作为天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的化合物的制备和用途的制作方法

专利名称：：作为天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的化合物的制备和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及起天冬氨酰基蛋白酶抑制剂作用的杂环化合物，它们的制备，包含所述化合物的药物组合物，它们在心血管疾病、认知和神经变性疾病的治疗中的用途，它们作为人类免疫缺陷性病毒、天冬氨酸蛋白酶(plasmepsms)、组织蛋白酶D和原生动物酶抑制剂的用途。
背景技术：
：迄今为止，已知多种同病理学状况相联系的天冬氨酸蛋白酶，包括胃蛋白酶A和C、血管紧张肽原酶、BACE、BACE2、NapsmA和组织蛋白酶D。肾素-血管紧张素系统(RAS)在调整血压和流体电解质液中的作用已经得到了充分证实(Oparil,S等人，NEnglJMed1974;291:381-401/446-57)。八肽血管紧张素-II,一种释放肾上腺酪甾酮的有效血管收缩药和刺激物，由前体十肽血管紧张素-I处理得到，其反过来由血管紧张素原通过血管紧张肽原酶处理得到。还发现，血管紧张素-II在血管平滑肌细胞生长、炎症、活性氧物质产生和血栓形成中起作用，影响动脉粥样化形成和血管损伤。在临床上，通过拮抗血管紧张素-I的转化从而中断血管紧张素-II的形成的优点是熟知的，并且在市场上存在多种ACE抑制剂。预期阻断先前血管紧张素原向血管紧张素-I的转化，即抑制血管紧张肽原酶，具有类似但不等同的作用。因为血管紧张肽原酶是仅有的基质是血管紧张素原的天冬氨酰基蛋白酶，因此可以确信，通过它的抑制作用，对于控制高血压和通过血管紧张素-II调节的相关症状将具有较少发生的副作用。另一种蛋白酶，组织蛋白酶-D涉及溶菌酶形成源和蛋白质导向，并且还可能涉及抗原加工和肽片段的表达。它同多种疾病存在联系，包括阿尔茨海默氏病、结締组织疾病、肌营养不良和乳腺癌。阿尔茨海默氏病(AD)是一种最终致命的渐进式神经变性疾病。疾病的发展同与记忆、理性、定位和判断相关的认知功能的逐步损失相关。包括意识模糊、抑郁症和攻击行为的行为变化同样明确表示疾病的发展。可以确信，认知和行为功能障碍源于海马和大脑皮质中改变的神经元功能和神经元损失。当前可以获得的AD治疗是緩解治疗，虽然它们改善认知和行为疾病，但是它们不能预防疾病的发展。因此，尚未满足终止疾病发展的AD治疗的医疗需要。AD的病理学标志是细胞外(3-淀粉状蛋白(AP)斑点和胞内由异常磷酸化蛋白质t组成的神经性原纤维缠结的沉积。患有AD的个体在熟知对记忆和认知重要的大脑区域表现出AP沉积的特征。可以确信，AP是与认知和行为能力衰退相关的神经元细胞损失和功能障碍的基本致病因素。淀粉状蛋白斑点主要由包括40-42个氨基酸残基的A卩肽组成，所述氨基酸残基源于淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的处理过程。APP通过多重不同的蛋白酶活性进行处理。AP肽由APP的裂解得到，在与ApN-末端相对应的位置通过p-分泌酶裂解得到，和在C-末端通过Y-分泌酶活性裂解得到。APP还通过oc-分泌酶活性进行裂解，从而产生称为可溶性APP的分泌、非淀粉样蛋白形成片段。已经确定，称为BACE-1的天冬氨酰基蛋白酶是造成与A(3肽的N-末端相对应的位置上产生APP裂解的原因的p-分泌酶活性。累积的生物化学和遗传学证据支持AP在AD病因学中的核心作用。例如，已经证实，AI3在体外和当将其注射入鼠类脑中时，对神经元细胞是毒性的。早期发作AD的进一步继承形式是已知的，其中存在APP或者早老蛋白的明显突变。这些突变增强A(3的形成并且被认为是AD的裔因。因为A(3由于p-分泌酶活性而形成，因此对BACE-1的抑制作用应当抑制Ap肽的形成。由此，抑制BACE-1是治疗AD和其它由Ap斑,S、沉积引起的认知和神经变性疾病的治疗学方法。人类免疫缺陷性病毒(HIV)是获得性免疫缺损综合症(AIDS)的病因。传统上，研究人员的主要目标是HIV-1蛋白酶，一种与血管紧张肽原酶相关的天冬氨酰基蛋白酶。临床已经证实，为HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的比如印地那韦、利托那韦和沙奎那韦的化合物导致病毒负载的降低。同样地，预期在此所述的化合物可以用于治疗AIDS。此外，人类T细胞白血病毒类型I(HTLV-I)是临床与成人细胞白血病和其它慢性疾病相关的人类反向病毒。同其它反向病毒一样，HTLV-I需要天冬氨酰基蛋白酶处理产生成熟病毒的病毒前体蛋白质。这使得蛋白酶成为抑制剂设计的诱人靶体。(Moore等人，PurificationofHTLV-IProteaseandSynthesisofInhibitorsforthetreatmentofHTLV-IInfection,55thSoutheastRegionalMeetingoftheAmericanChemicalSociety,Atlanta,GA,US,November16-19,2003(2003),1073.CODEN;69EUCHConference,2004:137641CAPLUS.)天冬氨酸蛋白酶是疟原虫的基本天冬氨酰基蛋白酶。为了治疗疟疾，正在开发用于抑制天冬氨酰基蛋白酶天冬氨酸蛋白酶(特别是I、II、IV和HAP)的化合物。(Freire等人，WO2002074719。NaByoung-Kuk等人,AsparticproteasesofPlasmodiumvivaxarehighlyconservedinwildisolatesKoreanJournalofPrasitology(2004June),42(2)61-6.Journalcode:9435800.)此外，已经4吏用用于靶向天冬氨酰基蛋白酶天冬氨酸蛋白酶(例如I、II、IV和HAP)的化合物杀死疟原虫，由此治疗遭受所述折磨的患者。某些化合物还对组织蛋白酶D表现出抑制活性。作为天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的化合物描述在，例如提交于2004年12月13曰的申请USSN11/010,772中,其在此引入作为参考。WO/9304047,其在此引入作为参考，描述了具有喹唑啉-2-(硫)酮核的化合物。该文献宣称其中所述的化合物为HIV逆转录酶抑制剂。美国公开No.US2005/0282826Al,其在此引入作为参考，描述了二苯基咪唑并嘧啶或者-咪唑胺，据说其可以用于治疗学治疗、预防或者改善特征在于患者中升高的P-淀粉状蛋白沉积或者|3淀粉状蛋白水平的疾病或者病症。在该^/^开文本中才是及的疾病状态包括阿尔茨海默氏病、中等认知缺陷、唐氏先天愚症、具有Dutch类型淀粉样变性的遗传性脑出血、大脑淀并分状蛋白血管病和退化性痴呆病。美国公开No.US2005/0282825Al，其在此引入作为参考，描述了氨基-5,5-二苯基咪唑酮，据说其可以用于治疗学治疗、预防或者改善特征在于患者中升高的P-淀粉状蛋白沉积或者0淀粉状蛋白水平的疾病或者病症。在该公开文本中提及的疾病状态包括阿尔茨海默氏病、中等认知缺陷、唐氏先天愚症、具有Dutch类型淀粉样变性的遗传性脑出血、大脑淀粉状蛋白血管病和退化性痴呆病。其它公开可以用于治疗阿尔茨海默氏病的化合物的公开文本包括WO2006/044492，其公开了据说为(3-分泌酶抑制剂的螺哌咬化合物，和WO2006/041404,其公开了据说可以用于治疗或者预防A(3相关的病理学的取代氨基化合物。这两篇公开文献都在此？I入作为参考,发明概述本发明涉及具有结构式I的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(I)或者其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中A为一个键、-0(0)-或者^(113')(尺4')-;X为-N(R"-或者-C(R6)(R7)-;Y为画S(0)2-、-C(=〇)-、画PO(OR9)或者-C(r6'r7')-;:^ir为单键或者双键；和任选，(1)114和115—起形成除了N原子之外具有1个或者2个另外的选自O、N、^(11)-和3的杂原子的4-~7-元杂环基、杂环烯基或者杂芳基环，其中所述环任选被1~5个独立选择的R"部分和/或当所述环为杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；(ii)当Y为-C(rs'lT)时，115和W—起形成除了N原子之外还具有1个或者2个另外选自0、N、-N(R)-和S的杂原子的4-~7-元杂环基、杂环烯基或者杂芳基环，其中所述环被1~5个独立选择的R"部分和/或当所述环为杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；(in)当a)X为N(R^)和Y为-C(r6')(R7')-时，！^和116'—起形成除了N原子之外还具有1个或者2个另外的选自O、N、-N(R)-和S的杂原子的4-~7-元杂环基、杂环烯基或者杂芳基环，其中所述环任选被1~5个独立选择的R"部分或者当所述环为杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；或者当b)X为-C(R6)(R7)-和Y为-C(R6')(R7')-时，R6和R6'—起形成具有0~3个选自O、N、-N(R)-和S的杂原子的5-~7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或者杂芳基环，其中所述环任选被1~5个独立选择的R"部分和/或当所述环为环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；(iv)当114和115—起形成如上所定义的4_~7-元杂环基、杂环烯基或者杂芳基环，并且或者a)X为N(R4和Y为-C(R"(R，-或者b)X为-C(R6)(R7)-和Y为C(r6')(R7')-时，那么或者a)r/和R6'或者b)r6和R6'—起形成具有0~3个选自O、N、-N(R)-和S的杂原子的3-~7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或者杂芳基环，其中所述环任选被1~5个独立选择的R"部分和/或当所述环为环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；或者(v)当A为-C(r3')(R4')时，或者i)W和114一起形成具有0~3个选自O、N、-N(R)-和S的杂原子的3-~7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或者杂芳基环，其中所述环任选被1~5个独立选择的R"部分和/或当所述环为环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；或者ii)114'和R5—起形成除了N原子之外还具有1个或者2个另外的选自O、N、-N(R)-和S的杂原子的4-~7-元杂环基、杂环烯基或者杂芳基环，其中所述环任选被1~5个独立选择的R"部分和/或当所述环为杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；条件是i)R"和R5，和ii)115和116'不能同时环化形成环；R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR15、画c(o)r8、-c(o)or9、画s(o)r10、-s(0)2r10、-c(0)n(r")(r12)、-s(o)n(rh)(r,或者画s(o)2N(ru)(r12》R1、112和115独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、陽CN、-C(O)R8、隱C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、隱C(0)N(ru)(r12)、-S(0)N(rn)(r12)、-S(0)2N(rU)(R12)、-N02、-N=C(r8)2和画N(r8)2;rs和r"虫立地选自h、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-CH2-O—Si(R9)(R10)(R13),-CN,_C(O)R8，-C(O)OR9，-C(0)N(R")(R12),-SR19，-S(0)N(R11)(R12),-S(0)2N(R11)(R12),-N(R")(R12)，-N(R")C(O)R8，-N(R")S(O)R10，-N(R11)S(O)2R10-，-N(R")C(0)N(R12)(R13),-N(R")C(O)OR3和-C(=NOH)R8;或者任选，113和114与它们连接的碳原子合起来形成a)任选被1~5个R"部分或者氧代取代的3-~7-元环烷基环；或者b)任选被1~5个R"部分和/或氧代取代的具有一个氧原子的3-~7-元环烷基醚基团；!13'和114'独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-CH2-0-Si(R9)(R10)(R")，-CN，-C(O)R8，-C(O)OR3，-C(0)N(R")(R12),-S(0)N(R")(R12),-S(0)2N(R")(R12),-N(R")C(O)R8，-N(R11)S(O)R10，-N(R")S(0)2R10-,-N(R11)C(0)N(R12)(R13),-N(R11)C(0)OR9和-C(=NOH)R8;或者任选，y和W与它们连接的碳原子合起来形成a)任选被1~5个R14部分或者氧代取代的3-~7-元环烷基环；或者b)任选被1~5个R"部分和/或氧代取代的具有一个氧原子的3-~7-元环烷基醚基团；R6、R6'、117和117'独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卣素、-CH2-0-Si(R9)(R1。)(R19)，-SH,-CN'-OR9,-C(0)RB,-C(O)0R9,-C(0)N(R")(R12),-SR19,-S(0)N(R")(R12)，-S(0)2N(R")(R12)，-N(R")(R12)'-N(R")C(O)R"，-N(R")S(O)R10，-N(R")S(O)2R10-，-N(R")C(0)N(R12)(R13)，-N(R")C(O)OR9和-C(=NOH)R8;或者R6、R6'、EJ和117'与它们连接的碳原子合起来形成a)任选被1~5个R"部分或者氧代取代的3-~7-元环烷基环；或者b)任选被1~5个R"部分和/或氧代取代的具有一个氧原子的3-~7-元环烷基醚基团；和任选i)R3和R4与它们连接的碳原子接合起来；ii)R"和W与它们连接的碳原子合起来；iii)尺6和！