专利名称：新的青蒿素化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的青蒿素化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
青蒿素是从植物(Artemisia annua L.)中分离出的活性成分，因其抗疟作用而闻名。
现有技术中已记载了大量青蒿素化合物的抗疟性能(IN173339)，治疗弓形体病的性能(US5486535)，或它们的抗癌作用，诸如象WO9701548中描述的青蒿素的二聚物。
本发明化合物因其新的结构，所以是新的且具有特别有价值的可作为抗肿瘤剂的药理学特性。
更具体地说，本发明涉及式(I)化合物R-O-A(I)其中☆R代表式(II)基团
☆A代表-式(III)基团
其中-R1代表芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，-R2代表氢原子或者取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基，-或式(IV)基团
其中-Y代表取代或未取代的直链或支链(C2-C14)亚烷基，取代或未取代的直链或支链(C2-C14)亚链烯基，取代或未取代的直链或支链(C2-C14)亚炔基，亚苯基，取代亚苯基，亚萘基或取代亚萘基，-Z代表氧或硫原子，或基团NR′2，其中R′2的定义可与R2相同，-R3代表上文中定义的式(III)基团，其中各术语应理解为-“芳基”是指苯基，萘基，菲基，芴基或蒽基，-“杂芳基”是指含有5-10个原子的任何单环或双环芳基，其可含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，-与术语“芳基”、“杂芳基”、“亚苯基”和“亚萘基”相关的术语“取代”是指这些基团被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基，多卤代烷基，苄氧基，硝基，氨基，烷基羰基氨基，氰基或卤原子(氟，氯，溴，碘)，或者两个相邻的碳原子可被亚烷二氧基取代，-与术语“烷基”、“亚烷基”、“亚链烯基”和“亚炔基”相关的术语“取代”是指这些基团被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，多卤代烷基，氨基或卤原子(氟，氯，溴，碘)，它们的对映体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
在药学上可接受的酸中可以非限制性方式提到的是下列酸盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸，樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中可以非限制性方式提到的是氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等。
优选的本发明化合物是这样一些化合物，其中-A代表式(III)基团，-A代表式(IV)基团，-Z代表氧原子，-Z代表基团NR′2，-R1代表芳基或取代芳基。
有益的是，本发明涉及式(I)化合物，其中A代表式(III)基团，其中R1代表取代苯基，R2代表氢原子或甲基，或者其中A代表式(IV)基团，其中Y代表-(CH2)n-链，其中2≤n≤7,Z代表氧原子，R3代表式(III)基团，其中R1代表取代苯基，R2代表氢原子或甲基。
更具体地说，本发明涉及下列式(I)化合物-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素基-乙腈，-2-苯基-2-二氢青蒿素基-乙腈，-1,4-琥珀酸[(2-氯苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯。
本发明优选化合物的对映体、非对映异构体和与药学上可接受的酸或碱的加成盐也构成本发明的主要部分。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于用式(V)化合物作为原料
其中R如上文所定义，进行下列缩合反应-在酸催化条件下，与式(VI)化合物缩合
其中R1和R2如上文所定义，得到式(I/a)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况
其中R,R1和R2如上文所定义，-或者与式(VII)化合物(或者相应的酰基氯或酐)缩合
其中Y如上文所定义，得到式(VIII)化合物
其中R和Y如上文所定义，该式(VIII)化合物在酸催化条件下，在偶合剂存在下，或转化为相应的酰基氯后进行下列反应※与式(VI)化合物反应得到式(I/b)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况
其中R,R1,R2和Y如上文所定义，※与式(IX)化合物反应
其中R1,R2和R′2如上文所定义，得到式(I/c)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况
其中R,R1,R2,R′2和Y如上文所定义，※或者与式(X)化合物反应
其中R1和R2如上文所定义，得到式(I/d)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况
其中R,Y,R1和R2如上文所定义，化合物(I/a)-(I/d)构成了式(I)化合物的总体，并可按照常规方法进行精制，如果需要，可转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐，并任意地，按照常规方法分离为它们的光学或几何异构体。
