专利名称：吲唑并[5,4-a]吡咯并[3,4-c]咔唑化合物的新形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有新颖的稠合的吡咯并咔唑化合物(化合物I)的组合物、包括化合物I的药物组合物、可重复地制作它们的方法以及使用它们治疗患者的方法。活性药物组分(API)是可以制备成多种不同的形式的，例如化学衍生物、溶剂化物、水合物、共结晶体、或盐类。API还可以是无定形的，可以具有不同的结晶多晶型体，或可以在不同的溶剂化状态或水合状态而存在。通过改变API的形式，有可能改变它的物理特性。例如，结晶多晶型体典型地具有不同的溶解度，使得与在热力学方面欠稳定的多晶型体相比，在热力学方面更稳定的多晶型体溶解性更小。多晶型体还能在以下特性方面有所不同，如稳定性、生物利用率、形态、蒸气压、密度、颜色、以及压缩率。因此，改变API的晶态是调整其物理特性和药理学特性的多种方法之一。已经制备出不同的合成的小的有机分子，这些分子具有生物活性并且在本领域中作为“稠合的吡咯并咔唑”通常是熟知的(见美国专利号5，475，110 ;5，591，855 ； 5，594，009 ；5, 616，724 ；以及6，630，500)。此外，美国专利号5，705，511披露了稠合的吡咯并咔唑化合物，这些化合物具有多种功能性的药理学活性。这些稠合的吡咯并咔唑被披露为以多种方法进行使用，包括增强神经元谱系(neuronal lineage)的细胞的功能和/或存活，单独地或与一种或多种神经营养因子和/或吲哚并咔唑相组合；增强营养因子诱导的活性；抑制蛋白激酶C( “PKC”)的活性；抑制trk酪氨酸激酶的活性；抑制一种前列腺癌细胞系的增殖；抑制涉及炎症过程的细胞通路；以及增强处于死亡危险中的神经元细胞的存活。一种具有化学命名11-异丁基-2-甲基-8- (2-嘧啶基氨基)-2，5，6，11，12，13-六氢-4H-吲唑并[5，4-a]吡咯并[3，4-c]咔唑_4_酮的特定的稠合的吡咯并咔唑化合物是一种有力的、具有口服活性的TIE-2/VEGF-R抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管形成的活性，并且该化合物是由以下化学式(I)表示
背景技术：
权利要求
1.化合物I的结晶形式
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中该结晶形式是形式PTSA-A115
3.根据权利要求2所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括下列峰中的一个或多个5. 37士0.2 度 2 θ、6. 79士0. 2 度 2 θ、13. 64士0. 2 度 2 θ、22. 58士0. 2 度 2 θ、禾口 / 或 25. 54士0. 2 度2 θ ο
4.根据权利要求3所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括在5. 37士0.2度2 θ处的峰、以及下列峰中的一个或多个6. 79士0.2度2 θ、13. 64士0. 2度2 θ、22. 58士0. 2度2 θ、和/或 25. 54 士 0. 2 度 2 θ。
5.根据权利要求4所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(χ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括在5. 37士0. 2度2 θ以及6. 79士0.2 度2 θ处的峰、以及下列峰中的一个或多个13. 64士0.2度2 θ、22. 58士0. 2度2 θ、和/或 25. 54 士 0. 2 度 2 θ。
6.根据权利要求5所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括在5. 37士0.2度2 θ、6. 79士0.2度 2 θ、以及25. 54士0.2度2 θ处的峰、以及下列峰中的一个或多个13. 64士0. 2度2 θ、和/ 或 22. 58 士 0. 2 度 2 θ。
7.根据权利要求6所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ== L54OM Α)进行测量时，该图包括在5. 37 士 O.2度2Θ、6. 79 士 O.2度 2 θ、13. 64士0.2 度 2 θ、22. 58士0. 2 度 2 θ、以及 25. 54士0. 2 度 2 θ 处的峰。
8.根据权利要求1所述的结晶形式，其中该结晶形式是形式pTSA-A2。
9.根据权利要求8所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括下列峰中的一个或多个5. 63士0.2 度 2 θ、8. 48士0. 2 度 2 θ、12. 46士0. 2 度 2 θ、18. 21 士0. 2 度 2 θ、禾口 / 或 23. 95士0. 2 度2 θ ο
10.根据权利要求9所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括在5. 63士0.2度2 θ处的峰、以及下列峰中的一个或多个8. 48士0.2度2 θ、12. 46士0. 2度2 θ、18. 21 士0. 2度2 θ、和/或 23. 95 士 0. 2 度 2 θ。