17与它们连接的碳原子合起来，或者iv)或者W和R"'与它们连接的碳原子合起来，形成一种以下多环基团<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中M独立地为-(CH2)-、-S-、-N(R19)-、-O-、-S(O)-、-8(0)2-或者-(:(〇)國;q为0、1或者2;A和B独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或者杂环基；E为芳基或者杂芳基；和F为环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基条件是OR3和R4;ii)尺3'和R4';m)R6和R7;和iv)W和R7'不能合并形成所述的多环基团<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>同时；优选i)113和114与它们连接的碳原子合起来；ii)!13'和114'与它们连接的碳原子合起来；iii)R6和R7与它们连接的碳原子合起来，或者iv)或者W和iT与它们连接的碳原子合起来，形成一种以下多环基团<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中M为陽CH2-、-S-、-N(R19)-、-O-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-S-、-CH2-0-、-0-CH2-、-S-CH2-、-(3!^2"^(1119)-或者-讨(1119)-(:112-A和B独立地为芳基或者杂芳基，q为O或者1,条件是i)R3和R4;ii)113'和R4>;i")R6和R7;和iv)R"和R7'不能合并形成所述的多环基团<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage25</formula>同时；Rs独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15,-N(R15)(R16),-|\1(尺15)(:(0)^6,-N(R15)S(0)R16,-N(R15)S(0)2R16,-N(R15)S(0)2N(R16)(R17),-N(R15)S(0)N(R16)(R17),-N(R15)C(0)N(R16)(R17)和-N(R15)C(0)OR16.R"虫立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R"独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和-N(R15)(1116》R11、1112和1113独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、画C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R1。、-S(O)2R10、-C(0)N(R15)(R16)、-S(0)N(R15)(R16;^-S(0)2N(R15)(R16);R"为l-5个独立地选自以下的取代基H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN,-OR15，-C(0)R15,-C(0)OR15,-C(0)N(R15)(R16)，-SR15'-S(0)N(R15)(R16),-S(0)2N(R15)(R16)，-C(=NOR15)R16，-P(0)(OR15)(OR16),-N(R'5)(R16)，-N(R15)C(0)R16,-N(R15)S(0)R16，-N(R15)S(0)2R16,-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(0)N(R16)(R17),-N(R15)C(0)N(R16)(R17)和-N(R15)C(0)OR1(5;R15、R"和R"独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基、烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R"-烷基、R"-环烷基、R18-环烷基烷基、R"-杂环烷基、R"-杂环烷基烷基、R"-芳基、R"-芳基烷基、R18-杂芳基和R"-杂芳基烷基；或者R15、1116和1117为<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R"的lt目为0~5个取代基，m为06和n为l5;R"为1-5个独立地选自以下的取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-N〇2、卣素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(0)NH2、-(:(0^^-0;0)>^烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(0)2R2°、-S(0)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(0)2NH2、-S(〇)2NHR19、-8(0)2^1(杂环烷基)、-S(0)2N(烷基)2、-S(0)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、隱OH、-OR20、画O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR2Q、-N(烷基》、-N(芳基烷基h、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(0)R2Q、-NHC(0)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(0)2NH(烷基)、^1(0)2风烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O:hNH(烷基)和-N(烷基)S(0)2N(烷基)(烷基)；或者两个在相邻石友原子上的R18部分可以连4妻在一起从而形成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>R"为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基或者杂芳基烷基；R^为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或者杂芳基烷基；和其中i)在R1、R2、R3、R3'、R4、R4'、R5、R6、R6'、R7和R7'中的各个烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、杂环烯基芳基；和ii)在R、R8、R9、R10、R11、R12、R"和R14中的各个烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基基团独立地未被取代或者被15个选自以下的R"基团取代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤素、-CN,-OR15，-C(0)R15,-C(O)OR15，-C(0)N(R15)(R16),-SR15,-S(0)N(R15)(R16),-CH(R15)(R1S),-S(0)2N(R15)(R16),一C(=NOR15)R'16,-P(0)(OR15)(OR16)'-N(R15)(R16)，.烷基-N(R化)(R16)，-N(R15)C(0)R16，-CHrN(R化)C(。)R16,-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17),-CH2-R15;-CH2N(R15)(R16),-N(R15〉S(0)R116,-N(R15)S(0)2R16，-CH2-N(R15)S(0)2R16,-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)'-N(R15)S(0)N(R16)(R17)'-N(R15)C(0)N(R16)(R17),-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17)，-N(R15)C(0)OR16,-CH2-N(R15)C(0)OR16'-S(O)R15，-N3,-N02和-S(0)2R15;和其中R"中的各个烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基独立地未被取代或者被15个独立地选自以下的R"基团取代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3，-CN,-OR15,-C(。)R15,-C(O)OR15，-烷基-C(O)OR15，C(0)N(R15)(R16),-SR15,-S(0)N(R15)(R16),-S(0)2N(R15)(R16)，—C(=NOR15)R"，-P(0)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-alkyl-N(R15)(R16),-N(R15)C(0)R16,-CH2-N(R15)C(0)R16，-N(R15)S(0)R16'-N(R15)S(0)2R16，-CH2-N(R15)S(0)2R16,-N(R'l5)S(0)2N(R16)(R17),-N(R15〉S(0)N(R16)(R17〉,，15)C(0)N(R16)(R17〉,-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17),-N(R15)C(0)OR16,-CH2-N(R15)C(0)OR16,-N3，-N02，-S(O)R15和-S(0)2R15;或者在相邻碳原子上的两个R"或者两个1122部分可以连接在一起从而形成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula>，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula>或<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula>和当R21或者R22选自—C(-NOR15)R16,-N(R15)C(0)R16'-CH2-N(R15)C(0)R16,-N(R15)S(0)R16,-N(R15)S(0)2R16,-CHrN(R15)S(0)2R16,-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(0)N(R16)(R17),-N(R15)C(0)N(R16)(R17),-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17),-N(R15)C(0)OR16和-CH2-N(R15)C(0)OR16时，R15和R16可以合起来为C2~Q链，其中任选一个、两个或者三个环碳原子可以被-C(O)-或者-N(H)-替换，和R"和R"与它们连接的原子合起来形成任选被R"取代的5~7元环；R23为1-5个独立地选自以下的取代基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-C(0)N(R24)(R25)'-SR24，-S(0)N(R24)(R25),-S(0)2N(R24)(R25),—C(=NOR24)R25,-P(0)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-^&-N(R24)(R25),-N(R24)C(0)R25,-CH2-N(R24)C(0)R25'-N(R24)S(0)R25，-N(R24)S(0)2R25，-CH2-N(R24)S(0〉2R25，-N(R24)S(0)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(0)N(R25)(R26)，-N(R24)C(0)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26)'-N(R24)C(0)OR25,-CH2-N(R24)C(0)OR25,-S(O)R24和-S(0)2R";和其中R"中的各个烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基基团独立地未被取代或者被1~5个独立地选自以下的R"基团取代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卣素、-CF3,-CN,-OR24,-C(O)R24，-C(O)OR,烷基-0(0)01^4，C(0)N(R24)(R25),-SR24,-S(0)N(R24)(R25),-S(0)2N(R24)(R25)，—C(=NOR24)R25，陽P(0)(OR24)(OR2S〉,-N(R24)(R25)，-烷基^(尺24)(叚25),-N(R24)C(0)R25，-CH2-N(R24)C(0)R25,-N(R24)S(0)R25，-N(R24)S(0)2R25，-CH2-N(R24)S(0)2R2S,-N(R24)S(0)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(0)N(R25)(R26),-N(R24)C(0)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26),-N(R24)C(0)OR25，-CH2-N(R24)C(0)OR25,-S(O)R24和-S(。)2R24;R24、R"和R"独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R"-烷基、R"-环烷基、R"-环烷基烷基、R义杂环烷基、R"-杂环烷基烷基、R"-芳基、R"-芳基烷基、R"-杂芳基和R27-杂芳基烷基；R"为l-5个独立地选自以下的取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-N02、卣素、-CF3、画CN、烷基-CN、-C(O)R28、陽C(O)OH、陽C(O)OR28、-C(O)NHR29、-。