抗肿瘤海鞘素衍生物的制作方法

专利名称：抗肿瘤海鞘素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗肿瘤海鞘素衍生物。
背景技术：
海鞘素是从海洋被囊动物Ecteinascidia turbinata中分离的非常有效的抗肿瘤剂。一些海鞘素先前已在专利和科学文献中有报道。
美国专利号5256663描述包含提自热带海洋无脊椎动物Ecteinascidia turbinata的物质(在此称为海鞘素)的药用组合物，及此类药用组合物作为哺乳动物抗菌、抗病毒和/或抗肿瘤剂的用途。
美国专利号5089273描述提自热带海洋无脊椎动物Ecteinascidiaturbinata的物质(在此称为海鞘素729，743，745，759A，759B和770)的新的药用组合物。这些化合物可用作哺乳动物抗菌和/或抗肿瘤剂。
美国专利号5478932描述从加勒比海被囊动物Ecteinascidiaturbinata分离的海鞘素，所述物质体内实验证明可抑制P388淋巴瘤、B16黑素瘤、M5076卵巢瘤、lewis肺癌以及LX-1人肺和MX-1人乳腺异种移植肿瘤。
美国专利号5654426描述从加勒比海被囊动物Ecteinascidiaturbinata分离的几种海鞘素，所述物质体内实验证明可抑制P388淋巴瘤、B16黑素瘤、M5076卵巢瘤、lewis肺癌、及LX-1人肺和MX-1人乳腺异种移植肿瘤。
美国专利号5721362描述形成海鞘素化合物及相关结构化合物的合成方法。
WO 00/69862描述了由氰基番红菌素B(cyanosafracin B)合成海鞘素化合物，本发明要求该申请的优先权。
感兴趣的读者也可参见Corey，E.J.，J.Am.Chem.Soc.，1996，118pp.9202-9203；Rinehart等，Journal of National Products，1990，“水生和陆地资源中的生物活性化合物(Bioactive Compounds fromAquatic and Terrestrial Sources)”。53卷，pp.771-792；Rinehart等，Pure and Appl.chem.，1990，“生物活性天然产物(Biologically activenatural products)”，62卷，pp.1277-1280；Rinehart等，J.Org.chem.，1990，“海鞘素(Ecteinascidins)729，743，745，759A，759B和770得自加勒比海被囊动物Ecteinascidia turbinata的有效抗肿瘤剂(PotentAntitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidiaturbinata)”，55卷，pp.4512-4515；Wright等，J.Org.Chem.，1990，“得自群体海鞘类Ecteinascidia turbinata的抗肿瘤四氢异喹啉生物碱(Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the ColonialAscidian Ecteinascidia turbinata)”，55卷，pp.4508-4512；Sakai等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992，“得自加勒比海被囊动物的其他抗肿瘤海鞘素晶体结构和体内活性(Additional antitumour ecteinascidins from aCaribbean tunicateCrystal structures and activities in vivo)”，89卷，11456-11460；Science 1994，“化学探测器为未来药物搜索海洋(Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs)”，266卷，pp.1324；Koenig，K.E.，“不对称合成(Asymmetric Synthesis)”，莫里森科学出版社有限公司，奥兰多1985，5卷pp.71；Barton等J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1982，1卷“一系列空间位阻的胍类碱的合成与性质(Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered GuanidineBases)”，pp.2085；Fukuyama等，J.Am Chem.Soc.，1982，“(+)-番红霉素B的立体控制全合成(Stereocontrolled Total Synthesis of(+)-Saframycin B)”，104卷，pp.4957；Fukuyama等，J.Am.Chem Soc.，1990，“(+)-番红霉素A的全合成(Total Synthesis of(+)-SaframycinA)”112卷，pp.3712；Saito等，J.Org.Chem.，1989，“番红霉素的合成。番红霉素A的关键三环内酰胺中间体的制备(Synthesis ofSaframycins.Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate toSaframycin A)”，54卷，5391；Still等，J.Org.Chem.，1978，“使用温和解析的快速层析技术用于制备分离(Rapid ChromatographicTechnique for Preparative Separations with Moderate Resolution)”，43卷，pp.2923；Kofron，W.G.，Baclawski，L.M.，J.Org.Chem.，1976，41卷，1879；Guan等，J.Biomolec.Struc.&Dynam.，10卷，pp.793-817(1993)；Shamma等，“胺和生物碱的碳13NMR位移的确定(Carbon 13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids)”，pp.206(1979)；Lown等，Biochemistry，21，419-428(1982)；Zmijewski等，Chem.Biol.Interactions，52，361-375(1985)；Ito，CRC CRIT.Rev.Anal.Chem.，17，65-143(1986)；Rinehart等，“1989年药物科学的主题(Topics in Pharmaceutical Sciences 1989)”pp.613-626；D.D.Breimer，D.J.A.Cromwelin，K.K.Midha，Eds.，Amsterdam Medical Press B.V.，Noordwijk，The Netherlands(1989)；Rinehart等，“生物质谱(BiologicalMass Spectrometry)”233-258；eds.Burlingame等，ElsevierAmsterdam(1990)；Guan等，Jour.Biomolec.Struct.&Dynam.，10卷，pp.793-817(1993)；Nakagawa.等，J.Amer.Chem.Soc.，1112721-2722(1989)；Lichter等，“关于食物和药物的海洋会议论文集(Food andDrugs from the Sea Proceedings)”，(1972)，海洋技术学会(MarineTechnology Society)，Washington，D.C.1973，117-127；Sakai等，J.Amer.Chem.Soc.，1996，118，9017；Garcia-Rocha等，Brit.J.Cancer，1996，73875-883，以及Pommier等，Biochemistry，1996，3513303-13309；Rinehart，K.L.，Med.Res.Rev.，2000，20，1-27和I.Manzanares等，Org.Lett.，2000，2(16)，2545-2548。