11.根据权利要求10所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括在5.63 士 0.2度2 θ以及8. 48 士 0.2 度2 θ处的峰、以及下列峰中的一个或多个12. 46士0.2度2 θ、18. 21 士0. 2度2 θ、和/或23.95 士 0. 2 度 2 θ。
12.根据权利要求11所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括在5.63士0.2度2 θ、8.48士0.2度 2 θ、以及12. 46士0.2度2 θ处的峰，以及下列峰中的一个或多个18. 21 士0. 2度2 θ、和/ 或 23. 95 士 0. 2 度 2 θ。
13.根据权利要求12所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括在5.63士0.2度2 θ、8.48士0.2度 2 θ、12. 46士0.2 度 2 θ、18. 21 士0. 2 度 2 θ、以及 23. 95士0. 2 度 2 θ 处的峰。
14.根据权利要求1所述的结晶形式，其中该结晶形式是形式&。
15.根据权利要求14所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括下列峰中的一个或多个6. 70士0.2 度 2 θ、7. 00士0. 2 度 2 θ、8. 19士0. 2 度 2 θ ,13. 69士0. 2 度 2 θ、和 / 或 24. 27士0. 2 度 2 θ。
16.根据权利要求15所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括在6. 70士0.2度2 θ处的峰、以及下列峰中的一个或多个7. 00士0.2度2 θ、8. 19士0.2度2 θ ,13. 69士0.2度2 θ、和/或24.27 士 0. 2 度 2 θ。
17.根据权利要求16所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括在6. 70士0.2度2 θ以及24. 27士0.2 度2 θ处的峰、以及下列峰中的一个或多个-J. 00士0. 2度2 θ、8. 19士0. 2度2 θ、和/或 13. 69 士 0. 2 度 2 θ。
18.根据权利要求17所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括在6. 70士0.2度2 θ、24. 27士0.2度 2 θ、以及13. 69士0. 2度2 θ处的峰、以及下列峰中的一个或多个-J. 00士0. 2度2 θ、和/ 或 8. 19 士 0.2 度 2 θ。
19.根据权利要求18所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用 Cu-Ka辐射(λ = 1.54056 Α)进行测量时，该图包括在6. 70士0.2度2 θ、7.00士0.2度 2 θ、8· 19士0.2 度 2 θ、13. 69士0. 2 度 2 θ、以及 24. 27士0. 2 度 2 θ 处的峰。
20.组合物，其包括结晶化合物I以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
21.根据权利要求20所述的组合物，其包括形式PTSA-A115
22.根据权利要求20所述的组合物，其包括形式pTSA-A2。
23.根据权利要求20所述的组合物，其包括形式&。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的组合物，其进一步包括化合物I的一种或多种额外的结晶形式。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的组合物，其进一步包括化合物I的无定形形式。
26.治疗血管形成紊乱的方法，该方法包括以下步骤将治疗有效量的如在权利要求1 至25中任一项所定义的化合物I的结晶形式给予对其有需要的患者。
27.治疗实体瘤的方法，该方法包括以下步骤将治疗有效量的如在权利要求1至25 中任一项所定义的化合物I的结晶形式给予对其有需要的患者。
28.结晶化合物I在制造药物中的用途。
29.根据权利要求28所述的用途，其中该结晶化合物I是如在权利要求1至25中任一项所定义的。
全文摘要
本发明公开了替代性的化学和/或固态形式的化合物I、可重复地制作它们的方法以及使用它们来治疗患者的方法。其中化学式(I)为11-异丁基-2-甲基-8-(2-嘧啶基氨基)-2，5，6，11，12，13-六氢-4H-吲唑并[5，4-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-4-酮。
文档编号C07D487/14GK102216306SQ200980146334
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月19日 优先权日2008年11月19日
发明者R·柯蒂斯·哈尔蒂万格, 劳伦特·库瓦西耶, 斯蒂芬·贝尔迈尔, 罗伯特·E·麦凯恩, 迈赫兰·亚兹达尼安, 雷蒙德·斯科特·菲尔德, 马丁·J·雅各布斯 申请人:赛福伦公司