(0)1\[(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基X杂芳基)、-SR28、-S(0)2R29、-S(0)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR28、-3(0)^11(芳基)、-3(0)2^1(杂环烷基)、-8(0)^(烷基)2、-S(0)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(0)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(0)2R29、-NHS(0)2NH(烷基)、-^18(0)^(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(0)2NH(烷基)和-N(烷基)S(0)2N(烷基)(烷基)；R"为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基烷基或者杂芳基烷基；和R"为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或者杂芳基烷基。在另一方面，本发明涉及包含至少一种式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一方面，本发明包括抑制天冬氨酰基蛋白酶的方法，包括给药需要所述治疗的患者至少一种式I化合物。更具体而言，本发明包括治疗心血管疾病(比如高血压)、肾衰竭或者通过血管紧张肽原酶抑制作用进行调节的疾病的方法；治疗人类免疫缺陷性病毒的方法；治疗认知或者神经变性疾病(比如阿尔茨海默氏病)的方法；抑制plasmepmsI和II以治疗疟疾的方法；抑制组织蛋白酶D以治疗阿尔茨海默氏病、乳腺癌和卵巢癌的方法；和抑制原生动物酶(例如抑制变形体falciparnum)以治疗真菌感染的方法。所述治疗方法包括给药需要所述治疗的患者至少一种式I化合物。特别是，本发明包括治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给药需要所述治疗的患者至少一种式I化合物。在另一方面，本发明包括治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给药需要所述治疗的患者至少一种式I化合物和胆碱酯酶抑制剂或者毒蕈^4受体调节剂的组合物，所述毒蕈碱受体调节剂比如但不限于毒蕈碱m2拮抗剂或者ml毒蕈-威激动剂。本发明的另一方面是药物组合物，其中包含有效量的权利要求1的化合物和至少一种选自以下的第二药物试剂(3分泌酶抑制剂；y分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾族抗炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E;烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或者CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉状蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶P抑制剂；和a分泌酶活性促进剂，和治疗与该化合物相关的疾病状态的方法。在最后一方面，本发明涉及在单一包装的分离容器中包含用于组合的药物组合物的试剂盒，其中一个容器包含在药学上可接受的载体中的式I化合物，和第二容器包含在药学上可接受的载体中的胆碱酯酶抑制剂或者毒蕈碱拮抗剂，组合的量是治疗认知疾病或者神经变性疾病(比如阿尔茨海默氏病)的有效量。详细i兌明在此使用的术语具有它们的通常含义，并且所述术语的含义在其各次出现时彼此独立。除非另有说明，以下定义应用于整个说明书和权利要求书。化学名、常见名和化学结构可以交替用于描述相同的结构。除非另有说明，不论术语单独使用还是与其它术语联合使用，这些定义均适用。因此，"烷基"的定义适用于"烷基"以及"羟烷基"、"卣代烷基"、"烷氧基"等等的"烷基"部分。如上所应用，以及在整个说明书中，除非另有说明，以下术语应当理解为下列含义"患者"包括人类和动物。"哺乳动物"是指人类以及其它哺乳动物。"烷基"是指可以为直链或者支链并且在链上含有约1~约20个碳原子的脂族烃基。优选烷基在链上含有约1~约12个碳原子。更优选烷基在链上含有约1~约6个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如曱基、乙基或者丙基)连接在直链烷基链上。"低级烷基，，是指可以为直链或者支链的在链上具有约1~约6个碳原子的基团。适宜烷基的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基和癸基。R^-取代的烷基包括氟代甲基、三氟甲基和环丙基曱基。"烯基，，是指含有至少一个碳-碳双键、可以为直链或者支链并且在链上含有约2~约l5个碳原子的脂族烃基。优选烯基在链上还有约2~约12个碳原子；并且更优选在链上含有约2~约6个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如曱基、乙基或者丙基)连接在直链烯基链上。"低级烯基"是指在可以为直链或者支链的链上具有约2~约6个碳原子的烯基。适宜烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、辛烯基和癸烯基。"炔基"是指含有至少一个碳-碳三键、可以为直链或者支链并且在链上含有约2~约15个碳原子的脂族烃基。优选炔基在链上具有约2~约12个碳原子；并且更优选在链上具有约2~约4个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如曱基、乙基或者丙基)连接在直链炔基链上。"低级炔基"是指在可以为直链或者支链的链上具有约2~约6个碳原子的炔基。适宜的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。"芳基"是指含有约6~约14个碳原子的芳香单环或者多环系统，优选含有约6约IO个碳原子。芳基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如本文中所定义的取代基(例如，R18、R21、R"等等)取代或者在相邻原子上的两个取代基可以连接在一起从而形成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage32</formula>。适宜的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。"杂芳基"是指含有约5~约14个环原子的芳香单环或者多环环状系统，优选约5~约IO个环原子，其中1~4个环原子为不是碳原子的元素，例如单个或者联合的氮、氧或者硫。优选杂芳基含有约5~约6个环原子。"杂芳基"可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如本文所定义的R"取代基所取代。在杂芳基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。杂芳基中的氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异嚅唑基、异p塞唑基、嚙哇基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒溱基、喹喔啉基、酞。秦基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、巧l咮基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并p塞吩基、p奎啉基、咪唑基、逸p分并吡p定基、会唑啉基、p塞喻并嘧P定基、吡咯并吡咬基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基和苯并噻唑基等等。"环烷基"是指含有约3~约10个碳原子的非芳香单环或者多环环状系统，优选含有约5~约10个碳原子。优选环烷基环含有约5~约7个环原子。所述环烷基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如上所定义的R"取代基所取代。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基等等。适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降莰烷基和金刚烷基等等。环烷基的其它非限制性实例包括以下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage33</formula>"环烷基醚"是指含有氧原子和2~7个碳原子的3~7元非芳环。环碳原子可以被取代，条件是与环氧原子相邻的取代基不包括卣素或者通过氧、氮或者硫原子连接在环上的取代基。"环烯基，，是指含有约3~约10个碳原子的非芳香单环或者多环环状系统，优选含有约5~约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。所述环烯基环可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如上所定义的R"取代基所取代。优选环烯基环含有约5~约7个环原子。适宜的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基等等。适宜的多环环烯基的非限制性实例为降莰烯基。"杂环烯基，，(或者"杂环烯烃基")是指含有约3~约10个环原子的非芳香单环或者多环环状系统，优选约5~约IO个环原子，其中环系统中的一个或者多个原子是不是碳的元素，例如单独或者组合的氮、氧或者硫原子，并且其含有至少一个碳-碳双键或者碳-氮双键。在所述环状系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烯基环含有约5~约6个环原子。在杂环烯基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。所述杂环烯基可以任选被一个或者多个环状系统取代基所取代，其中"环状系统取代基"如上所定义。所述杂环烯基的氮或者石克原子可以任选一皮氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S,S-二氧化物。适宜的单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1,2,3,4-四氲吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4，5,6-四氲嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基和2-吡唑啉基等等。适宜的氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3,4-二氛-2H-吡喃基、二氢呋喃基和氟代二氲呋喃基等等。适宜的多环氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基。适宜的单环硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括二氲噻吩基和二氢噻喃基等等。"卤素，，是指氟、氯、溴或者碘基团。优选氟、氯或者溴，并且更优选氟和氯。"卤代烷基"是指烷基中的一个或者多个氢原子被如上所定义的卤素基团替换的如上所定义的烷基。"杂环基"(或者杂环烷基)是指含有约3~约10个环原子的非芳香饱和单环或者多环环状系统，优选约5约IO个环原子，其中环系统中的1-3个(优选1个或者2个)原子是不是碳的元素，例如单独或者组合的氮、氧或者碌u。在所述环状系统中不存在相邻的氧和/或石克原子。优选杂环基含有约5~约6个环原子。在杂环基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。杂环基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如本文所定义的R"取代基所取代。所述杂环基的氮或者硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S,S-二氧化物。适宜的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌口秦基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氲呋喃基、四氢噻吩基和四氢噻喃基等等。"芳基烷基"是指其中烷基和芳基如先前所述的烷基-芳基-基团。优选芳烷基包括低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。其经烷基键接至母体部分上。"芳基环烷基"是指由稠合的如本文中所定义的芳基和环烷基衍生得到的基团。优选芳基环烷基为其中芳基为苯基和环烷基由约5~约6个环原子组成的那些芳基环烷基。芳基环烷基可以任选被l-5个R"取代基取代。适宜的芳基环烷基的非限制性实例包括茚满基和1,2,3,4-四氢萘基等等。其经非芳香碳原子键接至母体部分上。"芳基杂环烷基"是指由稠合的如本文中所定义的芳基和杂环烷基衍生得到的基团。优选芳基杂环烷基为其中芳基为苯基和杂环烷基由约5~约6个环原子组成的那些芳基杂环烷基。芳基杂环烷基可以任选被1-5个R"取代基取代。适宜的芳基杂环烷基的非限制性实例包括和其经非芳香碳原子键接至母体部分上。类似地，"杂芳基烷基"、"环烷基烷基"和"杂环烷基烷基"是指其中杂芳基、环烷基、杂环烷基和烷基如先前所述的杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-烷基-基团。还应当理解，术语"芳基环烷基烷基"、"杂芳基环烷基烷基"、"芳基杂环烷基烷基"、"杂芳基杂环烷基烷基"、"杂芳基环烷基"、"杂芳基杂环烷基"、"芳基环烯基"、"杂芳基环烯基"、"杂环烯基"、"芳基杂环烯基"、"杂芳基杂环烯基"、"环烷基芳基"、"杂环烷基芳基"、"杂环烷基杂芳基"、"环烯基芳基"和"杂环烯基芳基"类似地由如先前所述的基团芳基-、环烷基-、烷基-、杂芳基-、杂环烷基-、环烯基-和杂环烯基-的组合表示。优选所述基团含有低级烷基。其经烷基键接至母体部分上。"酰基"是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、芳基-c(o)-或者环烷基-c(o)-,其中所述多种基团如先前所述。