非常有希望的海鞘素是正在进行用于癌症治疗的临床实验的海鞘素743。Et743具有下式(I)的复合三(四氢异喹啉酚)(complextrictetrahydroisoquinolinephenol)结构 它目前是通过分离得自海洋无脊椎动物Ecteinascidin turbinata的提取物制备的。由于得率低，一直在寻找替代的制备方法。
所述海鞘素包括如下式(XIV)结构所示的(A)至(E)五环的稠环体系
在海鞘素743中，其1，4桥键具有式(IV)的结构 其它已知的海鞘素包括具有不同桥环的环系化合物，如海鞘素722和736，海鞘素583和597以及海鞘素594和596中的情况，其中海鞘素722和736中的桥键具有式(V)的结构 海鞘素583和579中的桥键具有式(VI)的结构 及海鞘素594和596中的桥键具有式(VII)的结构 这些化合物及相关化合物的完整结构在J.Am.Chem.Soc.(1996)118，9017-9023中给出。
更多的化合物已知具有五环稠合体系。一般而言，它们缺少在海鞘素中存在的桥环环系。这些化合物包括双(四氢异喹啉醌)抗肿瘤-抗微生物抗生素番红菌素和番红霉素，以及由培养的微生物或海绵分离的海洋天然产物矶海绵霉素(renieramicins)和锉海绵霉素(xestomycin)。它们都具有共同的二聚四氢异喹啉碳构架。这些化合物根据芳香环的氧化形式可以分为四种类型，类型I至IV。
类型I的二聚异喹啉醌为在此类化合物中最常见的式(VIII)体系，见下述表I。
表II型番红霉素抗生素的结构 取代基化合物 R14aR14bR21R25aR25bR25c番红霉素A H H CN O O CH3番红霉素B H H H O O CH3番红霉素C H OCH3H O O CH3番红霉素G H OH CN O O CH3番红霉素H H H CN OH CH2COCH3CH3番红霉素S H H OH O O CH3番红霉素Y3H H CN NH2H CH3番红霉素Yd1H H CN NH2H C2H5番红霉素Ad1H H CN O O C2H5番红霉素Yd2H H CN NH2H H番红霉素Y2bH QbCN NH2H CH3番红霉素Y2b-dH QbCN NH2H C2H5番红霉素AH2H H CN HaOHaCH3番红霉素AH2Ac H H CN H OAc CH3番红霉素AH1H H CN OHaHaCH3番红霉素AH1Ac H H CN OAc H CH3番红霉素AR3H H H H OH CH3a-排列为可互换的b-其中基团Q具有式(IX) I型芳香环见于由淡紫灰链霉菌(Streptomyces lavendulae)分离的作为微量成分的番红霉素A、B和C；G和H；以及S中。一种由日本公Kokai JP-A2 59/225189和60/084288得知的番红霉素A的氰基衍生物称作氰基醌胺(cyanoquinonamine)。番红霉素Y3、Yd1、Ad1和Yd2由淡紫灰链霉菌在适当补充的培养基中经直接生物合成产生。由一个单元(unit)中的C-25上的氮连至另一单元的C-14生成的番红霉素Y2b和Y2b-d二聚体也已经由淡紫灰链霉菌在补充培养基中生成。由Rhodococcus amidophilus产生的番红霉素A在C-25的微生物还原产物番红霉素AR1(＝AH2)也由番红霉素A经硼氢化钠非立体选择性化学还原反应制备，为差向异构体的1∶1混合物，接着经层析分离(另一异构体AH1极性较小)。通过相同的微生物转化制得进一步的还原产物番红霉素AR3，即21-脱氰基-25--二氢-番红霉素A(＝25-二氢番红霉素B)。另一类型番红霉素A经使用Nocardia株生物转化生成番红霉素B，并进一步经分枝杆菌属的一个菌株还原生成番红霉素AH1Ac。用于生物学研究的番红霉素AH2和AH1的25-O-乙酸酯也已化学制得。
已由海洋海绵动物中分离到式(X)的I型化合物，见表II.
表II得自海洋海绵动物的I型化合物的结构 取代基R14aR14bR21R矶海绵霉素AOHH H-C(CH3)＝CH-CH3矶海绵霉素BOC2H5H H-C(CH3)＝CH-CH3矶海绵霉素COHO O-C(CH3)＝CH-CH3矶海绵霉素DOC2H5O O-C(CH3)＝CH-CH3矶海绵霉素EH H OH -C(CH3)＝CH-CH3矶海绵霉素FOCH3H OH -C(CH3)＝CH-CH3锉海绵素 OCH3H H-CH3由在墨西哥采集的Reniera种海绵的抗微生物提取物中分离到矶海绵霉素A-D以及与其生物学相关的单体异喹啉矶海绵酮(renierone)和相关化合物。矶海绵霉素A的结构最初在C-3、C-11及C-13位确定为相反的立体化学。然而，仔细检查在Palau采集的相同海绵分离的新的相关化合物矶海绵霉素E和F的1H NMR数据，揭示矶海绵霉素的环连接形式与番红霉素的环连接相同。这一结果导致这样的结论，即先前认定的矶海绵霉素A至D的立体化学一定与番红霉素的立体化学相同。
在采自斯里兰卡水域的锉海绵属(Xestospongia)的一个海绵种中发现锉海绵霉素。
具有还原的氢醌环的式(XI)的II型化合物包括由淡紫灰链霉菌分离的番红霉素D和F以及由黄色粘球菌(Myxococcus xanthus)分离的番红霉素Mx-1和Mx-2。见表III。
表IIIII型化合物 取代基化合物R14aR14bR21R25aR25bR25c番红霉素D OO H O O CH3番红霉素F OO CN O O CH3番红霉素Mx-1 HOCH3OH H CH3NH2番红霉素Mx-2 HOCH3H H CH3NH2从培养的荧光假单胞菌(pseudomonas fluorescens)中分离的抗生素番红菌素A和B中发现类型III构架。这些式(XII)的抗生素由四氢异喹啉-醌亚单位和四氢异喹啉酚亚单位构成。 其中R21在番红菌素A中为-H及在番红菌素B中为-OH。
由淡紫灰链霉菌也分离到番红霉素R，它为分类为类型IV骨架的唯一的化合物。式(XIII)化合物由氢醌环和一个酚性氧原子(phenolicoxygens)上的乙醇酸酯侧链构成，由于它的适度的毒性，该化合物确信为番红霉素A的一个前药。 这些已知化合物包括式(XIV)的五环稠合体系 在本文中，尽管将意识到在海鞘素和一些其他化合物中所述环A和E为酚性环，而在另外的化合物中，特别是在番红霉素中，所述环A和E为醌性环，我们认为此环结构为稠合海鞘素五环体系。在所述化合物中，环B和D是四氢环，而环C是全氢环。
发明概述本发明提供具有稠合海鞘素五环体系的化合物及与海鞘素583和597相关的化合物。在海鞘素583和597中，所述1，4桥键具有式(VIa)结构 部分本发明化合物具有海鞘素的稠合五环体系及具有任选衍生-NH2的式(VIa)桥键结构。这些化合物可在式(VI)中存在的-CHNH2-基团上酰基化。本发明的其他衍生化合物包括其中-CHNH2-基团由-CHNHX1-或-C(X2)2-基团取代的化合物，其中X1或X2如在此所定义。在所述稠合的海鞘素五环体系中的其余取代基可以与天然化合物，特别是与天然海鞘素上的取代基相同或者不同。
