专利名称：萘乙酸的制作方法
萘乙酸本发明涉及新的取代的萘-2-基乙酸类、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂或不全激动剂的用途。前列腺素仏⑴⑶幻是由激活的肥大细胞产生的主要前列腺素类激素并且已经牵连于变应性疾病如变应性哮喘和特应性皮炎的发病机理。在T-辅助(T-helper)型细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子(CRTH2)是前列腺素 D2受体中的一种并且在涉及变应性炎症的效应细胞如T辅助2型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上表达(Nagata等，FEBS Lett 459 195-199，1999)。其已经显示介导Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的P⑶2-刺激的趋化性(Hirai等，J Exp Med 193 =255-261, 2001)。此外，CRTH2介导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais等，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，诱导Th2细胞中促炎细胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175 =6531-6536),以及提高组胺由嗜碱细胞的释放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34 1观3_1290)。编码CRTH2的基因的序列变体，这些变体不同地影响其mRNA稳定性，显示出与哮喘有关(Huang 等，Hum Mol Genet 13,2691-2697,2004) 表达 CRTH2 的循环T细胞的数量增加也已经与特应性皮炎的严重性相关联(Cosmi等，Eur J Immunol 30， 2972-2979,2000).这些发现表明，CRTH2在变应性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂或不全激动剂可用于治疗病症，例如哮喘，变应性炎症，变应性鼻炎，COPD和特应性皮炎。本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中X是C(H)(H)。
3.权利要求1的化合物，其中X是C(F)(F)。
4.权利要求1的化合物，其中X是C(H)(OH)。
5.权利要求1的化合物，其中X是C(O)。
6.按照权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1和R2彼此独立地选自 ⑴氢，(2)氟，(3)甲基，(4)氯，(5)三氟甲基，和(6)甲氧基。
7.按照权利要求1至6中任一项的化合物，其中R1或R2是氢。
8.按照权利要求1至6中任一项的化合物，是氟。
9.按照权利要求1至6中任一项的化合物，其中R1是氟。
10.按照权利要求1至9中任一项的化合物，其中R2是氢。
11.按照权利要求1至10中任一项的化合物，其中R3选自 ⑴氢，(2)卤素，(3)任选被卤素取代的低级烷基，和氰基。
12.按照权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3是氢、氟或氯。
13.按照权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3是甲基或乙基。
14.按照权利要求1至13中任一项的化合物，其中R4是S(O)2-R7并且R7选自1)低级烷基，2)三氟甲基，3)苄基，4)氨基，5)甲基氨基或乙基氨基，6)二甲基氨基或二乙基氨基，7)吗啉-4-基，8)哌啶-1-基，9)哌嗪-1-基，10)4-甲基-哌嗪-1-基，11)4"叔丁氧羰基-哌嗪-1-基，12)4-甲氧羰基-哌嗪-1-基或4-乙氧羰基-哌嗪-1-基，13)4- (2-氟苯基)-哌嗪-1-基，14)乙酰氨基或N-乙酰基-N-甲基氨基，和15)被卤素或三氟甲基取代的苯基。
15.按照权利要求1至14中任一项的化合物，其中R4是S(O)2-R7和R4是S(O)2-R7,并选自1)低级烷基，2)三氟甲基，3)苄基，4)甲基氨基或乙基氨基，5)二甲基氨基或二乙基氨基，6)苯基。
16.按照权利要求1至15中任一项的化合物，其中R4是S(O)2-R7并且R7是甲基或乙基c
17.按照权利要求1至16中任一项的化合物，其中R5或R6是氢。
18.按照权利要求1至16中任一项的化合物，其中R5或R6是甲基。
19.按照权利要求1至16中任一项的化合物，其中R5是氢或甲基。
20.按照权利要求1至16中任一项的化合物，其中R6是氢。
21.按照权利要求1的化合物，其中，如由下列式I的苯基环的编号位置所表示，在式I 中的苯基环上，R3与2位(或如果Q是C(H)则为6位)结合，并且R4与4位结合
22.权利要求1的化合物，其选自[4- (4- 二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4- (4-氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[4- (4-氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(2-氯-4-乙磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；{4- [4- (3-氯-苯磺酰基)-苯甲酰基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；[6-氟-4- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[4- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-甲氧基-萘-2-基]-乙酸；[7-氟-4- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4- (4-甲磺酰基-2-甲基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[6，7- 二氟-4- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[8-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)_萘并[2，3-d][l，3] 二氧杂环戊烯-6-基]-乙酸[4- (2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-7-甲氧基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4- (3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[4- (3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[8-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)_萘并[2，3-d][l，3] 二氧杂环戊烯-6-基]-乙酸[4- (4-乙磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4- (4- 二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4- (4-甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；{6-氟-4- [4-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；[6-氟-4- (2-氟-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4- (4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[4- (3-乙基-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4- (4-乙磺酰基-2-甲基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；{6-氟-4- [4-(哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；[4- (4- 二乙氨磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；{6-氟-4- [2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；[4- (4- 二甲氨磺酰基-2-甲基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4- (2-甲基-4-甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；(6-氟-4- {4- [4- (2-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯甲酰基}-萘-2-基)-乙酸；[6-氯-4- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[4- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氯-4- (3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4- (4-氟-3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氯-4- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4- (4-乙磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；2-[6-氟-4- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-丙酸；[4- (4-甲磺酰基-苄基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4- (4-甲磺酰基-苄基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；[4- (4-甲磺酰基-苄基)-7-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4- (4-甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4- (4-甲磺酰基-2-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；.