式(V)化合物对本领域技术人员来说可通过(商品)青蒿素的常规还原而容易地得到。式(VI)化合物通过氰化物与式(XI)的羰基化合物进行常规缩合而得到
其中R1和R2如上文所定义。
式(IX)化合物通过胺R′2NH2(其中R′2如上文所定义)对式(VI)化合物的作用而得到。
式(X)化合物通过H2S在催化剂如Al2O3存在下对式(VI)化合物作用而得到。
制备其中A代表式(IV)基团的式(I)化合物的另一有益方法的特征在于用式(VII)化合物(或者相应的酰基氯或酐)作原料
其中Y如上文所定义，该化合物进行下列缩合反应-在偶合剂存在下与式(IX)化合物缩合
其中R1、R2和R′2如上文所定义，得到式(XII)化合物
其中R1、R2、R′2和Y如上文所定义，该化合物与式(V)化合物缩合得到式(I/c)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况
其中R、Y、R1、R2和R′2如上文所定义，-与式(VI)化合物缩合
其中R1和R2如上文所定义，得到式(XIII)化合物
其中R1,R2和Y如上文所定义，该化合物与式(V)化合物缩合得到式(I/b)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情
其中R、Y、R1和R2如上文所定义，-或与式(X)化合物缩合
其中R1和R2如上文所定义，得到式(XIV)化合物
其中R1,R2和Y如上文所定义，该化合物与式(V)化合物缩合得到式(I/d)化合物，这是式(I)化合物的一种特定
其中R,R1,R2和Y如上文所定义，化合物(I/b)、(I/c)和(I/d)可按照常规方法进行精制，如果需要，可转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐，并任意地，按照常规方法分离为它们的光学或几何异构体。
式(I)化合物具有重要的药理学性能。它们具有明显的细胞毒作用，不仅对各种白血病细胞株有作用，而且对实体肿瘤细胞株亦有效。另外，它们也作用于细胞周期。这些性能使得它们在治疗上被用作抗肿瘤剂。
本发明还涉及含有式(I)化合物、它们的光学异构体或其与碱或酸形成的药学上可接受的加成盐本身或与一种或多种惰性的、无毒的赋形剂或载体结合的药物组合物。
在按照本发明的药物组合物中，尤其要提到的是适于口服、胃肠外、经鼻、直肠、经舌、眼或呼吸道给药的那些，特别是片剂或糖衣丸，舌下片剂，药袋，药盒，明胶胶囊，glossettes，锭剂，栓剂，霜剂，油膏，皮肤凝胶，可注射或可饮用的制剂，气雾剂，或滴眼或滴鼻剂。
使用剂量根据患者的年龄和体重，给药途径，治疗适应症的性质以及任何相关的治疗而定，给药量为0.1-400mg/天，一次或分多次给药。
下面的实施例是用于阐述本发明而不起任何限制作用。
在下面的实施例中，将采用下述命名法(1R,4S,5R,9R,13S)-1,5,9-三甲基-11,14,15-三氧杂四环[10.3.1.04,13.08,13]十六烷-10-基
实施例1(S)-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈
在-20℃下，将1.7g(8mmol)2-(4-溴苯基)-2-羟基乙腈加入二氢青蒿素(1.5g；5.3mmol)的20ml干燥CH2Cl2溶液中。加入BF3/Et2O(0.1ml；0.8mmol)后，让该溶液的温度自然升至室温。经常规处理后，利用硅胶柱层析，然后从石油醚中重结晶从而得到标题化合物。熔点128-129℃元素微量分析C H N计算值％57.755.902.93实测值％57.806.072.85实施例2(R)-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈在利用实施例1中描述的层析法进行分离的过程中得到该标题化合物。熔点144-145℃元素微量分析C HN计算值％ 57.755.90 2.93实测值％ 57.525.88 2.65实施例3(R)-2-(4-氟苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈与实施例1中所用的方法相同，只是用2-(4-氟苯基)-2-羟基乙腈代替了2-(4-溴苯基)-2-羟基乙腈。熔点122-125℃元素微量分析C H N计算值％ 66.17 6.76 3.36实测值％ 66.16 6.74 3.33从合适的腈出发，利用相同的方法得到实施例4-16。实施例4(S)-2-(4-苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈原料二氢青蒿素和2-(4-苯基)-2-羟基乙腈。熔点135-137℃实施例5(R)-2-(4-苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈原料二氢青蒿素和2-(4-苯基)-2-羟基乙腈。熔点98-100℃实施例6(S)-2-(3,4-二甲氧苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈原料二氢青蒿素和2-(3,4-二甲氧苯基)-2-羟基乙腈。油实施例7(R)-2-(3,4-二甲氧苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈原料二氢青蒿素和2-(3,4-二甲氧苯基)-2-羟基乙腈。油实施例8(R)-2-(2-氟苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈原料二氢青蒿素和2-(2-氟苯基)-2-羟基乙腈。