本发明的其他化合物具有海鞘素的稠合五环体系及式(VIb)桥键结构，其中桥键上的-NH2基团可由任选衍生的-OH基团取代。这些化合物可在式(VIb)中存在的-CHOH-基团上酰化。本发明的其他衍生化合物包括其中-CHOH-基团由-CHOX1-或-C(X2)2-基团取代的化合物，其中X1或X2如在此所定义。在所述稠合的海鞘素五环体系中的其余取代基可以与天然化合物，特别是与天然海鞘素上的取代基相同或者不同。
在本发明化合物中，带有-OH或-NH2基团(或其取代衍生物)的桥头碳原子的立体化学可以与天然化合物，特别是与天然海鞘素的相同或者不同。
在本发明的化合物中，式(XIV)的五环(A)至(E)的稠合体系可如海鞘素体系的情况，或者可如其他相关化合物体系的情况。因此，环A和E可以是酚性环或醌性环；环B和D是四氢环，及环C是全氢环。
本发明化合物显示抗肿瘤活性，及本发明提供所述化合物的药用组合物，并及制备所述组合物的方法和使用所述化合物或组合物进行治疗的方法。
本发明也提供本发明化合物新的半合成及合成的途径。优选实施方案优选作为在海鞘素中的式(XIV)的五环(A)至(E)的稠合体系，并且优选在非1，4位用天然存在的取代基取代。
一方面，本发明提供新的下式化合物 其中，R1和R2定义的取代基分别独立选自H、C(＝O)R’、取代或未取代C1-C18烷基、取代或未取代C2-C18链烯基、取代或未取代C2-C18链炔基、取代或未取代芳基；每个R’基团分别选自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、取代或未取代C1-C18烷基、取代或未取代C2-C18链烯基、取代或未取代C2-C18链炔基、取代或未取代的芳基；X2是OX1或N(X1)2，其中每个X1是H、C(＝O)R’、取代或未取代C1-C18烷基、取代或未取代C2-C18链烯基、取代或未取代C2-C18链炔基、取代或未取代的芳基，或者两个X1基团可以在氮原子上共同形成环取代基；X3选自OR1、CN、(＝O)，或H；X4是-H或C1-C18烷基；及X5选自H、OH，或-OR1(其中OR1如上定义)。
在一个有关的方面，本发明提供下式化合物 其中，R1、R2、X3、X4和X5定义的取代基如在此所定义；及X1独立选自H、C(＝O)R’、取代或未取代C1-C18烷基、取代或未取代C2-C18链烯基、取代或未取代C2-C18链炔基、取代或未取代的芳基，或者两个X1基团可以在氮原子上共同形成环取代基。烷基优选1至约12个碳原子，较优选1至约8个碳原子，更优选1至约6个碳原子，最优选1、2、3或4个碳原子。在本发明化合物中，甲基、乙基和丙基包括异丙基是特别优选的烷基。虽然所述环基包括至少三个环碳原子，但是除另有修饰外，此处所用的术语烷基是指环状的和非环状的基团。所述烷基可以是直链或者是支链。
本发明化合物中优选的链烯基和链炔基具有一个或多个未饱和键及2至约12个碳原子，较优选2至约8个碳原子，更优选2至约6个碳原子，特别优选的基团具有1、2、3或4个碳原子。尽管一般更优选直链的或支链的非环基团，但此处所用术语链烯基和链炔基是指环状的和非环状的基团。
本发明化合物中优选的烷氧基包括具有一个或多个氧键及1至约12个碳原子的基团，较优选1至约8个碳原子，更优选1至约6个碳原子，最优选1、2、3或4个碳原子。
本发明化合物中优选的烷硫基基团具有一个或多个硫醚键及1至约12个碳原子，较优选1至约8个碳原子，更优选1至约6个碳原子。特别优选的烷硫基具有1、2、3或4个碳原子。
在本发明化合物中，优选的烷基亚磺酰基包括具有一个或多个亚砜(SO)基及1至约12个碳原子的基团，较优选1至约8个碳原子，更优选1至约6个碳原子。特别优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基亚磺酰基。
在本发明化合物中，优选的烷基磺酰基基团包括具有一个或多个磺酰基(SO2)及1至约12个碳原子的基团，较优选1至约8个碳原子，更优选1至约6个碳原子。特别优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基磺酰基。
本发明化合物中优选的氨基烷基基团包括具有一个或多个伯氨基、仲氨基和/或叔氨基及1至约12个碳原子的基团，较优选1至约8个碳原子的，更优选1至约6个碳原子，特别优选1、2、3或4个碳原子。一般仲氨基和叔氨基比伯氨基部分更为优选。
本发明化合物中合适的杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子，并包括例如香豆基(coumarinyl)包括8-香豆基、喹啉基(quinolinyl)包括8-喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基及苯并噻唑基。本发明化合物中合适的杂脂环基团包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子，和包括如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代及吡咯烷基基团。
本发明化合物中合适的碳环芳基基团包括单环及多环化合物，该多环化合物包含分开的和/或稠合的芳基。典型的碳环芳基含有1至3个分开的或稠合的环及6至约18个环碳原子。特别优选的碳环芳基基团包括苯基，所述苯基包括取代的苯基，诸如2-取代苯基、3-取代苯基、2，3-取代苯基、2，5-取代苯基、2，3，5-取代苯基和2，4，5-取代苯基，包括其中一个或多个苯基的取代基是诸如卤素、氰基、硝基、链烷酰基、亚磺酰基、磺酰基及类似基团的吸电子基团的苯基；包含1-萘基和2-萘基的萘基联苯基；菲基及蒽基。
由R1、R2、X1、X4及X5定义的取代基分别独立选自H、OH、OR’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NH2、NHR’、N(R’)2、NHC(O)R’、CN、卤素、＝O、取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C2-C18链烯基、取代或未取代的C2-C18链炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
在本发明化合物中，在此涉及的取代R’基团指可以在一个或多个可以利用的位置上由一个或多个合适基团取代的指定的部分，所述的合适基团包括，例如，诸如氟、氯、溴及碘的卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；链烷酰基如氟、氯、溴及碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；链烷酰基如C1-6链烷酰基如酰基等；羧酰氨基；具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子及更优选1至3个碳原子的烷基；包括具有一个或多个未饱和键及2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的链烯基和链炔基；包括具有一个或多个氧键及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；包括具有一个或多个硫醚键及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分的烷硫基；包括具有一个或多个亚磺酰键及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分的烷基亚磺酰基；包括具有一个或多个磺酰键及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分的烷磺酰基；如具有一个或多个N原子及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子基团的氨基烷基；具有6个或多个碳的碳环芳基，特别是苯基(例如，R为取代的或未取代的联苯基部分)；及芳烷基如苄基。