[6-氟-4- (4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苄基)-萘-2-基]_乙[4-(4-乙磺酰基-2-甲基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；.[4-(4-二甲氨磺酰基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙!睃；[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4- (4-甲氨磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸 [6-氟-4- (4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；.[6-氟-4- (3-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；.[6-氟-3-甲基-4- (4-三氟甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]_乙[6-氟-3-甲基-4- (3-三氟甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]_乙[6-氟-3-甲基-4- (4-苯基甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]_乙[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；.4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)_羟基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-6-甲基-萘-2-基}-乙酸；6-氯_4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)_甲基]-萘-2-基}-乙酸；6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基)_甲基]-萘-2-基}-乙酸；6-氟_4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)_甲基]-萘-2-基}-乙酸；4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)_甲基]-萘-2-基}-乙酸；4-[(4-乙磺酰基-苯基)_羟基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；4-[(4-乙磺酰基-2-甲基-苯基)_羟基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)_二氟-甲基]-6-氟--萘-2-基}-乙{4-[二氟44-甲磺酰基_苯基)_甲基]_-6-氟-萘-2--基}-乙酸；{4-[(4-乙磺酰基-苯基)-二氟-甲基]_-6-氟-萘-2--基}-乙酸；{6-氟-4-[(4-甲磺酰基_苯基)_甲氧基-甲基]_萘_-2-基}-乙酸；{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-3-甲基-萘-2-基}_乙酸；(6-氟-4-{羟基-[4-(吗啉-4-磺酰基)_苯基]-甲基}_萘-2-基)-乙酸；{6-氟-4-[羟基-甲氨磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{6-氟-4- [4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；4-[4- (3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-[4- (3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；{6-氟-4- [4- (4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；[4- (2-苯磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4- (4-苯磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-3-甲基-4- (4-吡唑-1-基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；{6-氟-3-甲基-4-[3-(l-甲基-IH-四唑-5-基)-苄基]-萘-2-基}-乙酸；[4- (3-氰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-氰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)_萘-2-基]-乙酸；[4-(4-苄氧基-苄基)-6--氟-3-甲基-萘-2-基]-乙[4-(4-溴-苄基)-6-氟--3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(3-氯-苄基)-6-氟--3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4-(4-氟-苄基)--3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-3-甲基-4- (4-三氟甲氧基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；3-(3-羧甲基-7-氟-2-甲基-萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯；{6-氟-3-甲基-4-[4-(l-甲基-IH-四唑-5-基)-苄基]-萘-2-基}-乙酸；[6-氟-3-甲基-4- (4-嘧啶-5-基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-4- (4 ‘-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4- (4-苄硫基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氯-4- (4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氯-4- (4-甲磺酰基甲基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；和[4- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-7-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸。
23.权利要求22的化合物的药用盐。
24.权利要求22的化合物的药用酯。
25.药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1至22中任一项的式I化合物和药用载体。
26.按照权利要求1至22中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，变应性鼻炎，变应性炎症和特应性皮炎。
27.如上定义的本发明，尤其是关于新化合物、中间体、药物、用途和方法的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物和其药用盐和酯，其中X、Q和R1-R6在详细说明书和权利要求中定义。另外，本发明涉及制备和使用式(I)化合物的方法，以及包含这种化合物的药物组合物。式(I)的化合物是CRTH2受体的拮抗剂或不全激动剂，并且可以用于治疗与该受体有关的疾病和病症，例如哮喘。
文档编号C07D295/26GK102216249SQ200980145947
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月9日 优先权日2008年11月17日
发明者保罗·吉莱斯皮, 克希蒂吉·查比尔波海·萨卡, 埃里克·麦兹, 林泰安, 珍妮·谭, 苏松塞, 费利伯兹·菲罗厄兹尼亚, 阿奇尤萨罗·西杜瑞 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司