其经羰基键接至母体部分上。优选酰基包含低级烷基。适宜酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。"烷氧基"是指烷基-o-基团，其中烷基如先前所述。适宜的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。其经醚氧键接至母体部分上。"烷氧基烷基"是指由如本文中所定义的烷氧基和烷基衍生得到的基团。其经烷基键接至母体部分上。"芳基烯基，，是指由如本文中所定义的芳基和烯基衍生得到的基团。优选的芳基烯基是其中芳基为苯基和烯基由约3~约6个原子组成的那些芳基烯基。芳基烯基可以任选被一个或多个R"取代基取代。其经非芳香碳原子键接至母体部分上。"芳基炔基"是指由如本文中所定义的芳基和炔基衍生得到的基团。优选的芳基炔基是其中芳基为苯基和炔基由约3~约6个原子组成的那些芳基炔基。芳基炔基可以任选被一个或多个R"取代基取代。其经非芳香碳原子键接至母体部分上。烷基、芳基、杂环烷基等等的后缀"亚基"表示二价部分，例如，-CH2CH2-为亚乙基和》"Q^为对亚苯基。术语"任选取代"是指在可利用的位置上任选被特定基团、自由基或者部分取代。环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或者杂芳基烷基部分上的取代包括在环部分和/或在基团的烷基部分上的取代。当变量在基团中出现多于一次时，例如-N(R中的R8，或者变量在式I结构中出现多于一次时，例如，R"可以在R^和RS中出现，各变量可以相同或者不同。关于化合物中各部分(例如，取代基、基团或者环)的数目，除非另外限定外，词组"一个或者多个"和"至少一个"是指可以存在化学上允许数量的部分，关于该部分的最大数量的确定完全属于本领域熟练技术人员的知识范围。对于包括使用"至少一种式I化合物"的组合物和方法，可以同时给药13种式I化合物，优选1种。在本文中使用的术语"组合物"意图包括含有指定量的指定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或者间接得到的产品。作为化学键的波形线/^^通常表示可能异构体的混合物或者任意一种，例如，含有(R)-和(S)-立体化学。例如，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage37</formula>是指含有<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage37</formula>连入环系统中的线，比如，例如为<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage37</formula>表示所示线(键)可以连接在任何可取代的环碳原子上。"氧代"定义为双键连接至环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基环中环碳原子上的氧原子，例如，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage37</formula>线<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage37</formula>表示可以在x和Y之间形成的单键或者双键。为了满足化合价的需要，变量R、R6、R6'、W和R7'可以存在或者不存在。应当指出，式I的碳原子可以用1-3个硅原子替换，只要所有化合价需求都得到满足即可。在本说明书中，当在环系统中存在多个氧和/或硫原子时，在所述环状系统中不能存在任何相邻的氧和/或硫原子。如本领域所熟知，除非另有说明，从其中没有表明位于键的末端的部分的具体原子拉出的键表示甲基通过该键连接在所述原子上。例如<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage37</formula>还应当指出，在此假定正文、方案、实施例和表格中出现的不饱和化合价的任何杂原子具有饱和其化合价数量的氢原子。本领域熟练技术人员可以认可，某些式I化合物是互变化合物，并且所有所述互变异构形式在本文中都预期为本发明的一部分。当R21和R22为，例如-N(R")C(0)N(R")(R")和R15与R16形成环时，形成的部分为，例如<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在此还预期本发明化合物的前药和溶剂化物。在此使用的术语"前药"表示为药物前体的化合物，该化合物通过给药至主体，通过新陈代谢或者化学过程进行化学转化，从而形成式I化合物或者其盐和/或溶剂化物。关于前药的i仑述提供于T.Higuchi和VStella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)Volume14oftheA.C.S.SymposiumSeries和BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche主编，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中，它们都在此引入作为参考。例如，如果式(I)化合物或者化合物的药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物含有羧酸官能团，那么前药可以包含通过用以下基团替换酸根中的氢原子而形成的酯，所述基团比如，例如为(C广C8)烷基、(c2-Cu)烷酰氧基曱基、具有4~9个碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5~10个碳原子的l-曱基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有36个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4~7个碳原子的l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5~8个碳原子的l-曱基-l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3~9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨曱基、具有4~10个碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-crotonolactonyl、y-丁内酉旨-4-基、二陽n，n陽(c广C2)烷基氨基(CVC3)烷基(比如P-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基曱酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或者吗啉代(C2-C3)烷基等等。类似地，如果式(I)化合物含有醇官能团，前药可以通过用以下基团替换醇基团中的氢原子得到形成，所述基团比如，例如为(d-C6)烷酰氧基曱基、l-((CVQ;)烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-((C广C6)烷酰氧基)乙基、(CrC6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(d-QO烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(CrO0烷酰基、a-氨基(CVC4)烷基、芳基酰基和oc-氨酰基或者a-氨酰基-cc-氨酰基，其中各个cc-氨酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、-(0)(0(^-00烷基)2或者糖基(通过除去半缩醛式碳水化合物的羟基得到的自由基)等等。如果式(I)化合物含有胺官能团，前药可以通过用以下基团替换胺基中的氢原子得到形成，所述基团比如，例如为11-羰基、110-羰基、忖1111'-羰基(其中R和R'各自独立地为(C广Cu))烷基、(CVC7)环烷基、苄基或者R-羰基为天然的a-氨酰基或者天然的oc-氨酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y!是H、(C广Qs)烷基或者苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C广C4)烷基和^为(d-C6)烷基、羧基(d-QO烷基、氨基(d-CO烷基或者单-N-或者二-N,N-(d-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或者甲基和Y5为单-N-或者二-N,N-(d-Q;)烷基氨基)、吗啉代、哌啶-l-基或者吡咯烷-l-基等等。式I化合物可以以非溶剂化物以及溶剂化物形式存在。"溶剂化物"是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合涉及不同程度的离子键和共价健，包括氢键连接。在某些情形中所述溶剂化物可以进行分离，例如，当一个或者多个溶剂分子结合入结晶固体的晶格中时。"溶剂化物"包括溶液相和可分离的溶剂化物。适宜的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物和曱醇化物等等。"水合物"为其中溶剂分子为H20的溶剂化物。"有效量"或者"治疗有效量"意图是描述有效抑制天冬氨酰基蛋白酶和/或抑制BACE-1并且由此在适宜的患者中产生期望的治疗学效果的本发明化合物或者组合物的量。式I化合物可以形成盐，这些盐也包括在本发明范围内。除非另有说明，在此涉及的式I化合物应当理解为包括其盐。在此使用的术语"盐"表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机和/或有机^喊形成的碱式盐。此外，当式I化合物兼具碱性部分(比如但不限于，吡咬或者咪唑)和酸性部分(比如但不限于，羧酸)时，可以形成两性离子("内盐")，其包括在在此使用的术语"盐"中。优选药学上可接受的(即，无毒、生理学可接受的)盐是优选的，不过其它盐也是可用的。式I化合物的盐可以通过以下方式形成，例如，通过使式I化合物与一定量(比如等当量)的酸或者碱在比如一种沉淀盐的介质或者水介质中反应，随后将其冻干。通常认为适用于由碱性(或者酸性)药物化合物形成药学上有效的盐的酸(和碱)在以下文献中得到了论述，例如，S.Berge等人，JournalofPharmaceuticalSciences(l977)66(1)1-19;P.Gould，International丄ofPharmaceutics(l986)33201-217;Anderson等人，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork;inTheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.ontheirwebsite);和P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(Eds.),HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse，(2002)lnt1.UnionofPureandAppliedChemistry,pp.330-331。这些/^开文献者卩在:t匕引入4乍为参考。例证性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢石典酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸二曱酯、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、梳酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦^^木酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、碗u酸盐、-黄酸盐(比如在此记载的那些^黄酸盐)、酒石酸盐、石克氰酸盐、曱笨石黄酸盐(亦称甲苯磺酸盐)和十一酸盐等等。例证性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(比如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(比如钙和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(例如，有机胺)(比如，N,N'-双千基乙撑二胺、二环己基胺、哈胺(与N,N-二(去氢松香基)乙二胺形成的盐)、N-曱基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌。秦、苯基环己胺、胆碱、氨基丁三醇)形成的盐和与氨基酸(比如精氨酸和赖氨酸等等)形成的盐。碱性含氮基团可以用试剂进行季铵化，所述溶剂比如低级烷基卣化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二曱基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链由化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣化物(例如，,基和苯乙基淡化物)和其它试剂。认为所有上述酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且基于本发明的目的，认为所有的酸式盐和碱式盐都等同于相应化合物的游离形式。本发明化合物(包括这些化合物的盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体和光学异构体等等)都预期包括在本发明范围内，比如由于多种取代基上的不对称碳原子而可能存在的立体异构体，包括光学异构体形式(即使在不存在不对称碳原子时都可以存在)、旋光异构体、阻转异构体和非对映异构体形式。例如，如果式(I)化合物含有双键或者稠环，顺式和反式形式以及混合物都包括在本发明范围内。本发明化合物的单一立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或者可以例如，混合为外消旋物存在或者与其它所有或其它选定的立体异构体混合。本发明手性中心可以具有如IUPAC1974Recommendations所定义的S或者R构型。