R1优选为C(＝O)R’，其中R’为适当的H或取代的或未取代的烷基，更优选为乙酰基。
R2优选H或甲基，更优选甲基。
典型的X1或X2中的一个通常为氢。X2(或当X1允许时)优选为H；-NHCO烷基，特别是其中的烷基具有最多可达16个碳原子，如1，4，7，15个碳原子并可被卤代，任选被全卤代；-NH烷基COOH，特别是其中的烷基具有最多可达4个碳原子；保护的-NHCOCH(NH2)CH2SH，其中NH2和/或SH被保护；-NH生物素；-NH芳基；-NH(aa)y，其中aa是氨基酸酰基和y适宜是1、2或3以及其中任何NH2是由酰胺端基或Boc基团任选衍生或保护的；邻苯二甲酰亚氨基形成的-NX2-；优选具有1至4个碳原子的烷基；芳基链烯基，特别是可以由3-三氟甲基取代的肉桂酰基；X2基团的优选实例包括NHAc、NHCO(CH2)2COOH、NHCOCH(NHAlloc)CH2SFm、NHCO(CH2)14CH3、NHTFA、NHCO(CH2)2CH3、NHCOCH2CH(CH3)2、NHCO(CH2)6CH3、NH生物素、NHBz、NHCOCinn、NHCO-(p-F3C)-Cinn、NHCOVal-NH2、NHCOVal-N-Ac、NHCOVal-N-COCinn、NHCOVal-Ala-NH2、NHCOVal-Ala-N-Ac、NHCOAla-NH2、OH、OAc、NHAc、NHCO(CH2)2COOH、NHCOCH(NHAlloc)CH2SFm、NHCOCH(NH2)CH2SFm、NPht、NH-(m-CO2Me)-Bz、NHCO(CH2)14CH3、NMe2、NHTFA、NHCO(CH2)2CH3、NHCOCH2(CH3)2、NHCO(CH2)6CH3、NHAlloc、NHTroc、NH生物素、NHBz、NHCOCinn、NHCO-(p-F3C)-Cinn、NHCOVal-NH2、NHCOVal-N-Ac、NHCOVal-N-COCinn、NHCOVal-Ala-NH2、NHCOVal-Ala-N-Ac、NHCOVal-Ala-N-COCinn、NHCOAla-NH2、NHCOAla-N-Ac、NHCOAla-N-COCinn、OH、OAc、NHAc、NHCO(CH2)2COOH、NHCOCH(NHAlloc)CH2SFm、Npht，以及类似基团，其中碳原子数是变化的，或者氨基酸可改变，或者进行此类的其它变化以得到类似基团。
X2基团的其它优选实施例包括OH、OAc、OCOCF3、OCOCH2CH2CH3、OCO(CH2)6CH3、OCO(CH2)14CH3、OCOCH＝CHPh、OSO2CH3，以及类似基团，其中碳原子数是变化的，或者可引入不同的取代基，或者进行此类的其它变化以得到类似基团。
X3优选OH或CN。
X4为H或Me，优选Me。
X5为H或C1-18烷基，优选H。
在本发明的进一步的、更常规的方面，典型的化合物为式(XVIIa)或式(XVIIb)以及衍生物， 其中R1和R4一起形成式(VIa)或(VIb) R5是-H或-OH；R7是-OCH3和R8是-OH或R7和R8一起形成基团-O-CH2-O-；
R14a和R14b均为-H或一个为-H而另一个为-OH、-OCH3或-OCH2CH3或R14a和R14b一起形成酮基；及R15是-H或-OH；R21是-H、-OH或-CN；所述衍生物包括酰基衍生物，特别是其中R5是乙酰氧基的衍生物或其它最多可达4个碳原子的酰氧基的衍生物，及包括其中12位的-NCH3-基团由-NH-或-NCH2CH3-替换的衍生物以及式(VIa)化合物中的-NH2-基团和式(VIb)化合物中的-OH基团是任选衍生的衍生物。
R1和R4一起可以在式(VIa)和式(VIb)中存在的-CHNH2或-CHOH-基团上酰化。本发明化合物的其他衍生物包括式(VIa)中的-CHN2基团由-CHNHX1或-C(X2)2-基团替换的衍生物或式(VIb)中-CHOH基团由CHOX1或-C(X2)2-替换的衍生物，其中X1或X2如在此所定义。
优选的化合物具有式(XVIIb)。
在本发明进一步的优选的化合物中，R7和R8一起形成-O-CH2-O-基团。
所述酰基衍生物可以是其N-酰基或N-硫代酰基衍生物，及其环酰胺衍生物。所述酰基可以说明性地为链烷酰基、卤代链烷酰基、芳基链烷酰基、链烯基、杂环基酰基、芳酰基、芳基芳酰基、卤代芳酰基、硝基芳酰基或其它酰基。所述酰基可以具有式-CO-Ra，其中Ra可以是不同基团，例如烷基、烷氧基、链烯基、芳基烷基、芳基链烯基、氨基酸酰基，或杂环基，各基团任选由卤代基、氰基、硝基、羧基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、烷基、氨基或取代氨基取代。其它酰化剂包括异硫氰酸酯，例如异硫氰酸芳香酯，特别是异硫氰酸苯酯。所述Ra的烷基、烷氧基或亚烷基基团宜具有1至6或12个碳原子及可以是线性的、带分支的或环状的。芳基典型为苯基、联苯基或萘基。杂环基团可以是芳香的或部分未饱和或完全未饱和的以及适合具有4至8个环原子，更优选具有5或6个环原子及一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子。
并非穷举，典型的Ra基团包括烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基亚烷基、卤代烷基芳基亚烷基、酰基、卤代酰基、芳基烷基、链烯基及氨基酸。例如，Ra-CO-可以是乙酰基、三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、异戊酰羰基、反式-3-(三氟甲基)肉桂酰羰基、七氟丁酰羰基、癸酰羰基、反式肉桂酰羰基、丁酰羰基、3-氯丙酰(propyonyl)羰基、肉桂酰羰基、4-甲基肉桂酰羰基、羟基肉桂酰羰基，或反式己烯酰羰基，或者丙氨酰基、精氨酰基、天冬氨酰基、天冬酰基、胱氨酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、甘氨酰基、组氨酰基、羟脯氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基，以及其它非常少见的氨基酸酰基基团，还有苯二酰亚氨基及其它环酰胺。在所列的保护基团中可见其它例子。
其中-CO-Ra衍生自氨基酸及包氨基的化合物可以自身生成酰基衍生物。合适的N-酰基化合物包括可以依次生成N-酰基衍生物的二肽。
优选R14a和R14b为氢。优选R15为氢。O-酰基衍生物为合适脂族的O-酰基衍生物，特别是1至4个碳原子的酰基衍生物，以及典型的特别是在5-位的O-乙酰基衍生物。