熔点120-124℃实施例9(R)-2-(3-氟苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈原料二氢青蒿素和2-(3-氟苯基)-2-羟基乙腈。熔点131-134℃实施例10(R)-2-(2-溴苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈原料二氢青蒿素和2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。熔点128-129℃实施例11(R)-2-(3-溴苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈原料二氢青蒿素和2-(3-溴苯基)-2-羟基乙腈。熔点145-146℃实施例12(R)-2-(4-氯苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈原料二氢青蒿素和2-(4-氯苯基)-2-羟基乙腈。熔点142-145℃实施例13(R)-2-(2-氯苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈原料二氢青蒿素和2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈。熔点137-140℃实施例14(R)-2-(3-氯苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈原料二氢青蒿素和2-(3-氯苯基)-2-羟基乙腈。熔点132-135℃实施例152-(4-硝基苯基)-2-二氢青蒿素氧基-丙腈原料二氢青蒿素和2-(4-硝基苯基)-2-羟基丙腈。实施例161,4-琥珀酸[(2-溴苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯
步骤A 4-二氢青蒿素氧基-4-氧代丁酸以常规方法，通过琥珀酸或其酐与二氢青蒿素缩合得到该标题产物。步骤B1,4-琥珀酸[(2-溴苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯在0-5℃下，将2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈(1.7g；8.0mmol),DCC(1.7g；8.2mmol)和DMAP(0.1g；0.8mmol)加入在步骤A中所得到的化合物(2.0g；5.2mmol)的20mlCH2Cl2溶液中。将该反应混合物搅拌4小时，然后滤除所形成的白色固体。所得有机相减压浓缩并经硅胶柱层析分离(洗脱液乙酸乙酯/石油醚)。得到白色固体形式的标题化合物。元素微量分析C H N计算值％ 56.065.582.42实测值％ 56.285.602.31实施例171,4-琥珀酸[(2-氯苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯与实施例16中所用的方法相同，只是用2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。元素微量分析C H N计算值％ 60.736.04 2.62实测值％ 60.916.15 2.69用合适的反应物代替步骤B中的2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈，按照相同的方法得到实施例18-28。实施例181,4-琥珀酸[(苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯原料2-苯基-2-羟基乙腈。熔点142-144℃实施例191,4-琥珀酸[(4-氯苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯原料2-(4-氯苯基)-2-羟基乙腈。实施例201,4-琥珀酸(1-氰基-1-苯乙基)·二氢青蒿素基双酯原料2-苯基-2-羟基丙腈。实施例211,4-琥珀酸[(3,4-二甲氧苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯原料2-(3,4-二甲氧苯基)-2-羟基乙腈。实施例221,4-琥珀酸[(3,4-亚甲二氧苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯原料2-(3,4-亚甲二氧苯基)-2-羟基乙腈。实施例231,4-琥珀酸[(2,4-二甲氧苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯原料2-(2,4-二甲氧苯基)-2-羟基乙腈。实施例241,4-琥珀酸[(4-硝基苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯原料2-(4-硝基苯基)-2-羟基乙腈。实施例251,4-琥珀酸[(4-甲氧苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯原料2-(4-甲氧苯基)-2-羟基乙腈。实施例261,4-琥珀酸[(4-氰基苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯原料2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙腈。实施例271,4-琥珀酸{[(4-苄氧基-3-甲氧基)苯基][氰基]甲基}·二氢青蒿素基双酯原料2-[(4-苄氧基-3-甲氧基)苯基]-2-羟基乙腈。实施例281,4-琥珀酸[(4-溴苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯原料2-(4-溴苯基)-2-羟基乙腈。实施例291,9-壬二酸[(2-溴苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯
与实施例16中所用方法相同，只是在步骤A中用壬二酸代替琥珀酸。元素微量分析C HN计算值％59.27 6.68 2.16实测值％59.50 6.44 2.25实施例301,8-辛二酸〔氰基(苯基)甲基〕·二氢青蒿素基双酯与实施例16中所用方法相同，只是在步骤A中用辛二酸代替琥珀酸，在步骤B中用2-苯基-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。实施例311,6-己二酸[(2-氯苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯与实施例16中所用方法相同，只是在步骤A中用己二酸代替琥珀酸，在步骤B中用2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。实施例321,2-邻苯二甲酸〔氰基(苯基)甲基〕·二氢青蒿素基双酯与实施例16中所用方法相同，只是在步骤A中用邻苯二甲酸代替琥珀酸，在步骤B中用2-苯基-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。元素微量分析C HN计算值％68.125.90 2.56实测值％68.366.06 2.68实施例331,2-邻苯二甲酸〔氰基(2-溴苯基)甲基〕·二氢青蒿素基双酯与实施例16中所用方法相同，只是在步骤A中用邻苯二甲酸代替琥珀酸。熔点153-155℃实施例341,4-(E)-2-丁烯二酸[(2-氯苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯与实施例16中所用方法相同，只是在步骤A中用(E)-2-丁烯二酸代替琥珀酸，在步骤B中用2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。实施例351,4-(2,3-二氯)琥珀酸[(2-氯苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯与实施例16中所用方法相同，只是在步骤A中用2,3-二氯琥珀酸代替琥珀酸，在步骤B中用2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。实施例361.4-(2,2-二甲基)琥珀酸[(2-氯苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯与实施例35中所用方法相同，只是用2,2-二甲基琥珀酸代替2,3-二氯琥珀酸。实施例371,8-(4-溴-1,8-萘二甲酸)〔(苯基)(氰基)甲基〕·二氢青蒿素基双酯与实施例16中所用方法相同，只是在步骤A中用4-溴-1,8-萘二甲酸代替琥珀酸，在步骤B中用2-苯基-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。实施例384-{[氰基(苯基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸二氢青蒿素酯与实施例18中所用方法相同，只是用2-苯基-2-氨基乙腈代替2-苯基-2-羟基乙腈。实施例394-{[氰基(2-氯苯基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸二氢青蒿素酯与实施例17中所用的方法相同，只是用2-(2-氯苯基)-2-氨基乙腈代替2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈。实施例404-({[氰基][3-甲氧基-4-苄氧基)-苯基]甲基}氨基)-4-氧代丁酸二氢青蒿素酯与实施例27中所用的方法相同，只是用2-{(3-甲氧基-4-苄氧基)苯基]-2-氨基乙腈代替2-[(3-甲氧基-4-苄氧基)苯基]-2-羟基乙腈。实施例414-{[1-氰基-1-苯乙基]氨基}-4-氧代丁酸二氢青蒿素酯与实施例20中所用的方法相同，只是用2-苯基-2-氨基丙腈代替2-苯基-2-羟基丙腈。实施例424-{[氰基(苯基)甲基][甲基]氨基}-4-氧代丁酸二氢青蒿素酯步骤A2-(甲氨基)-2-苯乙腈边搅拌边向NaHSO3(12mmol溶于4ml水中)溶液中加入苯甲醛(11mmol)。当白色固体沉淀出后，向该混合物中滴加28ml25％甲胺水溶液，然后在0℃加入12mmol氰化钾。该混合物在室温下搅拌直到反应结束。常规处理后，得到纯标题化合物。步骤B4-{[氰基(苯基)甲基][甲基]氨基}-4-氧代丁酸将在步骤A中得到的化合物(9mmol)，琥珀酐(7.5mmol)和吡啶(1ml)在二氯甲烷(30ml)中的混合物搅拌过夜。常规处理后，得到纯标题化合物。步骤C4-{[氰基(苯基)甲基][甲基]氨基}-4-氧代丁酸二氢青蒿素酯将二氢青蒿素(4.6mmol)，在步骤B中得到的化合物(5.5mmol)，DCC(6.9mmol)和DMAP(0.2mmol)的混合物在室温下进行搅拌。反应结束并进行常规处理后，经硅胶柱层析得到标题化合物。