术语"盐"、"溶剂化物"和"前药"等等的应用意图同样适用于本发明化合物对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或者前药的盐、溶剂化物和前药。非对映体混合物可以基于它们的物理化学差异，通过本领域熟练技术人员熟知的方法分离成它们的单一非对映异构体，比如，例如通过色谱法和/或分级结晶。通过与适当的旋光活性化合物(例如，手性辅助剂，比如手性醇或者Moshers酰基氯)反应，通过将光学异构混合物转化为非对映异构混合物，对映异构体可以得到分离，分离为非对映异构体和将非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体。同时，一些式(I)化合物可以是阻转异构体(例如，取代的二芳基)，这同样认离。''"p'在此还意图将式I化合物以及式I化合物的盐、溶剂化物和前药的多晶形式包括在本发明范围内。本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其等同于在此所述的那些化合物，但是通常在本质上存在一个或者多个原子被替换为具有不同于所述原子原子量或者质量数的原子量或者质量数的原子的事实。可以包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，比如分別为2仏3H、13C、14C、15N、180、17〇、31P、32P、35S、，和36C1。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，用3H和"C标记的那些化合物)用于化合物和/或基质组织分布测定中。由于它们易于制备和检测，因此氚(即，3H)和碳14(即，14C)同位素是特別优选的同位素。此外，具有重同位素的取代基(比如氘，即2H)由于具有更强的新陈代谢稳定性(例如，延长的体内半衰期或者降低的剂量需要)可以提供某些治疗学优点，并且因此在一些情形下可能是优选的。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过类似于下文方案和/或实施例中/>开的方法进行制备，用适当同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂。应当指出，在整个说明书以及附属于此的权利要求书中，任何具有未满足化合价的化学式、化合物、部分或者化学品例示被认为具有满足其化合价的氢原子，除非上下文表明为化学键之外。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在结构IE、IF和IG中，n优选为0~3的整数。在结构IH中，环A为具有03各选自0、N、N(R)和S的杂原子的5-~7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或者杂芳基环，其中所述环任选被1~5个独立选择的R"部分和/或当所述环为环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；另一组优选的式I化合物为，其中W为H,R3、R4、116和117优选选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)，-CN,-C(0)R8,-C(0)OR9,-C(0)N(R")(R12)'-SR19,邻)N(R")(R12),-S(0)2N(R")(R12),-N(R")(R12),-N(R")C(O)R8，-N(R")S(。)R10,-N(R11)C(0)N(R12)(R13),-N(R")C(O)QR9和-C(-NOH)R8。R3、R4、116和117优选选自芳基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基和环烷基烷基。在优选的化合物组中X为NR1Y为-C(O)-;R1为H、烷基(优选为甲基)、R"-烷基(优选-CH2CF3)、环烷基(优选环丙基)、芳基烷基、1121-芳基烷基、环烷基烷基、R"-环烷基烷基、杂环烷基烷基或者R"-杂环烷基烷基，R2为H;W为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R化烷基、R21-环烷基烷基、R"-环烷基、R"-芳基、R"-芳基烷基、R21-杂环基或者R21-杂芳基；R"为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R"-烷基、R21-环烷基烷基、R"-环烷基、R"-芳基、R"-芳基烷基、R"-杂环基或者R21-杂芳基；R5为H、烷基、R21-烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R"-芳基烷基、环烷基烷基、R"-环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基或者R"-杂环烷基烷基；W为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、Rl烷基、R21-环烷基烷基、R"-环烷基、R"-芳基或者R"-芳基烷基；R7为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、1121-烷基、R21-环烷基烷基、R"-环烷基、R"-芳基或者R"-芳基烷基；R15、R"和R"为H、R"-烷基、烷基或者<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage44</formula>R21为烷基、芳基、卣素、-OR15、-N02、-C(O)R15、-CH:N(R")C(0)N(R")(R")或者-CH(R")(R16》n为1;m为1;R"为画OR20R^为芳基；和R"为烷基。在优选的化合物组中，W为H、CH3、-CH2CF3、环丙基、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage45</formula>其中T为R'C(O)-、R"S(0)2、R'NCO-和n'为1~4，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage45</formula>其中T为R"C(O)-、R"S(0)2、R"NCO-和n"为1~4,其中R"为H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基。和R3、R4、116和117为甲基、乙基、环丙基ft2121R"的优选定义包括烷基、卣素、苯基、1122-苯基，其中R"可以为，例如烷基、卣素或者-OR15。在另外的优选化合物组中，X为-N(CH3);Y为画C(O)-;W为H、CH3或者环丙基；R1为H、烷基(优选为甲基)、R"-烷基(优选-CH2CF3)、芳基烷基、尺21-芳基烷基、环烷基烷基、R"-环烷基烷基、杂环烷基烷基或者R21-杂环烷基烷基，R"为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R"-烷基、R21-环烷基烷基、R"-环烷基、R"-芳基、R"-芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、R"-杂芳基烷基、R"-杂芳基、R"-杂环烷基或者R"-杂环烷基烷基；R"为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R"-烷基、R21-环烷基烷基、R"-环烷基、R"-芳基、R"-芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、R"-杂芳基烷基、Rl杂芳基、R^-杂环烷基或者R"-杂环烷基烷基；W为H、烷基、R"-烷基、芳基烷基、R"-芳基烷基、环烷基烷基、R"-环烷基烷基、杂环烷基烷基或者Rl杂环烷基烷基；W为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R"-烷基、R21-环烷基烷基、R"-环烷基、1121-芳基、R"-芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、Rl杂芳基烷基、R化杂芳基、R"-杂环烷基或者R"-杂环烷基烷基；W为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R"-烷基、R21-环烷基烷基、R"-环烷基、R"-芳基、R"-芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、Rl杂芳基烷基、Rl杂芳基、R"-杂环烷基或者R^-杂环烷基烷基；R15、R"和R"为H、环烷基、环烷基烷基、R"-烷基、烷基、芳基、R"-芳基、R气芳基烷基、芳基烷基、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage46</formula>或<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage46</formula>；n为1或者2;m为0或者1;1118为-0112()或者卣素；R2C)为芳基或者卣素取代的芳基；R21为烷基、芳基、杂芳基、1122-烷基、1122-芳基、R"-杂芳基、卣素、杂环烷基、-N(R15)(R16),-OR15,-N02,.-C(O)R15，-N(R15)C(0)R16'-N(R15)S(0)2R16，-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17),-N(R15)C(0)N(R16)(R17)或-CH(R15)(R16);R22为-OR15、卣素、烯基、炔基，优选-c三C(CH3),或者-CN,和R"为H或者烷基。更优选本发明化合物为下式的那些化合物<table>complextableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>W为氢、烷基(优选甲基)、R"-烷基(优选-CH2CF3)、环烷基(优选环丙基)、R"-环烷基、芳基烷基、Rl芳基烷基、杂环烷基烷基、R21-杂环烷基或者R"-芳基烷基；R2为H;R3为R"-芳基；R"为烷基、R"-烷基、环烷基、R"-环烷基、芳基或者R"-芳基；和W为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或者杂芳基烷基。在上述定义中，其中R21为烷基、环烷基、杂环烷基、R"-杂环烷基烷基、芳基、1123-芳基、卣素、画OR15、-N(R15)(R16)、-C(O)CR15的化合物是优选的实施方案。式IH的优选实施方業包括下式化合物:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R2、R3、R4、R5和R"如上所定义，和Q为-O-、-NR-或者-S-其中R为H或者烷基。式I的其它实施方案包括下式化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage48</formula>另一优选的实施方案为下式化合物:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage48</formula>式I化合物可以通过利用本领域已知的方法进行制备。制备原料和式I化合物的制备性方法在以下示为一般反应方案和随后的具体方法，但是本领域熟练技术人员应当认可，其它方式同样是适宜的。在本发明化合物的制备中使用的具体方法取决于期望的具体化合物。比如具体部分和多种部分上的具体取代基的选择的因素都在用于制备具体化合物的合成路线中起作用。这些因素完全在熟练专业技术人员的能力范围内。为了合成任何具体化合物，本领域熟练技术人员应当认识到可能需要使用保护基。适宜的保护基的描述公开于"ProtectiveGoupsmOrganicSynthesis",第二版，JohnWileyandSons，NewYork(1999)中，T.W.Greene和P.G.M.Wuts。在以下方案和实施例中，使用以下缩略语曱基Me;乙基Et;保护基PG千基bn三苯膦Ph3P醇ROH(例如，甲醇，乙醇等等)二苯基磷酰基叠氮化物DPPA2,4-二(4-曱氧基苯基)-l,3，2,4-dithiadiphosphetane-2，4-二硫化物Lawessonsi式剂液相色谱质谱LCMS乙腈MeCN甲醇MeOH乙醇EtOH室温RT二曱基曱酰胺DMF乙酸AcOH二氯曱烷DCM四氢呋喃THF乙酸乙酯ETAc制备性薄层色谱法prepTLC小时h分钟min核磁共振NMR液相色谱质谱LCMS氖代二曱亚砜DMSO-d6RT:保留时间。除非另有说明，所有NMR数据都在400MHzNMR光i普仪上收集。使用C-18柱和5%~95%MeCN水溶液作为流动相的LC-电喷射-质谱用于确定分子量和保留时间。通常，本发明中的化合物可以通过本领域熟练技术人员已知的方法和与此类似的已知方法进行制备。以下实施方案是这些方法的实例。如下所述的反应方案是制备具体实施方案。本领域熟练技术人员应当i人可，实际使用的试剂和溶剂可以选自本领域熟知的几种试剂或者溶剂的有效当量。由此，当提及具体溶剂或者试剂时，这是指适合于具体反应方案和如下所述的制备和实施例的条件的例证性实施例。制备式I化合物的一般方法在以下反应方案中，各变量可以是该变量定义范围内的任何部分。式IA和IC化合物可以根据反应方案1进行合成，其中显示了制备式1A化合物的三种替换路线。在第一路线中，使用由Ger.Offen,10212054(Oct2，2003)中所述的一种方法的方法制备的化合物1与酮R^C(0)R4在酸催化剂存在下反应，从而形成式1A化合物。另外地，其中PG!为胺保护基的化合物2与化合物3反应，从而制备化合物4,其中X为比如S或者O的杂原子，和R为烃基、环状烃基或者芳基(例如，曱基、乙基或者苯基)或者RX可以为卤素(例如，Cl或者Br),其随后在碱(比如三乙胺或者NaH)存在下在加热的同时进行环化。第三路线通过与酮R3COR4和酸催化剂反应，随后与氧化剂(比如H2〇2的水溶液)反应，将二硫代缩二脲lb转化为化合物2b(参见，T.Tsao等人，SyntheticComm.,22(11),1597-1601(1992))。使2b与P2S5或者Lawessons试剂反应和使用H202和胺R2NH2进行胺解，提供化合物IA。化物反应，随后用氬或者氢化物源(比如LAH或者NaBH4)还原反应方案1<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage51</formula>式IB化合物可以根据反应方案2进行制备。使其中PG为胺保护基的化合物5首先与化合物6在碱存在下反应，随后进行氨解，从而得到化合物7。