适合于酚基和羟基的保护基包括醚和酯，例如烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基甲硅烷基烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、叠氮基烷基、氰基烷基、氯代烷基、杂环基、芳酰基、卤代芳酰基、环烷基烷基、链烯基、环烷基、烷基芳基烷基、烷氧基芳基烷基、硝基芳基烷基、卤代芳基烷基、烷基氨基羰基芳基烷基、烷基亚硫酰基芳基烷基、烷基甲硅烷基及其他醚，和芳基酰基、芳基烷基碳酸酯、脂族碳酸酯、烷基亚硫酰基芳基烷基碳酸酯、烷基碳酸酯、芳基卤代烷基碳酸酯、芳基链烯基碳酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷基氧膦基、烷基硫膦基、芳基硫膦基、芳基烷基磺酸酯及其他酯。此类基团可以任选由先前提及的在R1中的基团取代。
合适的胺的保护基包括氨基甲酸酯，酰胺和其他保护基团，例如烷基、芳基烷基、磺基-或卤代-芳基烷基、卤代烷基、烷基甲硅烷基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基芳基烷基、杂环基烷基、硝基芳基烷基、酰胺基烷基、硝基芳基二硫代芳基烷基、二环烷基羧酰胺烷基、环烷基、链烯基、芳基链烯基、硝基芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环基、羟基杂环基、烷基二硫代、烷氧基-或卤代-或烷基亚硫酰基芳基烷基、杂环酰基，及其他氨基甲酸酯，以及链烷酰基、卤代链烷酰基、芳基链烷酰基、链烯酰基、杂环基酰基、芳酰基、芳基芳酰基、卤代芳酰基、硝基芳酰基，及其他酰胺，以及烷基、链烯基、烷基甲硅烷基烷氧基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环基、烷氧基芳烷基、环烷基、硝基芳基、芳基烷基、烷氧基-或羟基-芳烷基，以及许多其他基团。此类基团可以任选由先前提及的在R1中的基团取代。
此类保护基团的例子见下表-OH基团的保护醚 缩写甲基甲氧甲基 MOM苄氧甲基 BOM甲氧基乙氧甲基MEM2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基SEM甲硫基甲基MTM苯硫基甲基PTM叠氮基甲基氰基甲基2，2-二氯-1，1-二氟乙基2-氯乙基2-溴乙基四氢吡喃基THP1-乙氧乙基EE苯甲酰甲基4-溴苯甲酰甲基环丙基甲基烯丙基炔丙基异丙基环己基叔丁基苄基2，6-二甲基苄基4-甲氧基苄基 MPM或PMB邻-硝基苄基2，6-二氯苄基3，4-二氯苄基4-(二甲基氨基)羰基苄基4-甲基亚硫酰基苄基Msib9-蒽基甲基4-吡啶甲基七氟-对甲苯基四氟-4-吡啶基三甲基甲硅烷基TMS叔丁基二甲基甲硅烷基 TBDMS叔丁基二苯基甲硅烷基 TBDPS三异丙基甲硅烷基 TIPS酯甲酸芳基酯乙酸芳基酯乙酰丙酸芳基酯新戊酸芳基酯 ArOPv苯甲酸芳基酯9-氟羧酸芳基酯芳基甲基碳酸酯碳酸1-金刚烷基酯碳酸叔丁基酯 BOC-OAr4-甲基亚硫酰基苄基碳酸酯 Msz-Oar2，4-二甲基戊-3-基碳酸酯 Doc-Oar芳基2，2，2-三氯乙基碳酸酯芳基乙烯基碳酸酯芳基苄基碳酸酯芳基氨基甲酸酯二甲基氧膦基 Dmp-OAr二甲基硫膦基 Mpt-OAr二苯基硫膦基 Dpt-Oar甲磺酸芳基酯甲苯磺酸芳基酯2-甲酰基苯磺酸芳基酯-NH2基团的保护氨基甲酸酯缩写甲基乙基9-芴基甲基Fmoc9-(2-硫代)芴基(-fluroenyl)甲基9-(2，7-二溴代)芴基甲基17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基 Tbfmoc2-氯-3-茚基甲基 Climoc苯并[f]茚-3-基甲基Bimoc2，7-二-叔丁基[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10四氢硫代呫吨基)]甲基 DBD-Tmoc2，2，2-三氯乙基 Troc2-三甲基甲硅烷基乙基 Teoc2-苯乙基 hZ1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基 Adpoc2-氯乙基1，1-二甲基-2-氯乙基1，1-二甲基-2-溴乙基1，1-二甲基-2，2-二溴乙基 DB-t-BOC1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基 TCBOC1-甲基-1-(4-联苯基)乙基 Bpoc1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-1-甲基乙基t-Burmeoc2-(2’-和4’-吡啶基)乙基 Pyoc2，2-双(4’-硝基苯基)乙基 Bnpeoc正-(2-新戊酰氨基)-1，1-二甲基乙基2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯乙基 NpSSPeoc2-(n，n-二环己基甲酰氨基)乙基叔丁基BOC1-金刚烷基1-Adoc2-金刚烷基2-Adoc乙烯基Voc烯丙基Aloc或Alloc1-异丙基烯丙基Ipaoc肉桂基Coc4-硝基肉桂基 Noc3-(3’-吡啶基)丙-2-烯基 Paloc8-喹啉基n-羟基哌啶基烷基二硫代苄基 Cbz或Z对-甲氧基苄基 Moz对-硝基苄基 PNZ对-溴苄基对-氯苄基2，4-二氯苄基4-甲基亚硫酰基苄基Msz9-蒽基甲基二苯基甲基吩噻嗪基-(10)-羰基n’-对-甲苯磺酰基氨基羰基n’-苯基氨基硫代羰基酰胺甲酰胺乙酰胺氯乙酰胺三氟乙酰胺TFA苯基乙酰胺3-苯基丙酰胺戊-4-烯酰胺吡啶酰胺3-吡啶基甲酰胺苯甲酰胺对-苯基苯甲酰胺n-苯邻二甲酰亚胺n-四氯苯邻二甲酰亚胺 TCP4-硝基-n-苯邻二甲酰亚胺n-二硫代琥珀酰亚胺Dtsn-2，3-二苯基马来酰亚胺n-2，5-二甲基吡咯n-2，5-双(三异丙基甲硅烷氧基)吡咯 BIPSOPn-1，1，4，4-四甲基二硅氮杂环戊烷(-disiliazacyclopentante)加合物 STABASE1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅异二氢吲哚(disilaisoindoline) BSB特殊的-NH保护基团n-甲基胺n-叔丁基胺n-烯丙基胺n-[2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺 SEMn-3-乙酰氧基丙基胺n-氰基甲基胺n-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺n-2，4-二甲氧基苄基胺 Dmb2-氮杂降冰片烯n-2，4-二硝基苯基胺n-苄基胺 Bnn-4-甲氧基苄基胺 MPMn-2，4-二甲氧基苄基胺 DMPMn-2-羟基苄基胺Hbnn-(二苯基甲基)氨基DPMn-双(4-甲氧基苯基)甲基胺n-5-二苯并环庚基胺DBSn-三苯基甲基胺Trn-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基 MMTrn-9-苯基芴基胺Pfn-二茂铁基甲基胺 Fcmn-2-吡啶甲基胺n’-氧化物n-1，1-二甲硫基亚甲基胺n-亚苄基胺n-对-甲氧基亚苄基胺n-二苯基亚甲基胺n-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺n-硝基胺n-亚硝基胺二苯基膦酰胺(phosphinamide) Dpp二甲硫基膦酰胺Mpt二苯硫基膦酰胺Ppt二苄基氨基磷酸酯2-硝基苯基亚磺酰胺Npsn-1-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基)乙基亚磺酰 TDE3-硝基-2-吡啶亚磺酰胺 Npys对-甲苯基氨磺酰 Ts
