专利名称：新型抗疟疾剂双胺的制作方法
新型抗疟疾剂双胺本发明涉及新型的式I化合物。本发明还涉及以下相关方面包括制备该化合物的方法，含有一种或多种式I化合物的药物组合物，特别是它们作为治疗或预防疟疾感染， 或治疗或预防其他原生动物疾病，例如昏睡症、恰加斯病、阿米巴病、贾第虫病、毛滴虫病、 弓形体病和利什曼病的药物的用途。
背景技术：
影响人类和家养牲畜的许多严重疾病都是由原生动物引起的，例如动质体目动物 (kinetoplastida)、顶复门动物(apicomplexa)、厌氧原生动物(anaerobic protozoa)、微孢子虫目动物(microsporidia)和疟原虫属动物(Plasmodium)等。这些疾病中在临床上最常见的是疟疾。疟疾是21世纪影响人类最严重和复杂的健康问题之一。这种疾病在全世界范围内影响约3亿人，每年夺取1到1. 5百万人的生命。疟疾是一种由4种原生寄生虫疟原虫 (Plasmodium)引起的传染病，其中恶性疟原虫(P. falciparum)是四种中最厉害的。到目前为止，所有针对恶性疟原虫研发疫苗的尝试均告失败。因此，治疗和预防疟疾的措施仅局限于药物。现有存在多种抗疟疾药物。应用最广的是喹啉类抗疟疾药物，例如氯喹就是一种预防和治疗的特效药。然而，对许多现有可用抗疟疾药物的抗性正在快速蔓延，威胁着疟疾横行的地区人们的安全。具有多种药物抗性的疟原虫品种已有报道，因此开发新型抗疟疾药物已迫在眉睫。恶性疟原虫经由雌性疟蚊(anophelino mosquito)的叮咬而进入人体(它也会通过渐进(asymptotic)供体输血而传播，几乎受感染血液中的所有成分包括红细胞、血小板浓缩物、白细胞、冷沉淀物和新鲜血浆都能传播疟疾)。疟原虫最初寄生在肝中，感染循环后期在血红细胞中繁殖。在这个阶段，寄生虫降解血红蛋白并将降解产物作为生长的营养。目前抗原生动物化疗方法的局限性突出了该治疗领域对新型药物的需要。本发明涉及了对新型低分子量、非肽类、非喹啉类的式I化合物的鉴定，这种化合物在治疗和/或预防原生动物感染特别是治疗和/或预防疟疾，特别是恶性疟原虫疟疾上十分有用。发明的详细描述i)本发明涉及新型的式I化合物
权利要求
1.式1的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中与-CH2-R3链接的碳原子处于(S)-构型
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Rl代表单取代芳基或者单取代杂芳基，其中取代基可选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷氧基、环烷基、三氟甲基，和三氟甲氧基；或该化合物的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1代表单取代芳基或者单取代杂芳基，其中取代基选自氯、甲基、甲氧基，和三氟甲基；或该化合物的盐。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中R2代表单取代芳基或者单取代杂芳基，其中取代基可选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、和杂环烷基，其中所述杂环烷基如果存在氮环原子，其中一个氮环原子可被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-羰基任选地单取代； 或该化合物的盐。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R3代表苯基，吗啉-4-基，吡咯-1-基，或1-甲基-IH-吡唑-3-基； 或该化合物的盐。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中R4和R5，和与它们链接的氮原子共同形成4-取代哌啶环，其中取代基是苯基或苄基； 或该化合物的盐。
8.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中 R4代表(C1-C4)烷基和R5代表以下基团
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡唑基^恶唑基，噻唑基，咪唑基，异5恶唑基，或噻二唑基，其中这些基团可以任选地被单，二，或三取代，其中取代基独立选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，和三氟甲基；R2代表苯基或吡啶基，其中这两种基团可以任选地被单取代，其中取代基选自(C1-C4) 烷基，吗啉-4-基，4-乙酰-哌嗪-1-基，吡啶基，和嘧啶基；R3代表苯基，嘧啶 基，咪唑基，吡咯基，异η恶唑基，或吡唑基，其中这些基团可以任选地被(C1-C4)烷基单取代；或者R3代表吡咯烷基，吗啉基，或哌嗪基，它们的一个氮环原子可以任选地被(C1-C4)烷基单取代；或者R3代表2-氧-^愁唑烷-3-基或2，3- 二氧-2，3- 二氢-吲哚-ι-基；和R4和R5，和与它们链接的氮原子共同形成吗啉环；或者和与它们链接的氮原子共同形成基团5，8- 二氢-6Η-[1，7]萘啶-7-基，2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基，或1，3- 二氢-IH-异吲哚-2-基；或者R4和R5，或者和与它们链接的氮原子共同形成3-氨基-吡咯烷环，其中氨基被 (C1-C4)烷基二取代；和与它们链接的氮原子共同形成4-取代哌啶环，其中取代基选自苯基，苄基，吡咯烷甲基，被(C1-C4)烷基二取代的氨基，和其中氨基被(C1-C4)烷基二取代的氨基甲基；或者R4代表氢或(C1-C4)烷基，和R5代表1-苄基-吡咯烷-3-基或1-氮杂-双环 [2. 2. 2]辛-3-基；或者R4代表(C1-C4)烷基和R5代表以下基团
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表被单取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基的四种基团，其中取代基选自卤素、 (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、和三氟甲基；或者R1代表1-甲基-IH-吡唑-3-基、1，5-二甲基-IH-吡唑-4-基、2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-基、1，3，5-三甲基-IH-吡唑~4~基、 2-甲基-噻唑-4-基、2，4- 二甲基-噻唑-5-基、5-甲基-异^恶唑-3-基、3，5- 二甲基-异碌、唑-4-基、2，5-二甲基恶唑-4-基、2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基、或[1，2，3]噻二唑-4-基。R2代表苯基或吡啶基，其中这两种基团可以任选地被以下基团单取代JC1-C4)烷基， 吡啶基，嘧啶基，吗啉基，或哌嗪基，其一个氮环原子被(C1-C4)烷基-羰基单取代； R3代表苯基，吗啉基，吡咯基，或1-甲基-IH-吡唑-3-基；和 R4和R5，和与它们链接的氮原子共同形成吗啉环；或者和与它们链接的氮原子共同形成基团5，8- 二氢-6H-[1，7]萘啶-7-基，2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基，或1，3- 二氢-IH-异吲哚-2-基；或者R4和R5，和与它们链接的氮原子共同形成3-氨基-吡咯烷环，其中所述氨基被 (C1-C4)烷基二取代；或者和与它们链接的氮原子共同形成3-或4-取代哌啶环，其中取代基独立选自苯基，苄基，吡咯烷甲基，被(C1-C4)烷基二取代的氨基，和其中氨基被(C1-C4)烷基二取代的氨基甲基；或者R4代表(C1-C4)烷基，和R5代表1-苄基-吡咯烷-3-基； 或者R4代表(C1-C4)烷基，和R5代表以下基团
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下组(S) -N- [ 1-苄基-2- (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-N- (4-吡啶_2_基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苄基-2- (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-N- (4-吡啶_2_基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苄基-2- (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-N- (4-吡啶_2_基-苄基)-3-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苄基-2- (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-N- (4-吡啶_4_基-苄基)-3-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[1-苄基-2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苄基-2- (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-3- (2，5- 二甲基-唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苄基-2- (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-3- (6-甲基-吡啶-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N-[ 