然后，使化合物7与酮R^C(0)RA在酸催化剂存在下反应，从而得到式IB化合物。反应方衆2<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage52</formula>反应方案3表明了另一种制备式1C化合物的路线。在该方法中，使化合物8与CH(OEt)3反应，从而得到化合物9。然后，使化合物9与胺R^NH2和酮RSC(0)RA在酸催化剂存在下反应，从而生成式1C化合物。反应方案3<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage52</formula>反应方案4图解说明了制备式1D化合物的方法。其中化合物10与醇ROH反应从而形成中间体化合物11的反应描述在Shaw和Shetlar的Phytochemistry&Photobiology49(3),pp267-71(1989)中。式ID化合物通过使化合物11与酮I^C(0)RA在酸催化剂存在下反应得到形成。反应方案4<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage52</formula>式1E化合物可以根据反应方案5进行制备。化合物12可以通过类似于Tetrahedron,53(27)，9233-9240(1997)中所述的方法进行制备。使化合物12与DPPA反应，得到化合物13，然后使其与！^N3和三苯基膦反应，从而得到化合物14。然后，使化合物14与胺R^NH2反应，从而得到式IE化合物。反应方案5<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage53</formula>式IF化合物可以根据反应方案6进行制备，使通过Muenster等人,Tetrahedron:Asymmetry,6(11),pp.2673-2674(1995)所述的方法制备的化合物15与硫化氬和胺WNH2反应，从而形成化合物16。然后，使化合物16与酮RC(0)I^在酸催化剂存在下反应。反应方案6反应方案7显示了制备式IG化合物的方法，其中环A如上所定义。使原料17与酮RC(0)R"在酸催化剂存在下反应，从而形成中间体18。使化合物18与Lawessons试剂和碘代甲烷反应，从而形成化合物19,然后使该化合物与胺I^NH2反应，从而得到1G。反应方案7以下制备实施例用于说明而非限制本发明的范围。制备实施例化合物实施例1将二硫代缩二脲A1U.35g)悬浮在3-溴-苯乙酮(2.19g)的绝对EtOH(10mL)溶液中。将HC1气体鼓泡入该反应混合物中约40分钟，从而首先给出透明黄色溶液，然后产生白色沉淀。在室温下将该混合物搅拌30分钟，然后将过量1NNaOH加入其中并且将反应混合物加热至50°C。30分钟之后，对混合物进行冷却并且用AcOH中和，通过过滤收集白色固体(2.65g)。将部分所得固体(1.77g)溶于2.5NNaOH(9.74mL)中并且短暂加热至40-45°C,然后对其进行冷却并且将30%H202(5.1mL)滴加加入其中，从而保持反应温度为40-45°C。加入完成之后，将混合物短暂加热至8(TC,然后冷却至室温并且用2NH2S04中和，从而给出为白色固体的A2(1.38g)。步骤3:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage55</formula>A2(1.25g)和DMF二甲基缩醛(1.18mL)的DMF(15mL)溶液加热至IO(TC保持1小时，然后将水(4mL)加入其中，将混合物搅拌30分钟。并且在真空中将其浓缩至约10mL体积。然后，所得反应混合物进一步用水(40mL)进行稀释，从而给出固体，通过过滤进行收集并且将其与DCM—起研磨，从而给出为亮棕褐色固体的化合物A3(0.46g)。步骤4:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage55</formula>用2M(二(三曱基曱硅烷基)胺基钠(0.38mL)对A3(0.27g)的THF(50mL)溶液进行处理。2小时之后，将碘代甲烷(0.048mL)加入其中，并且在室温下将所得混合物搅拌18小时。在真空中对反应混合物进行浓缩并且将其分配在EtOAc和1NHC1之间。所得EtOAc层用MgS04干燥并且进行浓缩。通过制备TLC使用DCM对所得残余物进行纯化，从而l会出A4。步骤5A4(0.28g)的甲苯(12mL)溶'液用Lawessons试剂(0.24g)进行处理并且在IO(TC下在密封管中加热20小时，然后进4亍浓缩和通过制备TLC使用DCM对所得残余物进行纯化，从而收集得到化合物A5(0.18g)。在室温下将A5(0.18g)的MeOH(9mL)、NH4OH(7.5mL)和叔丁基过氧化氢(2.25mL)混合物搅拌48小时。在真空中对反应混合物进行浓缩，从而给出白色残余物，通过制备TLC用DCM/MeOH19:1对其进行纯化，从而洗脱得到实施例l(0.094g)。刚R(DMSO-d6):1.803H，s,2.903H，s，3.23H,s,7.231H，d,7.271H，d,7.411Hdd，7.491H，d.LCMS:M+H3"，(RT2.26min)步骤6:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage56</formula>化合物买施例2<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage57</formula>实施例2由以上实施例1中制备的A3开始和遵循步骤5和6进行制备cNMR(DMS0.d6)1.473Hs2.913Hs7.281H17,422Hd7.581HsLCWIS:M+H297/299(RT2.12min)化合物买施例3<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage57</formula>用氩气对实施例1(0.012g)和3-氰基苯基硼酸(0.015g)钯四三苯基膦(0.015g)的EtOH(2mL)和INK2C03(0.3mL)混合物进行排空，并且在微波反应器中在ll(TC下将密封的管形瓶加热30分钟。冷却至室温之后，使用DCM将混合物滤过2g硅胶-碳酸盐柱体。然后，将DCM溶液置于制备TLC板上，从而使用DCM/MeOH19:1洗脱得到实施例3(0.005g)。NMR(DWISO-d6):1.743Hs2.793Hs2.893Hs7.301Hd7.451Ht7.581Hs7.611Hd7.661H17.821Hd7.951Hd8/11'IHs.LCMSIM+H334(RT2.49min)遵循实施例3的方法和使用适当的芳基硼酸，给出以下另外的实施例4、5、6和7。化合物实施例4<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage58</formula>NMR(DMSO^d6):1.713Hs2.353Hs2,793Hs2.913Hs7.化1Hd7.281Hd7.33-7.44Hm7.46-7.492Hm.化合物实施例5<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage58</formula>NMR(DMSC)-d6):1.713Hs2.793Hs2.973Hs7.191H17.261Hd7.39-7.556HLCMSM"343(RT2.80min)NMR(DWIS0-d6):1，723Hs2.803Hs2.973Hs7.271Hd7.422Hm7.442Hm7.552Ht7.641Hs.化合物实施例7CiMSM377(RT3.14min)NMR(DMSO-d6):1.723Hs2.793Hs2.903Hs7.281Hs7.421H17.531Hs7.58-7.602Hm7.662Hs.化合物实施例8<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage59</formula>遵循实施例3的方法，但是使用实施例2作为原料，提供实施例8。LCMSM"320(RT2.28min)NMR(DMS0-d6):1.503Hs2.903Hs7.411H17.471Hd7.571Hd7.671Hd7.781Hs7.831Hd7.961Hd8.081Hs,以下测定可以用于确定式I化合物的生物活性人类组织蛋白酶DFRET测定如下所述的基质描述在YYasuda等人，J.Biochem.,125，1137(1999)中。基质和酶可以市场购买到。4uM以下基质的Km在所述测定条件下进行确定并且与Yasuda等人所述一致。所述测定在30ul最终体积中使用384孔Nunc黑板进行。在37。C下，用酶对8种浓度的化合物进行预培养，随后加入基质，在37。C下继续培养45分钟。在l小时内，荧光增长率线性增长，在培养期结束时使用MolecularDevicesFLEXstation板读数器进行测量。Kis由1(:50推导得到，使用4uM的Km值和2.5uM的基质浓度。试剂乙酸钠pH5由10%原料得到的l%Bnj-35(Calbiochem)DMSO纯化的(〉95%)人类肝组织蛋白酶D(AthensResearch&TechnologyCat#16-12-030104)肽基质(Km=4uM)Bachem:产品M-2455Mca-Gly-Lys-Pro-lle画Leu-Phe陽Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2抑胃肽用作对照抑制剂(Ki0.5nM)，其得自于Sigma。Nunc384孔黑板最终的测定緩沖条件lOOmM乙酸钠pH5.00.02%Brij-35l%DMSO在含有3%DMSO的测定緩冲液中将化合物稀释至3x最后浓度。将lOul化合物加入到lOul稀释在无DMSO的测定緩冲液中的2.25nM酶(3x)中、短暂混合、自旋并且在37°C下培养30分钟。3x基质(7.5uM)在无DMSO的lx测定缓冲液中进行制备。将10ul基质加入到各个孔中，短暂混合和自旋，从而引发反应。在37。C下将测定板培养45分钟，并且使用328nmEx和393nmEm,在384相容的荧光板读数器上进行读数。BACE-1克隆、蛋白表达和纯化。人类BACE1(sBACEI，对应于氨基酸1-454)的预期可溶形式由全长BACE1cDNA(pCDNA4/mycHisA构造的全长人类BACE1cDNA;UniversityofToronto)通过l吏用advantage-GCcDNAPCR试剂盒(Clontech,PaloAlto，CA)进行PCR得到形成。使用Klenow对pCDNA4-sBACElmyc/His的Hmdlll/Pmel片段进行钝化终止，并且将其亚克隆成pFASTBACI(A)的StuI位置(Invitrogen)。在DHIOBac细胞(GIBCO/BRL)中，sBACEImycHis重组细胞杆粒通过交换得到形成。随后，为了形成重组细胞杆状病毒，使用CellFectm(Invitrogen,SanDiego,CA)将sBACEImycHis杆粒构造转染入sf9细胞中。在补充有3%加热灭活的FBS和0.5X盘尼西林/链霉素溶液(Invitrogen)的SF卯O-ll介质(Invitrogen)中，使Sf9细胞生长。使用5毫升高滴度斑点纯化的sBACEmyc/His病毒感染1L对数生长的sf9细胞72小时。通过在3000xg下离心15分钟，将完整细胞制成团粒。收集含有分泌的sBACEI的上清液并且用100mMpH值8.0的HEPES将其稀释至50%v/v。将稀释的介质负载在Q-琼脂糖凝胶柱上。Q-琼脂糖凝胶柱用緩冲液A(20mMHEPES,pH8.0，50mMNaCl)进4亍洗涤。通过緩冲液B(20mMHEPES，pH8.0，500mMNaCl),蛋白质从Q-琼脂糖凝胶柱上得到洗脱。对Q-琼脂糖凝胶柱的蛋白质峰进行收集并且将其负载在Ni-NTA琼脂糖柱上。然后，Ni-NTA柱用緩冲液C(20mMHEPES,pH8.0,500mMNaCl)进行洗涤。然后，用緩冲液D(緩冲液C+250mM咪唑)对结合的蛋白质进行洗脱。使用Centncon30浓缩器(Millipore),对通过Bradford测定(Biorad，CA)确定的峰值蛋白质组分进行浓缩。通过SDS-PAGE和CommassieBlue着色评价，sBACEI纯度推定为~90%。N-末端序列表明存在冬于90%的纯化sBACEI包含于prodomam;由》匕该蛋白质牙尔为sproBACEI。肽水解测定。在3(TC下，将抑制剂、25nMEuK-生物素标记的APPsw基质(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-BioInternational，PeptideCompany,Sunnyvale,CA)、7nMsproBACEI、20mMPIPESpH5.0、0.1%Brij-35(蛋白质等级，Calbiochem,SanDiego，CA)和100/。甘油预培养30分钟。通过加入5jul基质试样，达到总体积25pl，反应得到开始。在3CTC下3小时之后，通过加入等体积的含有50mMTris-HClpH8.0、0.5MKF、0.001%Bnj画35、20jug/mlSA-XL665(同抗生物素蛋白链菌素偶联在一起的交联别藻蓝蛋白，CIS-BioInternational,France)(0.5jug/孔)的2x终止缓冲液，反应得到终止。在培养之前，将板短暂振摇和在1200xg下自旋10秒钟，从而将所有液体在板底成为团粒。在PackardDiscoveryHTRF板读数器上，使用337nm激光激发样品，随后50ps延迟和在620nm和665nm发射下同时测量400jus,进4亍HTRF测定。在不同浓度/和固定浓度的酶和基质存在下，通过测量在665nm下相对荧光除以在620nm下的相对荧光的变化百分比(665/620比例)，对抑制剂(I)的IC5o测定进行确定。使用GraphPadPnsm3.0软件，选择允许可变斜率的四参数逻辑方程，对该数据进行非线性回归分析。Y=底部+(顶部-底部)/(1+10A((LogEC5Q-X)*斜率))；X为浓度I的对数，Y为比例的变化百分数，和Y始于底部。使用上述测定，对实施例1~9和12~20的化合物的Ki值进行确定。Ki值为1~1,000,000nM,一些优选的化合物显示出小于100nMm的Ki值并且以S形达到顶点。利用上述测定，对实施例1~8化合物的Ki值进行确定。Ki值位于约1300nM~约48,000nM的范围内，实施例7的Ki值为1363nM。人类成熟血管紧张肽原酶测定人类血管紧张肽原酶由人类肾cDNA库进行克隆和添加有V5-6His序列的C-末端抗原表位克隆为pCDNA3.1。