熔点146-148℃元素微量分析C H N计算值％65.61 7.08 5.50实测值％65.72 7.09 5.56实施例434-{[氰基(4-氯苯基)甲基]-[甲基]氨基}-4-氧代丁酸二氢青蒿素酯与实施例42中所用的方法相同，只是用4-氯苯甲醛代替苯甲醛。熔点142-145℃元素微量分析C H N计算值％61.486.45 5.12实测值％61.556.49 4.90实施例444-{[氰基(4-氟苯基)甲基][甲基]氨基}-4-氧代丁酸二氢青蒿素酯与实施例42中所用的方法相同，只是用4-氟苯甲醛代替苯甲醛。熔点143-145℃元素微量分析C H N计算值％ 63.686.655.28实测值％ 63.126.434.95药理学研究下面的实施例阐述了本发明化合物的细胞毒性能以及它们对细胞周期的作用。实施例A化合物的细胞毒性使用三种细胞株二种鼠白血病L1210,P388一种人非小细胞性肺癌，A549在含有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，50单位/ml青霉素，50μg/ml链霉素和10mM Hepes的RPMI1640培养基中培养这些细胞。
将这些细胞分布于微量培养板上并与具有细胞毒性作用的化合物接触。然后将它们孵育，孵育时间为足以使细胞倍增的时间。然后通过比色分析，运用四氮唑盐酶还原法确定存活细胞的数目(Carmichael，J.，DeGraff，W.G.，Gazdar，A.F.，Minna，J.D.和Mitchell，J.R.，基于四氮唑盐的半自动化比色分析的评定化学敏感性试验的评定，癌症研究47,936-942,1987)。
所得结果表明这些化合物对L1210和P388细胞株普遍具有明显的细胞毒性。此外，也证明了对实体肿瘤如A549细胞株的细胞毒性能。实施例B对细胞周期的作用在37℃下，将L1210细胞孵育21小时，测试在不同浓度的化合物存在下的细胞周期。然后用70％(v/v)乙醇将这些细胞固定，用PBS洗涤两次，在20℃下在含有100μg/ml RNAse和50μg/ml propidium iodide的PBS中孵育30分钟。计算细胞G2＋M时相的百分数，根据21小时后在G2＋M时相中聚集的细胞百分数作为测定值级别来表示该结果，并且与对照组进行比较(对照组20％)。本发明化合物显示化合物浓度在0.5-50μM范围内时，21小时后有60％以上的细胞聚集于G2＋M相中。
另外，本发明化合物在细胞毒性剂量下显示出诱导细胞凋亡的作用。实施例C片剂，每片含有10mg(R)-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素基-乙腈制备1000片所用配方(R)-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素基-乙腈………10g小麦淀粉……………………………………………15g玉米淀粉……………………………………………15g乳糖…………………………………………………65g硬脂酸镁……………………………………………2g二氧化硅……………………………………………1g羟丙基纤维素………………………………………2g
权利要求
1.式(I)化合物R-O-A(I)其中☆R代表式(II)基团
☆A代表-式(III)基团
其中R1代表芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，R2代表氢原子或者取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基，-或式(IV)基团
其中Y代表取代或未取代的直链或支链(C2-C14)亚烷基，取代或未取代的直链或支链(C2-C14)亚链烯基，取代或未取代的直链或支链(C2-C14)亚炔基，亚苯基，取代亚苯基，亚萘基或取代亚萘基，Z代表氧或硫原子，或基团NR′2，其中R′2的含义可与R2相同，R3代表如上文所定义的式(III)基团，其中各术语应理解为-“芳基”是指苯基，萘基，菲基，芴基或蒽基，-“杂芳基”是指含有5-10个原子的任何单环或双环芳基，其可含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，-与术语“芳基”、“杂芳基”、“亚苯基”和“亚萘基”相关的术语“取代”是指这些基团被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基，多卤代烷基，苄氧基，硝基，氨基，烷基羰基氨基，氰基或卤原子(氟，氯，溴，碘)，或者两个相邻的碳原子可被亚烷二氧基取代，-与术语“烷基”、“亚烷基”、“亚链烯基”和“亚炔基”相关的术语“取代”是指这些基团被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，多卤代烷基，氨基或卤原子(氟，氯，溴，碘)，其对映体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
2.按照权利要求1的式(I)化合物，其中A代表式(III)基团，其对映体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
3.按照权利要求1的式(I)化合物，其中A代表式(IV)基团，其对映体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
4.按照权利要求1的式(I)化合物，其中Z代表氧原子，其对映体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
5.按照权利要求1的式(I)化合物，其中Z代表基团NR′2，其对映体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
