或4；和/或-n代表0、1或2；和/或-p代表0、1或2；它们呈碱或与药学上可以接受的酸的加成盐形式，呈水合物或溶剂化物形式，还可以呈对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-R1和R2是如权利要求1所限定的；-Y代表氢原子或卤素；-R3代表·被一个或多个卤素原子和/或被一个或多个下述基团取代的苯基基团(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基团，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如权利要求1所限定的；·吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基、呋喃基基团，上述基团任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个下述基团取代(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氰基，吗啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如权利要求1所限定的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如权利要求1所限定的，苯基，吡啶，-SCH3；上述基团的这个或这些氮原子任选地被(C1-C4)烷基基团取代，上述基团的这个或这些氮原子任选地呈其N-氧化物形式；·喹喔啉、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑或苯并唑，上述基团任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基团取代；-m代表2或4；和/或-n代表0、1或2；和/或-p代表0、1或2；它们呈碱或与药学上可以接受的酸的加成盐形式，呈水合物或溶剂化物形式，还可以呈对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-R1和R2是如权利要求1所限定的；-Y代表氢原子或卤素；-R3代表·被一个或多个卤素原子和/或被一个或多个下述基团取代的苯基基团(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基团，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如权利要求1所限定的；·吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基、呋喃基基团，上述基团任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个下述基团取代(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氰基，吗啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如权利要求1所限定的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如权利要求1所限定的，苯基，吡啶，-SCH3；上述基团的这个或这些氮原子任选地被(C1-C4)烷基基团取代，上述基团的这个或这些氮原子任选地呈其N-氧化物形式；·喹喔啉、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑，上述基团任选地被一个或多个卤素和/或被一个或多个羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基团取代；-m代表2或4；和/或-n代表0、1或2；和/或-p代表0；它们呈碱或与药学上可以接受的酸的加成盐形式，呈水合物或溶剂化物形式，还可以呈对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物，选自·1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(嘧啶-4-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(2-羟基吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(1-氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-2-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(2-吡啶-2-基乙酰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·(S)-1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·(S)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·(R)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·(R)-1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于在偶合剂存在下，在温度0-150℃下，让下述式(V)化合物 式中R’1和R’2代表如权利要求1所限定的R1和R2的前体，并且Y、m和n是如权利要求1所限定的，与下述式(VI)化合物进行反应 式中Z是离去基团，并且R3和p是如权利要求1所限定的。
9.式(V’)化合物 式中R’1和R’2代表如权利要求1所述的R1和R2的前体，Y、m和n是如权利要求1所限定的，并且A代表氢原子或保护基团-Gp。
10.药品，其特征在于它含有根据权利要求1-7中任一权利要求所述的式(I)化合物。
11.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-7中任一权利要求所述的式(I)化合物，以及至少一种在药物上可以接受的赋形剂。
12.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗和预防急性或慢性免疫炎性疾病和综合征，例如动脉硬化症、变态反应病、癌以及其中涉及血管生成过程的疾病的药品中的用途。
13.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗和预防病毒或细菌疾病、心脏病、肥胖症和癌症的药品中的用途。
全文摘要
本发明涉及下述式(I)的2－酰胺基－4－苯基噻唑衍生物，它们呈碱或与药学上可以接受的酸的加成盐形式，呈水合物或溶剂化物形式，呈对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物形式。涉及含有式(I)化合物的药物组合物，还涉及它们的治疗应用。
文档编号C07D417/14GK101065376SQ200580039696
公开日2007年10月31日 申请日期2005年10月17日 优先权日2004年10月19日
发明者P·卡塞拉斯, D·弗洛塔德, P·弗雷塞, S·杰格姆 申请人:赛诺菲-安万特