苯基氨磺酰优选的一类本发明化合物包括满足一个或多个下述条件，优选满足全部下述条件的式(XVIIb)化合物式(VIa)基团中的氨基基团是衍生的；式(VIb)基团中的羟基基团是衍生的；R5是OR1；R7和R8一起形成-O-CH2-O-基团；R14a和R14b是两个-H；R15是H；和/或R21是-OH或-CN。
本发明特别的海鞘素产物包括式(XVIII)化合物和其酰基衍生物， 其中，R1和R4形成式(VIa或VIb)基团 R21是-H、-OH或-CN，特别是-OH或-CN；更优选包括5-乙酰基衍生物的5-酰基衍生物，以及式(VIa)结构中的-NH2基团和式(VIb)结构中的-OH基团是任选衍生的。
特别是带有一个或两个X1基团的本发明化合物可以由美国专利号5721362介绍的中间体化合物(47)或类似化合物合成制备。因此本发明提供涉及1，4桥接氨基衍生化的方法，所述衍生化按照下述反应流程进行 其中X1如在此定义。而所述分子上的其他取代基可以如所希望地或适当地加以保护或被衍生化。
尤其是X2基团为-OX2的本发明化合物可以由美国专利号5721362介绍的中间体化合物(15)或类似化合物制备。因此本发明提供涉及1，4桥接氨基衍生化的方法，所述衍生化按照下述反应流程进行 其中X1如在此定义。而所述分子上的其他取代基团可以如所希望地或适当地加以保护或被衍生化。该反应的过程可包括形成X1为氢的-OX1取代基，然后转化为其中X1为另一基团的化合物。
显然本发明化合物也可以由对美国专利号5721362中使用的合成步骤的修改来制备。这样，例如不同的反应基团可以在例如5-或18-位的官能位置引入。
本申请提供制备本发明化合物的较常规的方法，该方法最初在WO 00/69862中公开，在此全文通过引用结合到本文中并要求该申请的优先权。
WO申请中的典型方法涉及用式(XIV)稠环结构制备化合物的方法 该方法包括由式(XVI)的21-氰基化合物起始的一个或多个反应 其中R1是酰氨亚甲基基团或酰氧基亚甲基基团；R5和R8独立选自-H、-OH或-OCOCH2OH，或者R5和R8都是酮基以及环A是对-苯并醌环；R14a和R14b都是-H或一个是-H及另一个是-OH、-OCH3或-OCH2CH3或R14a和R14b一起形成酮基；和R15和R18独立选自-H或-OH，或者R5和R8都是酮基以及A环是对-苯并醌环。
尤其是，此种方法可以为用于流程I和II反应的起始原料以及相关化合物提供路径。
这些化合物的抗肿瘤活性包括抗白血病、肺癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤和黑色素瘤活性。
本发明特别优选的另一实施方案是用作抗肿瘤剂的药用组合物，它包含作为活性成分的本发明的一种或多种化合物，及其制备过程。
药用组合物的实例包括任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂等)或液体(溶液剂，悬浮剂或乳剂)与合适的组分或口服，局部或胃肠外给药。
本发明化合物或组合物的给药可以是任何合适的方法，例如静脉输液、口服制剂、腹腔及静脉制剂。
为了避免疑义，在本发明说明书中指出的立体化学是基于我们对于天然产物正确的立体化学的理解。对于在已指定立体化学中发现的某种程度的错误，需要对在本说明书全文中已给出的分子式中进行适当改正。而且在某种程度上说，可以对合成进行修饰，本发明扩展至立体异构体。优选方法的详细说明本发明化合物可以由在美国专利号5721362中介绍的中间体化合物47和15，在WO 00/69862中介绍的化合物36及由得自在WO00/69862中使用的化合物33的AlCl3经一些脱保护步骤得到的二级产物(此处编号为23和24)合成制备。 化合物(1)相当于在美国专利号5721362中描述的合成中间体(47)。包括在表IV中的化合物27和28在WO 00/69862中描述为35和34。
一些制备式I化合物的优选方法在下文的反应流程中用典型取代基的实例介绍如下。本发明不限于这些典型取代基，所述方法可以用更常规的概念理解，而无需特别考虑用字母代码所指定的所述同一性。
由此类化合物已经制备许多活性的抗肿瘤化合物，确信按照与本公开所提示的方法可以生成更多化合物。
流程I R aAcNH- ip-F3C-CinnCONH-bF3CCONH- jPhtN-cCH3(CH2)2CONH- kBiotinCONH-d(CH3)2CHCH2CONH- lHO2CCH2CH2CONH-eCH3(CH2)6CONH- m(CH3)2N-fCH3(CH2)14CONH-nBnNH-gBzNH- oPrNH-hCinnCONH-Cinn
流程II R＝R′，R″，R，RivR pNH2-ValCONH- wAc-N-AlaCONH-qAc-N-ValCONH- xCinnCO-N-AlaCONH-rCinnCO-N-ValCONH- yFmSCH2CH(NHAlloc)CONH-sNH2-Ala-ValCONH- zFmSCH2CH(NH2)CONH-tAc-N-Ala-ValCONH- 7Boc-N-ValCONH-uCinnCO-N-Ala-ValCONH- 8Boc-N-AlaCONH-vNH2-AlaCONH- 9Boc-N-Ala-ValCONH
流程III 19，21a，21c，21e-f，21h，21ll 22a*15，16*，17a-c，17e-f，17h，17ll，18a*Rv aAc- hCinnCO-bF3CCO- llMeSO2-cCH3(CH2)2CO- 15H-eCH3(CH2)6CO- 16H-fCH3(CH2)14CO-19H-Cinn 流程IV R1X2R1X223 HMe25 HMe24 Ac H 26 Ac H
反应的类型如下方法A，B，C，E和M包括使用酰氯、酸酐、酸或磺酰氯的不同酰化方法，以得到酰胺或酯键。
方法D和H包括在醛和1或者胺与5之间的还原烷基化反应得到2m或3o。
方法F通过与BnBr和Cs2CO3反应将化合物1转化为2n。
方法G包括使用三甲基氯硅烷(TMSCl)和碘化钠使甲氧基甲基基团(MOM)或者MOM/叔丁氧基羰基基团或者MOM/烯丙氧基羰基基团脱保护。
方法I(AgNO3)和方法J(CuBr)在C-21位将CN转化成OH。
方法K包括使用三氟乙酸水溶液水解氨基甲酸酯键。
方法L在乙酸存在下，通过用NaCNBH3还原将羰基转化成醇。用此反应得到一个新的手性中心。考虑到立体化学作用及光谱数据，似乎主要化合物(11)在此中心具有R构型而第二级产物(12*)具有S构型。在此基础上13，15，17，19，21将具有R构型以及14*，18*和22*将具有S构型。基于已有的光谱数据已经确定了这些排布，因此在缺少特定研究以证实所述排布的情况下，将仅考虑作为假设。
改进的方法可以用于制备本发明的其他化合物。特别是为适应其他取代基的组合，所述起始原料和/或试剂及反应可以不同。
在另一个方面，本发明涉及已知化合物番红菌素B，也称作醌胺，在半合成的合成中的应用。
更通常地，本发明涉及由天然双(四氢异喹啉)生物碱起始用于生成中间产物、衍生物及海鞘素的相关结构或者其他四氢异喹啉酚化合物的半合成方法。
用于半合成方法的合适的优选起始原料包括可得自不同液体培养基培养的番红霉素及番红菌素抗生素以及得自海洋海绵动物的矶海绵霉素和锉海绵霉素化合物。