6.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表芳基或取代芳基，其对映体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
7.按照权利要求1的式(I)化合物，它是2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素基-乙腈，其对映体和非对映异构体((R)-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素基-乙腈和(S)-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素基-乙腈)。
8.按照权利要求1的式(I)化合物，它是2-苯基-2-二氢青蒿素基-乙腈，其对映体和非对映异构体((R)-2-苯基-2-二氢青蒿素基-乙腈和(S)-2-苯基-2-二氢青蒿素基-乙腈)。
9.按照权利要求1的式(I)化合物，它是1,4-琥珀酸[(2-氯苯基)(氰基)甲基]·二氢青蒿素基双酯，其对映体和非对映异构体((R)-1,4-琥珀酸〔(2-氯苯基)(氰基)甲基〕·二氢青蒿素基双酯和(S)-1,4-琥珀酸〔(2-氯苯基)(氰基)甲基〕·二氢青蒿素基双酯)。
10.制备按照权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于用式(V)化合物作为原料
其中R如上文所定义，进行下列缩合反应-在酸催化条件下，与式(VI)化合物缩合
其中R1和R2如上文所定义，得到式(I/a)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况
其中R,R1和R2如上文所定义，-或者与式(VII)化合物(或者相应的酰基氯或酐)缩合
其中Y如上文所定义，得到式(VIII)化合物
其中R和Y如上文所定义，该式(VIII)化合物在酸催化条件下，在偶合剂存在下，或转化为相应的酰基氯后进行下列反应※与式(VI)化合物反应得到式(I/b)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况
其中R,R1,R2和Y如上文所定义，※与式(IX)化合物反应
其中R1,R2和R′2如上文所定义，得到式(I/c)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况
其中R,R1,R2,R′2和Y如上文所定义，※或者与式(X)化合物反应
其中R1和R2如上文所定义，得到式(I/d)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况
其中R,Y,R1和R2如上文所定义，化合物(I/a)-(I/d)构成了式(I)化合物的总体，并可按照常规方法进行精制，如果需要，可转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐，并任意地，按照常规方法分离为它们的光学或几何异构体。
11.制备其中A代表式(IV)基团的式(I)化合物的方法，其特征在于用式(VII)化合物(或者相应的酰基氯或酐)作为原料
其中Y如上文所定义，该化合物进行下列缩合反应-在偶合剂存在下与式(IX)化合物缩合
其中R1、R2和R′2如上文所定义，得到式(XII)化合物
其中R1、R2、R′2和Y如上文所定义，该化合物与式(V)化合物缩合得到式(I/c)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况
其中R、Y、R1、R2和R′2如上文所定义，-与式(VI)化合物缩合
其中R1和R2如上文所定义，得到式(VIII)化合物
其中R1,R2和Y如上文所定义，该化合物与式(V)化合物缩合得到式(I/b)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况
其中R、Y、R1和R2如上文所定义，-或与式(X)化合物缩合
其中R1和R2如上文所定义，得到式(XIV)化合物
其中R1,R2和Y如上文所定义，该化合物与式(V)化合物缩合得到式(I/d)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况
其中R,R1,R2和Y如上文所定义，化合物(I/b)、(I/c)和(I/d)可按照常规方法进行精制，如果需要，可转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐，并任意地，按照常规方法分离为它们的光学或几何异构体。
12.药物组合物，它含有作为活性成分的至少一种按照权利要求1-9任一项所述的化合物本身或与一种或多种惰性的、无毒的、药学上可接受的赋形剂或载体结合。
13.按照权利要求12的药物组合物，它含有至少一种按照权利要求1-9任一项所述的活性成分—抗肿瘤剂，用于治疗癌症。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)化合物其中R代表式(Ⅱ)基团A如说明书中所定义，它们的几何和/或光学异构体，以及其与酸或碱形成的药学上可接受的加成盐。
文档编号A61K31/35GK1239097SQ98114788
公开日1999年12月22日 申请日期1998年6月17日 优先权日1998年6月17日
发明者李英, 山峰, 吴锦明, 吴光韶, 丁健, 韩家娴, G·阿塔斯, P·里纳德 申请人:中国科学院上海药物研究所, 阿迪尔公司