1-苄基-2- (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苄基-2- (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-3- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苄基-2- (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-N- (4-吡啶_4_基-苄基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苄基-2- (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-3- (1，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苄基-2- (4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-N-吡啶-2-基甲基-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-苄基-N- [1-苄基-2- (4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苄基-2- (4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苄基-2-(4-苄 基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-N"(4-吡啶-3-基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-苄基-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-3-(6_三氟甲基-吡啶-3-基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苄基-2-氧-2- (4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-N- (4-嘧啶-5-基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苄基-2-氧-2- (4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[1-苄基-2-(4- 二甲基氨基甲基-哌啶-1-基)-2_氧-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3- (6-三氟甲基一吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苄基-2-氧-2- (4-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-1-基)_乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N-[⑶-1-苄基-2- ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N-[⑶-1-苄基-2- ((S) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N-[⑶-1-苄基-2- ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；N-[⑶-1-苄基-2- ((S) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苄基-2- (2，3- 二氢-吲哚-1-基)-2-氧-乙基]-N- (4-嘧啶-5-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苄基-2- (1，3- 二氢-异吲哚-2-基)-2-氧-乙基]-N- (4-吡啶_2_基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-{1_[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-N-(4-吗啉-4-基-苄基)-3-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S)-3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吗啉-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(5)4-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}4-(4-吗啉-4-基-苄基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N- {1- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S)-3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-N-{!-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(2_甲基-噻唑-4-基)-N- (4-吡啶-2 -基-苄基)-丙烯酰胺；(5)-3-(3，5-二甲基-异螺、唑-4-基)4-{1-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-N-{l-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(6_甲基-吡啶-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -3- (6-氯-吡啶-3-基)-N- {1- [ (2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-N-{l-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(5_甲基-吡啶-2-基)-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N- {1- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙烯酰胺；(S)-N-{1_[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S)-3-(1，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N-U- [ (2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-N-{l-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(2_甲基-噻唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(5-甲基-异噁唑-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-3-(3，5-二甲基-异碌、唑-4-基)-Ν-{1-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-3-(2，5-二甲基-碟、唑-4-基)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(幻4-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}4-(4-吡啶-4-基-苄基)-3-[1，2，3]噻二唑-4-基-丙烯酰胺；(S) -3- (6-氯-吡啶-3-基)-N- {1- [ (2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-N-{l-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(5_甲基-吡啶-2-基)-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N-U- [ (2-甲氧 基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-丙烯酰胺；(幻4-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}4-(4-吡啶-4-基-苄基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(2，5_ 二甲基-2H-吡唑-3-基)-N- {1- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- {1- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(2，4_ 二甲基-噻唑-5-基)-N- {1- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-3- (6-氯-吡啶-3-基)-N- {1- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-丙烯酰胺；(S) -N-[4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- {1-[ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- {1- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N-U- [ (2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-嘧啶-5-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -3- (5-氯-吡啶-2-基)-N- {1- [ (2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-嘧啶-5-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-嘧啶-5-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N- {1- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-嘧啶-5-基-苄基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S)-3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-3-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-3-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-Ν-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-3-基-苄基)-丙烯酰胺；(S)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-3-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N-U- [ (2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-N- (4-吡啶-3-基-苄基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苄基-2- (4- 二甲基氨基_哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-N- (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苄基-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基 )-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苄基-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苄基-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2_氧-乙基]-3-(4_甲氧基-苯基)-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苄基-2- (4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-N- (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3-对甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- (1-苄基-2-吗啉-4-基-2-氧-乙基)-N- (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3-对甲苯基-丙烯酰胺；(S)-N-(1-苄基-2-吗啉-4-基-2-氧-乙基)-3-(4_甲氧基-苯基)-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苄基-2-(5，8- 二氢-6H-[1，7]萘啶 _7_ 基)-2-氧-乙基]-N_(4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(5)4-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}4-(6-吗啉-4-基-口比啶-3-基甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(5)4-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}4-(6-吗啉-4-基-口比啶-3-基甲基)-3-对甲苯基-丙烯酰胺；(S)-N-U-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(4-甲氧基-苯基)-N- (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-苄基-N-U-[ (2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3-对甲苯基_丙烯酰胺；(S)-N-(4-乙基-苄基)-Ν-{1-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-对甲苯基-丙烯酰胺；(S)-N-{l-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-N-吡啶-2-基甲基-3-对甲苯基-丙烯酰胺；(S)-N-Il-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-吡咯-1-基-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N-[l-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N-[l-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-乙基]-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N-[l-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-乙基]-N- (4-吡啶-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-{1_[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N- {1-[(⑶-1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨甲酰]-(S) -2-苯基-乙基} -N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N-{1-[((R)_1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨甲酰]-(S)-2-苯基-乙基}-N-(4-口比啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-U-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-N-(4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-Ν-{1-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(幻4-{1-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}4-(4-吗啉-4-基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- {1- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(幻4-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}4-(4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {甲基-[2-(嘧啶-2-基氧基)-乙基]-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-U-[ (2-苄氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(幻4-{1-[(2-苄氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}4-(4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {[2- (2，4- 二甲基-苄氧基)-乙基]-甲基-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-N-(l-{[2-(3-氟-4-甲氧基-苄氧基)-乙基]-甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {[2- (3-氰基-苄氧基)-乙基]-甲基-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {甲基-[2- (3-三氟甲氧基-苄氧基)-乙基]-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-N-(l-{[2-(3-甲氧基-苄氧基)-乙基]-甲基-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {[2- (4- 