起始化合物的通式(XV)如下 其中R1是酰氨基亚甲基基团如-CH2-NH-CO-CR25aR25bR25c，其中R25a和R25b形成酮基或者一个是-OH、-NH2或-OCOCH3而另一个是-CH2COCH3、-H、-OH或-OCOCH3，条件是当R25a是-OH或-NH2时，则R25b不是-OH，及R25c是-H、-CH3或-CH2CH3，或者R1是酰氧基亚甲基基团如-CH2-O-CO-R，其中R是-C(CH3)＝CH-CH3或-CH3，R5和R8独立选自-H、-OH或-OCOCH2OH，或者R5和R8都是酮基以及环A是对-苯并醌环；R14a和R14b都是-H或一个是-H而另一个是-OH、-OCH3或-OCH2CH3，或者R14a和R14b一起形成酮基；R15和R18独立选自-H或-OH，或者R5和R8都是酮基以及环A是对-苯并醌环。和R21是-OH或-CN。
这些类的化合物更常规的通式提供如下 其中，由R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10定义的取代基基团分别独立选自H、OH、OCH3、CN、＝O、CH3；其中X是在包含在所述天然产物中的不同酰胺或酯官能团。其中每个点划线的环表示一个、两个或三个任选双键。
因此，根据本发明，我们提供新的和已知的化合物生产的半合成路径。本发明的半合成路径各自包括一些转化的步骤以达到所需的产物。各步骤本身即是按照本发明的方法。本发明不限于所举例的路径，在适宜时，例如通过改变转化步骤的顺序，可以提供其他的路径。
本发明特别涉及提供通式(XVI)的21-氰基起始原料 其中R1、R5、R8、R14a、R14b、R15和R18如本文所定义。
其他在21位带有不同取代基的式(XVI)化合物也可作为可能的起始原料。一般来说，其中R21是羟基的能够经式(XV)化合物的21-羟基的亲核取代产生的任何衍生物为候选的化合物。合适的21-取代基的实例包括但不限于巯基基团；烷硫基基团(具有1到6个碳原子的烷基基团)；芳硫基基团(具有6到10个碳原子并且是不取代或由1到5个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自例如具有1到6个碳原子的烷基基团、具有1到6个碳原子的烷氧基基团、卤原子、巯基基团及硝基基团)；氨基基团；
单或二烷基氨基(所述烷基或每个烷基基团具有1到6个碳原子)；单或二芳基氨基基团(所述或每个芳基基团如上述涉及芳硫基基团的定义)；式-C(Ra)(Rb)-C(＝O)Rc的α-羰基烷基基团，其中Ra和Rb是选自氢原子、具有从1到20个碳原子的烷基基团、芳基基团(如上述涉及芳硫基基团的定义)和芳烷基基团(其中具有1到4个碳原子的烷基基团由如上述涉及芳硫基基团的定义的芳基基团取代)，前提是Ra和Rb之一是氢原子；Rc选自氢原子、具有从1到20个碳原子的烷基基团、芳基基团(如上述涉及芳硫基基团的定义)、芳烷基基团(其中具有1到4个碳原子的烷基基团由如上述涉及芳硫基基团的定义的芳基基团取代)、具有1到6个碳原子的烷氧基基团、氨基基团或者如上定义的单或二烷基氨基基团；这样，在更常规的方面，本发明涉及第一步是用一种亲核试剂生成21-衍生物的方法。我们把这种化合物称作21-Nuc化合物。优选的起始原料21-Nuc化合物具有式(XIV)的结构 其中，至少一个环A或E是醌醇(quinolic)环。
因此，除了利用21-氰基化合物外，也设计了使用其他含有亲核基(nucleophile)的化合物生产式(XVI)的类似化合物的方法，其中21-位由另一亲核基团，21-Nuc基团保护。例如，在21-位具有烷基氨基取代基的式(XVI)21-Nuc化合物可以通过其中R21是羟基的式(XV)化合物与适当的烷基胺反应制得。在21-位具有烷硫基取代的式(XVI)21-Nuc化合物也可以通过其中R21是羟基基团的式(XV)化合物与适当的烷基硫醇反应制得。作为选择，在21-位具有α-羰基烷基取代基的式(XVI)21-Nuc化合物可以通过其中R21是羟基基团的式(XV)化合物与适当的羰基化合物，通常在碱存在下反应制得。对于其它的21-Nuc化合物，也可以采用其它可以利用的路径。
21-氰基的存在对于一些终产物是必需的，尤其是海鞘素770和phthalascidin，而对于其他终产物，由于它易于转化成另一取代基如21-羟基而起着保护基的作用。使用21-氰基化合物作为起始原料有效地稳定了随后发生的合成各步骤期间产生的分子，直至它任选被除去。其他21-Nuc化合物可以提供此种益处和其他益处。
优选的起始原料包括式(XV)或(XVI)化合物，其中R14a和R14b均为氢。优选的起始原料也包括式(XV)或(XVI)化合物，其中R15为氢。进一步优选的起始原料包括式(XV)或(XVI)化合物，其中环E是一个酚环。优选的起始原料还包括式(XV)和(XVI)化合物，其中至少R5、R8、R15和R18中的一个，最好至少两个或三个不为氢。
本发明合适起始原料的实施例包括番红霉素A、番红霉素B、番红霉素C、番红霉素G、番红霉素H、番红霉素S、番红霉素Y3、番红霉素Yd1、番红霉素Ad1、番红霉素Yd2、番红霉素AH2、番红霉素AH2Ac、番红霉素AH1、番红霉素AH1Ac、番红霉素AR3、矶海绵霉素A、矶海绵霉素B、矶海绵霉素C、矶海绵霉素D、矶海绵霉素E、矶海绵霉素F、锉海绵霉素、番红霉素D、番红霉素F、番红霉素Mx-1、番红霉素Mx-2、番红菌素A、番红菌素B和番红霉素R。对于基团R21，优选起始原料在21位置具有氰基。
在一个特别优选的方面，本发明包括一个半合成方法，其中对番红菌素B使用转化的步骤 番红菌素(safracin)B番红菌素B有一个与海鞘素密切相关的环系。该化合物具有相同的五环结构及在右旋芳香环，环E上具有相同的取代形式。
本发明更优选的起始原料具有21-氰基基团。目前本发明最优选的化合物是式2化合物。该化合物直接得自番红菌素B并被认为是半合成方法中的关键中间产物。 化合物2使产生番红菌素B的荧光假单胞菌菌株发酵，并用氰化物离子处理液体培养基，得到氰基番红菌素B。优选的荧光假单胞菌菌株是A2-2菌株，FERM BP-14，在EP-A-055299的方法中使用了该菌株。氰化物离子的合适来源是氰化钾。在通常处理中，过滤所述液体培养物并加入过量氰化物离子。在搅拌适当时间，如搅拌1小时后，pH呈碱性，如pH9.5，接着从有机提取物得到粗提物，可将其进一步纯化得到氰基番红菌素B。
通常，由21-氰基起始化合物转化成本发明产物包括a)如果需要，将环E的醌体系转化成酚体系；b)如果需要，将环A的醌体系转化成酚体系；c)将环A的酚体系转化成亚甲基二氧基苯酚环；d)经环B的1-位和4-位生成式(IV)、(VI)或(VII)的桥接螺环系；及e)适当时衍生化，如酰化。
步骤(a)，如果需要，环E的醌体系转化成酚体系可以通过常规的还原方法实现。尽管可以使用其他的还原体系，合适的试剂体系是氢与钯-碳催化剂。
步骤(b)，如果需要，类似于步骤(a)，将环A的醌体系转化成酚体系，不需要更详细叙述。
步骤(c)，环A的酚体系转化成亚甲基二氧基苯酚环可以通过几种方法实现，很可能包括步骤(b)。例如，醌环A可以在7-位的甲氧基取代基上经脱甲基并还原成二氢醌，接着用合适的亲电试剂诸如CH2Br2、BrCH2Cl，或类似的二价试剂捕捉直接生成亚甲基二氧基环系；或者使用诸如可以生成取代的亚甲基二氧基环系的硫代羰基二咪唑的二价试剂捕捉，可以转化成所希望的环。