pCNDA3.1-血管紧张肽原酶-V5-6His在HEK293细胞中稳定表达，并且使用标准Ni-亲和色谱法被纯化至80%。使用固定的TPCK-胰蛋白酶，通过有限蛋白酶解，重组细胞人肾素-V5-6His的prodomam被除去，从而给出成熟的人类血管紧张肽原酶。在30摄氏温度下，使用市售的荧光共振能量传递(FRET)肽基质RS-1(MolecularProbes,Eugene,OR)在50mMTns-HClpH8.0、lOOmMNaCl、0.1%Brij-35和5%DMSO緩冲液中，在不同浓度的测试化合物存在或者不存在下，对血管紧张肽原酶酶活性进行监控40分钟。成熟的人类血管紧张肽原酶以大约200nM存在。抑制活性定义为，同赋形剂对照和缺乏酶的样品相比，在40分钟培养结束时血管紧张肽原酶诱发荧光降低百分比。在本发明的一方面，涉及式I化合物与胆碱酯酶抑制剂的结合，可以使用乙酰基-和/或丁基胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂的实例为塔克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、吡啶斯的明和新斯的明，优选塔克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。本发明在一方面涉及式I化合物与至少一种其它药物试剂的联用。其它药物试剂的非限制性实例包括，例如毒蕈碱拮抗剂、hm或者m2拮抗剂。hm拮抗剂的实施例在本领域中是已知的。m2拮抗剂的实例在本领域中也是已知的；特别是，m2拮抗剂公开于美国专利5,883,096;6,037,352;5,889,006;6,043,255;5,952,349;5,935,958;6,066,636;5,977,1.38;6,294,554;6,043,255;和6,458，812;和WO03/031412中，它们都在此引入作为参考。其它药物试剂的实例包括P分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂，比如阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和罗苏伐他汀；非甾族抗炎药，比如布洛芬；N-甲基一D-天冬氨酸受体拮抗剂(比如美金胺)；包括人源化单克隆抗体的抗淀粉状蛋白抗体；维生素E;烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或者CB1受体拮抗剂；抗生素，例如多西环素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉状蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶P抑制剂；oc分泌酶活性促进剂和胆固醇吸收抑制剂，例如月旦汁sequestantsazetidiones，比如依泽替米贝(ZETIA)。对于由本发明所述化合物制备药物组合物而言，惰性、药学上可接受的载体可以为固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散的粒剂、胶嚢、扁嚢剂和栓剂。粉剂和片剂可以包括约5%~约95%的活性成分。适宜的固体载体在本领域是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或者乳糖。片剂、粉剂、扁嚢剂和胶嚢可以用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和制造多种组合物的方法可以发现于A.Gennaro(主编)，RemingtonsPharmaceuticalSciences,第十八版，(1990)，MackPublishingCo.，Easton，Pennsylvania中。液态制剂包括液剂、混悬剂和乳剂。可以提及的实例是，用于胃肠外注射的水或者水-丙二醇液剂或者加入甜味剂和遮光剂用于口服液剂、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂还可以包括用于鼻内给药的液剂。适用于吸入的气雾制剂可以包括液剂或者粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体联合使用，比如惰性压缩气体(例如氮气)。还包括用于口服或者胃肠外给药的固体制剂，其在临使用前转化为液体制剂。上述液体形式包括液剂、混悬剂和乳剂。本发明化合物还可以经皮递送。经皮给药组合物可以为乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包含在本领域用于此目的通常所用的基质或者容器型透皮贴片中。优选所述化合物口服给药。优选所述药物制剂为单位剂型形式。在这种形式下，制剂被再分成含有适当量的活性成分的适宜大小的单位剂量，例如实现期望目的的有效量。单位制剂剂量中活性化合物的量可以根据具体应用进行变化或者调节，其量为约1mg~约100mg,优选约1mg~约50mg，更优选约1mg~约25mg。取决于患者需要以及进行治疗的症状的严重程度，使用的实际剂量可以变化。对于具体情形确定适当的剂量方案在本领域熟练技术人员的能力范围内。为了方便起见，可以根据需要在每日期间将总每日剂量分开和分份给药。本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率可以根据伺服临床医生的判断进行调节，考虑比如患者年龄、状况和计量以及进行治疗的症状的严重程度。一般口服给药的推荐日剂量方案可以为约1mg/天~约300mg/天，优选1mg/天~50mg/天，分为2~4个剂量服用。一些有用的术语描述如下胶嚢-是指用于保持或者含有包含活性成分的组合物的由曱基纤维素、聚乙烯醇或者变性凝胶或者淀粉制成的特定容器或者外壳。硬壳胶嚢一般由较高凝胶强度骨架和猪皮凝胶的混合物制成。胶嚢自身可以含有少量染料、遮光剂、增塑剂和防腐剂。片剂-是指含有活性成分与适宜的稀释剂的压缩或者模制固体剂型。片剂可以通过压缩经湿式粒化、干式粒化或者经压缩获得的混合物或者颗粒得到制备。口服凝胶剂-是指在亲水半固体基体中分散或者溶液化的活性成分。用于构造的粉末-是指含有可以悬浮在水或者汁液中的活性成分和适宜的稀释剂的粉末混合物。稀释剂-是指通常用于构成组合物或者剂型的主要部分的物质。适宜的稀释剂包括糖，比如乳糖、蔗糖、和山梨醇；源于小麦、玉米、稻米和马铃薯的淀粉；和纤维素，比如微晶纤维素。稀释剂在组合物中的量可以为全部组合物重量的约10~约90%,优选约25~约75%,更优选按重量计约30~约60%,进一步更优选约l2~约60%。崩解剂-是指加入到组合物中从而促进其破裂(崩解)和释放药物的物质。适宜的崩解剂包括淀粉；"可溶于冷水的"改性淀粉，比如羧曱基淀粉钠；天然和合成树胶，比如角豆荚果、卡拉牙胶、瓜耳胶、西黄蓍胶和琼脂；纤维素衍生物，比如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素，比如交联羟甲纤维素钠；藻酸盐，比如藻酸和海藻酸钠；粘土，比如皂土；和泡腾混合物。崩解剂在组合物中的量可以为组合物重量的约2约15%,更优选按重量计约4约10%。结合剂-是指将粉末结合或者"胶联"在一起并且使得它们通过形成颗粒粘合，由此在制剂中充当"粘合剂"的物质。在稀释剂或者膨胀剂中，结合剂促进粘合强度是已知的。适宜的结合剂包括糖，比如蔗糖；源于小麦、玉米、稻米和马铃薯的淀粉；天然胶，比如阿拉伯胶、凝胶和西黄蓍胶；海藻书f生物，比如藻酸、海藻酸钠和海藻酸铵钙；纤维素物质，比如曱基纤维素和羧甲基纤维素钠和鞋丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；比如镁铝硅酸盐的无机物。结合剂在组合物中的量可以为组合物重量的约2~约20%,更优选按重量计约3~约10%,进一步更优选按重量计约3~约6%。润滑剂-是指加入到剂型中，从而在其压缩之后通过降低摩擦或者磨损能够使片剂、粒剂等等从铸模或者冲模上分离的物质。适宜的润滑剂包括金属硬脂酸盐，比如硬脂酸镁、硬脂酸钙或者硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点石蜡；和水溶性润滑剂，比如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d，l-亮氨酸。润滑剂通常在压缩之前的最后一步加入，因为它们必须在颗粒表面上和在颗粒表面与压片机之间存在。润滑剂在组合物中的量可以为组合物重量的约0.2~约5%,更优选按重量计约0.5~约2%,进一步更优选按重量计约0.3~约1.5%。滑顺剂(Glidents)-防止结块和改良颗粒流动特性，从而使得流动平稳和均匀的物质。适宜的滑顺剂(glidents)包括二氧化硅和滑石。滑顺剂(glident)在组合物中的量可以为组合物总重量的约0.1~约5%,更优选按重量计约0.5~约2%。着色剂-向组合物或者剂型提供颜色的赋形剂。所述赋形剂可以包括食品等级染料和吸附在适宜的吸附剂(比如粘土或者氧化铝)上的食品等级染料。着色剂在组合物中的量可以在组合物总重量的约0.1~约5%之间变化，更优选在约0.1~约1%之间变化。生物利用度-是指同标准或者对照相比，活性药物成分或者治疗学部分从给药剂型中吸收到系统循环中的速率和程度。制备片剂的常规方法是已知的。所述方法包括千式方法，比如直^^妻压缩和压缩经压缩形成的颗粒，或者湿式方法或者其它特定方法。制备其它给药形式(比如，例如为胶嚢、栓剂等等)的常规方法同样是熟知的。当式I化合物协同胆碱酯酶抑制剂用于治疗认知疾病时，这两种活性组分可以同时或者顺序共同给药，或者可以给药在药学上可接受的载体中含有式I化合物和胆碱酯酶抑制剂的单个药物组合物。所述组合组分可以以任何常规的口服或者胃肠外剂型单独给药或者一起给药，所述剂型比如力交嚢、片剂、4分剂、扁嚢剂、混悬剂、液剂、纟全剂、鼻喷入剂等等。胆石咸酯酶抑制剂的剂量可以从/>开文献中确定，并且可以为0.001~100mg/kg体重。当意图给药分离的式I化合物和胆碱酯酶抑制剂的药物组合物时，它们可以提供于包含于单一包装中的试剂盒中，一个容器在药学上可接受的载体中含有式I化合物，和一分离的容器含有在药学上可接受的载体中含有胆碱酯酶抑制剂，并且式I化合物和胆碱酯酶抑制剂以使得该组合为治疗有效的量存在。对于联合给药，当例如各组分必须在不同的时间间隔《会药或者当它们为不同的剂型时，试剂盒是有利的。本发明已经结合上述具体实施方案进行了描述，由此其多种替换方案、变型和变体对于本领域熟练技术人员将是显而易见的。所有这些替换方案、变型和变体都意图包括在本发明的精神和范围之内。权利要求1、具有以下结构式的化合物或者其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中A为一个键、-C(O)-或者-C(R3’)(R4’)-；X为-N(R1)-或者-C(R6)(R7)-；Y为-S(O)2-、-C(＝O)-、-PO(OR9)或者-C(R6’R7’)-；_为单键或者双键；和任选地，(i)R4和R5一起形成除了N原子之外还具有1个或者2个另外的选自O、N、-N(R)-和S的杂原子的4-～7-元杂环基、杂环烯基或者杂芳基环，其中所述环任选被1～5个独立选择的R14部分和/或当所述环为杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；(ii)当Y为-C(R6’R7’)时，R5和R6’一起形成除了N原子之外还具有1个或者2个另外选自O、N、-N(R)-和S的杂原子的4-～7-元杂环基、杂环烯基或者杂芳基环，其中所述环被1～5个独立选择的R14部分和/或当所述环为杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；(iii)当a)X为N(R1)和Y为-C(R6’)(R7’)-时，R1和R6’一起形成除了N原子之外还具有1个或者2个另外的选自O、N、-N(R)-和S的杂原子的4-～7-元杂环基、杂环烯基或者杂芳基环，其中所述环任选被1～5个独立选择的R14部分和/或者当所述环为杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；或者当b)X为-C(R6)(R7)-和Y为-C(R6’)(R7’)-时，R6和R6’一起形成具有0～3个选自O、N、-N(R)-和S的杂原子的5-～7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或者杂芳基环，其中所述环任选被1～5个独立选择的R14部分和/或当所述环为环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；(iv)当R4和R5一起形成如上所定义的4-～7-元杂环基、杂环烯基或者杂芳基环，并且或者a)X为N(R1)和Y为-C(R6’)(R7’)-或者b)X为-C(R6)(R7)-和Y为C(R6’)(R7’)-时，那么或者a)R1和R6’或者b)R6和R6’一起形成具有0～3个选自O、N、-N(R)-和S的杂原子的3-～7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或者杂芳基环，其中所述环任选被1～5个独立选择的R14部分和/或当所述环为环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；或者(v)当A为-C(R3’)(R4’)时，或者i)R4’和R4一起形成具有0～3个选自O、N、-N(R)-和S的杂原子的3-～7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或者杂芳基环，其中所述环任选被1～5个独立选择的R14部分和/或当所述环为环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；或者ii)R4’和R5一起形成除了N原子之外还具有1个或者2个另外的选自O、N、-N(R)-和S的杂原子的4-～7-元杂环基、杂环烯基或者杂芳基环，其中所述环任选被1～5个独立选择的R14部分和/或当所述环为杂环基或者杂环烯基时被氧代取代；条件是i)R4和R5，和ii)R5和R6’不能同时环化形成环；R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR15、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)或者-S(O)2N(R11)(R12)；R1、R2和R5独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2；R3和R4独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