专利名称：青蒿素类药物与咯萘啶的复方制剂抗疟药物的制作方法
技术领域：
本发明属于一种由青蒿素类药物与咯萘啶为主复方而成的抗疟药物。
青蒿素类药物是中国发明的从中药青蒿、黄花蒿、云南大头黄花蒿中提取的青蒿素及其半合成衍生物，以蒿甲醚为代表，为一类高效新型抗疟剂。迄今尚未出现与现有抗疟药的交叉耐药性。本类药物已在全球疟区应用于恶性疟的治疗，取得了明显的经济效益和社会效益。本类药半衰期短，复燃率稍高，亦有可能诱发产生耐药性。有报道青蒿素的复燃率很高，实际上基本不在临床上应用。其他青蒿素衍生物也存在类似问题。
本发明的目的是克服青蒿素类药物的上述缺点，提供一种高疗效，低复燃率的抗疟药物。
本发明根据世界抗疟药研究与发展趋势，以及青蒿素类药物的作用特点，通过长期的反复试验、对比、分析和筛选，将其与长效的抗疟药物咯萘啶经科学组方而得复方制剂。咯萘啶亦为我国发明的一类高效、低毒的新型抗疟药，其半衰期长，两药复合组方后，可互补增效以提高疗效，降低复燃率，延缓抗药性的产生。
本发明产品本质上含有(重量比)青蒿素类药物35～80份，咯萘啶2-10份，同时还含有常规的药用辅料。本发明产品最好按每剂量含有35-80mg青蒿素类药物及2-10mg咯萘啶制成口服制剂。
所说的青蒿素类药物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸等。
上述构成所得的抗疟制剂，毒性小、稳定性好，疗效提高，两药按上述比例组合有明显的增效作用和降低复燃率作用。这可由以下实验结果证实一、蒿甲醚和咯萘啶单用对鼠疟红内期抑制作用的观察方法采用四天抑制法，即小鼠do接种p.berghei ANKA株感染rbc，每鼠500万，4小时后ig首剂药物，连续给药4天，查血，求原虫血症转阴率。药物均用1％西黄蓍胶配制，结果如下蒿甲醚对鼠疟的抑制作用
<p>咯萘啶对鼠疟的抑制作用
二、蒿甲醚和咯萘啶合用对鼠疟红内期抑制作用实验方法同上。分别求蒿甲醚和咯萘啶配伍应用时各药的ED95，并作等效图，得知合并用药的作用方式为相加。三、蒿甲醚和咯萘啶合并应用对感染伯氏疟原虫小鼠的实验治疗方法昆明鼠do腹腔接种p.berghei ANKA株感染rbc，每鼠500万，d3待原虫血症达5-10％后连续给药3天，查血，求原虫血症转阴率。药物均用1％西黄蓍胶配制，咯萘啶和蒿甲醚按1比15配成混合物。结果如下
混合物的合并作用方式由公式法计算，公式如下1/混合物的预期ED95=a/A化合物的ED95+b/BA化合物的ED95(a,b分别为A、B化合物在混合物中所占的比例，a+b=1)将实验结果代入上述公式计算得预期ED95=58.7。
根据keplinger,ML等，预期ED95与实测ED95的比值小于0.75为拮抗作用，0.75-1.75为相加作用，大于1.75为增效作用。
本实验实测ED95为30.1，预期ED95/实测ED95=1.95(＞1.75)，因此合并用药作用方式判为增效作用。四、蒿甲醚和咯萘啶合用对感染伯氏疟原虫小鼠远期复燃的影响蒿甲醚和咯萘啶合并应用与单独应用相比，无论对感染药物敏感的疟原虫ANKA株小鼠或氯喹抗性的伯氏疟原虫RL NAKA株小鼠原血虫症转阴快，远期复燃较迟，复燃率低。
和现有技术相比，本发明产品的优点是药效高，复燃率低。
实施例1将蒿甲醚50g、咯萘啶3g、羧甲基淀粉钠15.6g、微晶纤维素15g、药用淀粉180g、吐温-801g、硬脂酸镁4g，通过制粒、压为1000片、包装而成复方蒿甲醚咯萘啶片剂。本品每次服用一片，每日三次，五天一疗程。
实施例2将蒿甲醚40g、咯萘啶3.5g、羧甲基淀粉钠12.48g、低取代羟丙基纤维素7克、药用淀粉250g、吐温-800.8g、硬脂酸镁3.2g，通过制粒、干燥、胶囊分装为1000粒、包装而成复方蒿甲醚咯萘啶胶囊剂。本品每次一粒，每日三次，五天一疗程。
以上实施例仅为了对本发明作进一步的说明，而发明的范围不受所举实施例的局限。
权利要求
1.一种青蒿素类药物与咯萘啶的复方制剂抗疟药物，其特征是本质上含有(重量比)青蒿素类药物35～80份，咯萘啶2-10份，同时还含有常规的药用辅料。
2.如权利要求1所说的抗疟药物，其特征是按每剂量含有35-80mg青蒿素类药物及2-10mg咯萘啶制成口服制剂。
3.如权利要求1所说的抗疟药物，其特征是所说的青蒿素类药物为青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸。
4.如权利要求3所说的抗疟药物，其特征所说的青蒿素类药物为蒿甲醚。
全文摘要
本发明属于一种由青蒿素类药物与咯萘啶为主复方而成的抗疟药物。青蒿素类药物半衰期短复燃率高。本发明产品本质上含有(重量比)青蒿素类药物35～80份，咯萘啶2—10份，同时还含有常规的药用辅料。所说的青蒿素类药物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸等。上述构成所得的抗疟制剂，毒性小、稳定性好，疗效提高，两药按上述比例组合有明显的增效作用和降低复燃率作用。
文档编号A61K31/47GK1238950SQ9811533
公开日1999年12月22日 申请日期1998年6月17日 优先权日1998年6月17日
发明者肖树华, 施晓华, 李南高, 王存志, 张楚成 申请人:中国预防医学科学院寄生虫病研究所, 昆明制药股份有限公司