二氟甲氧基-苄氧基)-乙基]-甲基-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-N-(l-{甲基-[2-(l-甲基-IH-苯并三唑-5-基甲氧基)_乙基]_氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {甲基-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙基]-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{[2-(3-甲氧基-苄氧基)_乙基]-甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(5)4-{1-[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}4-(4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-U-[ (2-乙氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙 酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {[2- (2，4- 二甲基-苄氧基)-乙基]-甲基-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{[2-(2，4-二甲基-苄氧基)-乙基]-甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- (1- {[2- (3-氟-4-甲氧基-苄氧基)_乙基]-甲基-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；⑶-N-(l-{[2-(3-氰基-苄氧基)-乙基]-甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{甲基-[2-(3_三氟甲氧基-苄氧基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(幻4-(1-{[2-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-乙基]-甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{[2-(3-甲氧基-苄氧基)_乙基]-甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{[2-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-乙基]-甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-(l-{甲基-[2-(1_甲基-IH-苯并三唑-5-基甲氧基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{甲基-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {甲基-[2- (5-甲基-异螺、唑_3_基甲氧基)-乙基]-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-N-(l-{甲基-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙基]-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-Ν-(1-{甲基-[2-(5_三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)_乙基]_氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-Ν-{1-[(2-环丙基甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-Ν-(1-{甲基-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙基]-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {甲基-[2- (5-甲基-异螺、唑_3_基甲氧基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-3-(6_三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-N-(l-{[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙基]-甲基-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-N- {1- [ (2-氰基甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-U- [ (2-烯丙氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-U- [ (2-氨甲酰基甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {甲基-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙基]-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {甲基-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙基]-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-N-(l-{[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙基]-甲基-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺； (S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-[ (2-氰基甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-U- [ (2-烯丙氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(5-溴-呋喃-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{[2-(苄基-甲基-氨基)_乙基]_甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{[2-(呋喃-3-基甲基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{[2-(呋喃-2-基甲基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{甲基-[2-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{甲基-[2-(甲基-苯硫-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(5-氯-苯硫-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(6-溴-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]_乙基}_甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(5-羟基甲基-呋喃-2-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺； (幻4-[1-({2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-(甲基-{2-[甲基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙基}-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺； (S)-N-(l-{甲基-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{甲基-[2-(甲基-苯 硫-3-基甲基-氨基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-(甲基-{2-[甲基-(2-甲基-苄基)_氨基]_乙基}_氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(2，4-二甲基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- [1- ({2- [ (3，5- 二甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_ 苄基]-N-(1-{[2-({4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}_甲基-氨基)_乙基]_甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-3-(4_三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- [ 1- ({2- [ (4-羟基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪1-基)-苄基]-N- [1- ({2- [ (4- 二乙基氨基-苄基)_甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-N- [ 1- ({2- [ (3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)_丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {甲基-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-乙基]-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- {1- [ (2- {[3- (2-羟基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}_乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(4_三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-N- [ 1- ({2- [ (3-氰基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- [1- ({2- [ (4-异丙氧基-苄基)_甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-N-[l-(甲基-{2-[甲基-(4-甲基-3， 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪7-基甲基)-氨基]-乙基}_氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-U- [ (2- {[4- (3- 二甲基氨基-丙氧基)_苄基]-甲基-氨基}_乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基}-3-(4_三氟甲基-苯基)_丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- [ 1- ({2- [ (6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺； (S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {甲基-[2-(甲基-噻唑-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-3-(4_三氟甲基-苯基)_丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-N-(l-{[2-(苯并[1,3] 二氧杂环戊烯-5-基甲基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-3-(4_三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {甲基-[2-(甲基-嘧啶-5-基甲基-氨基)-乙基]-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-Ν-[1-({2-[(2，3- 二氟-4-甲基-苄基)_甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- [1- ({2- [ (3H-咪唑-4-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [4- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N- (1- {甲基-[2-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-乙基]-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_苄基]-N-(l-{[2-(苄基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{[2-({4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨甲酰基} -2-苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(4-羟基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(4-二乙基氨基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{甲基-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；⑶-Ν-{1-[(2-{[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}_乙基)_甲基-氨甲酰]-2-苯基-乙基} -N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(3-氰基-苄基)-甲基-氨基]_乙基}_甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(4-异丙氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-(甲基-{2-[甲基-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪7-基甲基)-氨基]-乙基}-氨甲酰基)-2_苯基-乙基]-N-(4-吗啉-4-基-苄基)-3-(4_三氟甲基-苯基)_丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-N- (4- 吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{甲基-[2-(甲基-噻唑-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；⑶-N-(l-{[2-(苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基甲基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N-(4-吗啉-4-基-苄基)-3-(4_三氟甲基-苯基)_丙烯酰胺；(S)-N-(l-{甲基-[2-(甲基-嘧啶-5-基甲基-氨基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-({2-[(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(幻4-[1-({2-[(3!1-咪唑-4-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{甲基-[2-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-乙基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{甲基-[4-(2_氧-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-环丙烷羧酸(4-{[甲基-(2-K4-吗啉-4-基-苄基)-[3-(6_三氟甲基-吡啶-3-基)_丙烯酰基]-氨基}-3_苯基-丙酰基)_氨基]_甲基}_苯基)_酰胺；(S)-N-(l-{甲基-[4-(2_氧-哌啶-1-基)-苄基]-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- (4- {[甲基-(2- {(4-吗啉-4-基-苄基)-[3- (6-三氟甲基-吡啶_3_基)-丙烯酰基]-氨基}-3_苯基-丙酰基)_氨基]_甲基}-苯基)-苯甲酰胺；(S)-N-(l-{[4-(乙酰基-苯基-氨基)_苄基]-甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-(l-{[4-(2-甲氧基-乙基氨基)_苄基]_甲基-氨甲酰基}-2_苯基-乙基)-N- (4-吗啉-4-基-苄基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；Ν-{1-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-吗啉-4-基-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；和Ν-{1-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨甲酰]-2-吡咯-1-基-乙基}-N-(4-吡啶-4-基-苄基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺； 或这些化合物的盐。
12.—种药物组合物，其含有根据权利要求1-11任意一项所述的化合物，或它们的药用可接受盐，和药用可接受的载体物质。
13.根据权利要求1-11任意一项所述的化合物，或它们的药用可接受盐，或根据权利要求12所述的组合物，其作为药物的用途。
14.根据权利要求1-11任意一项所述的化合物，或它们的药用可接受盐在制备治疗和 /或预防原生动物感染的药物组合物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，是用于治疗和/或预防疟疾。
全文摘要
本发明涉及新型的双胺衍生物和它们在制备药物组合物中作为活性成分的用途。本发明还涉及以下相关方面，包括含有一种或多种这些化合物的药物组合物及其它们作为治疗或预防原生动物感染例如疟疾的药物的用途。
文档编号C07C237/06GK102216270SQ200980146286
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月18日 优先权日2008年11月19日
发明者克里斯托夫·波士, 哈米德·埃索伊, 奥利维耶·寇敏鲍夫, 玛丽-赛琳·弗朗茨, 科琳娜·格里索斯托米 申请人:埃科特莱茵药品有限公司