、环烯基杂芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)，-CN，-C(O)R8，-C(O)OR9，-C(O)N(R11)(R12)，-SR19，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-N(R11)(R12)，-N(R11)C(O)R8，-N(R11)S(O)R10，-N(R11)S(O)2R10-，-N(R11)C(O)N(R12)(R13)，-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8；或者任选地，R3和R4与它们连接的碳原子合起来形成a)任选被1～5个R14部分或者氧代取代的3-～7-元环烷基环；或者b)任选被1～5个R14部分和/或氧代取代的具有一个氧原子的3-～7-元环烷基醚基团；R3’和R4’独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)，-CN，-C(O)R8，-C(O)OR9，-C(O)N(R11)(R12)，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-N(R11)C(O)R8，-N(R11)S(O)R10，-N(R11)S(O)2R10-，-N(R11)C(O)N(R12)(R13)，-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8；或者任选，R3’和R4’与它们连接的碳原子合起来形成a)任选被1～5个R14部分和/或者氧代取代的3-～7-元环烷基环；或者b)任选被1～5个R14部分和/或氧代取代的具有一个氧原子的3-～7-元环烷基醚基团；R6、R6’、R7和R7’独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)，-SH，-CN，-OR9，-C(O)R8，-C(O)OR9，-C(O)N(R11)(R12)，-SR19，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-N(R11)(R12)，-N(R11)C(O)R8，-N(R11)S(O)R10，-N(R11)S(O)2R10-，-N(R11)C(O)N(R12)(R13)，-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8；或者R6、R6’、R7和R7’与它们连接的碳原子合起来形成a)任选被1～5个R14部分或者氧代取代的3-～7-元环烷基环；或者b)任选被1～5个R14部分或氧代取代的具有一个氧原子的3-～7-元环烷基醚基团；和任选地i)R3和R4与它们连接的碳原子合起来；ii)R3’和R4’与它们连接的碳原子合起来；iii)R6和R7与它们连接的碳原子合起来，或者iv)或者R6’和R7’与它们连接的碳原子合起来，形成一种以下多环基团其中M独立地为-(CH2)-、-S-、-N(R19)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或者-C(O)-；q为0、1或者2；A和B独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或者杂环基；E为芳基或者杂芳基；和F为环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基条件是i)R3和R4；ii)R3’和R4’；iii)R6和R7；和iv)R6’和R7’不能同时合并形成所述的多环基团R8独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；R9独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R10独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和-N(R15)(R16)；R11、R12和R13独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)和-S(O)2N(R15)(R16)；R14为1-5个独立地选自以下的取代基H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；R15、R16和R17独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；或者R15、R16和R17为或其中R23的数目为0～5个取代基，m为0～6和n为1～5；R18为1-5个独立地选自以下的取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者两个在相邻碳原子上的R18部分可以连接在一起从而形成或R19为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或者杂芳基烷基；R20为烷基、、环烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或者杂芳基烷基；和其中i)在R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R6’、R7和R7’中的各个烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、杂环烯基芳基；和ii)在R、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基基团独立地未被取代或者被1～5个独立地选自以下的R21基团取代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-CH(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-S(O)R15，-N3，-NO2和-S(O)2R15；和和其中R21中的各个烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基独立地未被取代或者被1～5个独立地选自以下的R22基团取代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；或者在相邻碳原子上的两个R21或者两个R22部分可以连接在一起从而形成和当R21或者R22选自-C(＝NOR15)R16，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16，时，R15和R16可以合起来为C2～C4链，其中任选一个、两个或者三个环碳原子可以被-C(O)-或者-N(H)-替换，和R15和R16与它们连接的原子合起来形成任选被R23取代的5～7元环；R23为1-5个独立地选自以下的取代基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-烷基-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；和其中R23中的各个烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基基团独立地未被取代或者被1～5个独立地选自以下的R27基团取代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3，-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，烷基-C(O)OR24，C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-烷基-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；R24、R25和R26独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基和R27-杂芳基烷基；R27为1-5个独立地选自以下的取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；R28为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基烷基或者杂芳基烷基；和R29为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或者杂芳基烷基。2、权利要求l的化合物，具有以下结构。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>3、权利要求2的化合物，其中W为H、烷基、R"-烷基或者环烷基；R2为H;R3为R"-芳基或者R"-杂芳基R"为烷基和W为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂芳基烷基:4、权利要求l的化合物，具有以下结构5、根据权利要求4的化合物，其中W为H、烷基、R"-烷基或者环烷基；R2为H;R"为R"-芳基或者R"-杂芳基R"为烷基和Rs为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂芳基烷基。6、权利要求l的化合物，具有以下结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>7、权利要求6的化合物，其中R2为H;R3为R"-芳基或者R"-杂芳基R"为烷基和W为氢、烷基或者环烷基。8、权利要求l的化合物，具有以下结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>9、根据权利要求l的化合物，具有以下结构:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中n为0~3的整数。10、根据权利要求l的化合物，具有以下结构:其中n为0~3的整凄t。11、权利要求1的化合物具有以下结构:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中n为0~4的整数。12、权利要求1的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>具有以下结构N<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中环A为具有0~3个选自O、N、N(R)和S的杂原子的5-~7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或者杂芳基环，其中所述环任选被1~5个独立选择的R"部分和/或当所述环为环烷基、环烯基、杂环基或者杂环烯基时被氧代取代。13、权利要求l的化合物，具有一种以下结构式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Q为-O-、-NR-或者-S-,其中R为H或者烷基。14、权利要求l的化合物，具有一种以下结构式:15、权利要求l的化合物，具有下式:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>16、权利要求l的化合物，选自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage15</formula>17、一种包含有效量的权利要求1化合物和药学上有效的载体的药物组合物。18、一种抑制天冬氨酰基蛋白酶的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求1的化合物。19、治疗心血管疾病、认知和神经变性疾病的方法，和抑制人类免疫击夬陷性病毒、plasmepms、组织蛋白酶D和原生动物酶的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求1的化合物。20、权利要求18的方法，其中对认知或者神经变性疾病进行治疗。21、权利要求20的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。22、一种药物组合物，在药学上有效的载体中包含有效量的权利要求1化合物和有效量的胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱m2拮抗剂或者毒蕈碱激动剂。23、一种药物组合物，包含有效量的权利要求1化合物和至少一种选自以下的第二药物试剂p分泌酶抑制剂；Y分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾族抗炎剂；N-甲基一D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E;烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或者CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉状蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶P抑制剂；cx分泌酶活性促进剂或者胆固醇吸收抑制剂。24、一种治疗认知或者神经变性疾病的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求1化合物协同有效量的胆碱酯酶抑制剂。全文摘要本发明公开了式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中A为一个键、-C(O)-或者-C(R^3’)(R^4’)-；X为-N(R¹)-或者-C(R⁶)(R⁷)-；Y为-S(O)₂-、-C(＝O)-、-PO(OR⁹)或者-C(R^6’R^7’)-；为单键或者双键，和R、R¹、R²、R³、R⁴、R^3’、R^4’、R⁵、R⁶、R^6’、R⁷和R^7’如说明书中所定义；和包含式I化合物的药物组合物。本发明还公开了抑制天冬氨酰基蛋白酶的方法，并且特别是，治疗心血管疾病、认知和神经变性疾病的方法，和抑制人类免疫缺陷性病毒、plasmepins、组织蛋白酶D和原生动物酶的方法。本发明还公开了使用式I化合物协同胆碱酯酶抑制剂或者毒蕈碱拮抗剂治疗认知或者神经变性疾病的方法。文档编号C07D251/10GK101198597SQ200680021093公开日2008年6月11日申请日期2006年6月12日优先权日2005年6月14日发明者A·史丹佛,B·麦基崔克,E·M·史密斯,朱晓宁申请人:先灵公司