步骤(d)典型地通过用可帮助生成所需桥键的桥键形成剂在1-位适当取代来实现，在4-位形成一个exendo醌的甲基化物，并使该甲基化物与1-取代基反应得到桥结构。优选的桥键形成剂是式(XIX)化合物 其中，Fu表示保护官能基团，诸如基团-NHProt4a或OProt4b，Prot3是保护基，以及虚线显示任选的双键。
合适地，通过首先在环A和B的结合部位10-位引入羟基，生成所述甲基化物，得到式(XX)的部分结构 或较优选式(XXI)的部分结构 其中，基团R”是为所需的式(IV)、(V)、(VI)或(VII)的基团进行选择的。对于前两个此类基团，基团R”一般取-CHFu-CH2-SProt3的形式。接着所述保护基可以除去并适当地加以修饰得到所需的化合物。
在通过引用结合到本文中的美国专利号5721362中提供了用于步骤(d)的典型方法。具体的参考见所述美国专利中的栏目8、步骤(1)及实施例33及相关内容。
在步骤(e)中的衍生化可以包括例如使用Ra-CO-基团的酰化，以及12-NCH3基团生成12-NH或12-NCH2CH3的转化。此种转化可以通过使用已有方法在其他步骤之前或其后实现。
通过例证的方法可以转化成中间体25； 以及由此衍生物有可能引进许多可以转变成本发明化合物的半胱氨酸衍生物。优选的半胱氨酸衍生物是以下述两个化合物作为例子 本发明的一种方法是经一系列反应将氰基番红菌素B转化成中间体Int-25，所述的系列反应主要包括(1)去除位于环A上的甲氧基，(2)还原环A及经一罐法(one pot)生成亚甲基二氧基，(3)氢解位于碳1的酰胺基官能团，(4)将所得的氨基基团转化为羟基，见表V。
流程V
所述方法直接使用半胱氨酸残基Int-29生成中间体Int-27，避免在化合物Int-25的环B位置1的伯醇官能团的保护和脱保护。为了具有与已存在的烯丙基和MOM基团相容的能力，用β-β-β-三氯乙氧基羰基保护基团在半胱氨酸衍生物Int-29的氨基上进行保护。中间体Int-27被直接氧化及环化。这些情况与在合成的后面阶段使用的不同脱保护策略一起形成新的路径，并且该路径比US 5721362中的方法更易于修改以适于工业化生产。
2-氰基化合物转化成中间体Int-25通常包括下述步骤(见流程图V)通过使Int-2与叔丁氧羰基酸酐反应生成式Int-14保护的化合物；通过在乙腈中的溴甲基甲基醚与二异丙基乙胺反应将Int-14转变为式Int-15的二-保护的化合物；通过与氢氧化钠的甲醇溶液反应选择性地消除Int-15中醌系统的甲氧基，得到式Int-16化合物；接着通过使用下面的优选程序Int-16转化为式Int-18的亚甲基-二氧基化合物(1)用10％Pd/C在氢气压下还原Int-16化合物的醌基；(2)通过与溴代氯甲烷和碳酸铯在氢气压下反应使氢醌中间体转化成式Int-17的亚甲基二氧基化合物；(3)通过将自由羟基保护为OCH2R基团，使Int-17转变成式Int-18化合物。此反应使用BrCH2R和碳酸铯进行，其中R可以是芳基、CH＝CH2、OR’等。
通过与HCl的二氧六环的溶液反应消除Int-18的叔丁氧基羰基和甲氧基甲基保护基得到式Int-19化合物。该反应通过混合Int-18与三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液也可以完成。
通过Int-19与异硫氰酸苯基酯反应生成式Int-20的硫尿化合物；通过与氯化氢的二噁烷溶液反应，将式Int-20化合物转化为式Int-21的胺化合物。
通过与氯甲酸三氯乙酯和吡啶反应，将式Int-21化合物转变为Int-22的N-Troc衍生物；通过Int-22与溴甲基甲基醚和二异丙基乙胺反应生成式Int-23的保护的羟基化合物；通过与乙酸和锌反应，将式Int-23化合物转变为Int-24的N-H衍生物；通过与在乙酸中的亚硝酸钠反应，将式Int-24化合物转变为式Int-25的羟基化合物。或者，可以使用在乙酸和乙腈混合物中的氮的四氧化物接着用氢氧化钠处理。也可以在乙酸酐-乙酸混合物中使用亚硝酸钠，然后用氢氧化钠处理。
如流程VI所示进行可以由中间体Int-25转化成本发明的最终中间体化合物Int-35或Int-36流程VI
通过用(S)-N-2，2，2-三氯乙氧羰基-S-(9H-芴-9基甲基)半胱氨酸Int-29保护伯羟基官能团，将式Int-24化合物转变为衍生物Int-30；经用氢化三丁基锡和二氯化钯-双(三苯基膦)清除烯丙基，将式Int-30的保护的化合物转化为酚衍生物Int-31；经用苯亚硒酸酸酐在低温下氧化，将式Int-31的酚化合物转变为式Int-32化合物；通过下述顺序，将式Int-32的羟基化合物转变为内酯Int-33(1)使式Int-32化合物与2eq.的三氟甲磺酸(triflic)酐和5eq.DMSO反应。(2)接着与8eq.二异丙基乙胺反应。(3)然后与4eq.叔丁基醇反应。(4)接着与7eq.2-叔-丁基-1，1，3，3-四甲基胍反应。(5)然后与10eq.乙酸酐反应；通过用TMSI除去MOM保护基，将Int-33的内酯化合物转变为羟基化合物Int-34；通过与Zn/AcOH反应消除式Int-34化合物的N-三氯乙氧羰基基团生成化合物Int-35；经与N-甲基吡啶鎓甲醛(carboxaldehyde)氯化物反应，然后与DBU反应将氨基化合物Int-35转变为相应的α-酮基内酯化合物式Int-36；以类似的方法并使用与用于半胱氨酸衍生物Int-29的相同试剂，但(f)和(g)转化除外，可以使用半胱氨酸衍生物Int-37进行中间体化合物Int-25向ET-743的转化。所述反应顺序可以下述流程VII举例说明
流程VII 容易理解，这些合成途径可以容易地改进，特别是经适当地改变起始原料和试剂，以提供具有不同稠环系或不同取代基的本发明化合物。新的活性化合物我们发现本发明化合物具有治疗癌症，诸如白血病、肺癌、结肠癌、肾癌和黑色素瘤的活性。
因此，本发明提供治疗任何哺乳动物，特别是治疗患有癌症的人类的方法，该方法包括给予患病的个体治疗有效量的本发明化合物，或其药用组合物。
本发明也涉及药物制剂，所述制剂包含作为活性成分的本发明的一种或多种化合物，及所述制剂的制备方法。
药用组合物的实例包括任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂等)或液体(溶液剂，悬浮剂或乳剂)与合适的组分，或口服、局部或胃肠外给药，并且它们可以含有纯的化合物或与任何载体或其他药理学活性化合物联合给予。当腹腔给药时，这些组合物可能需要灭菌。
本发明化合物或组合物的给药可以是任何适宜的方法，例如静脉输注、口服制剂、腹腔及静脉制剂。我们优选使用输注的时间多达24小时，更优选2至12小时，最优选2至6小时。不在医院留医过夜即可治疗的短时间输注是特别需要的。然而，如果需要，输注可能长达12至24小时或甚至更长时间。输注可以在适当的时间间隔，例如2-4周时进行。含有本发明化合物的药用组合物可以通过脂质体或微球(nanosphere)包囊、以缓释制剂或其他标准传递方式传递。
正确的化合物剂量将根据特定的剂型、应用的方法、特定的位置、治疗的对象和治疗的肿瘤而变化。其他因素象年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速率、宿主的状态、联合用药的情况、反应敏感性和疾病的严重程度都应予以考虑。可以在最大耐受剂量范围内连续进行或者周期性进行给药。
本发明的化合物和组合物可以与其他药物合用以提供联合治疗。其他药物可以成为同一组合物的部分，或者作为分开的组合物在相同时间或不同时间给药。所述其他药物的特性并未特别限定，合适的备选药物包括a)具有抗有丝分裂作用的药物，特别是靶向细胞骨架成分的药物，包括微血管调节剂诸如紫杉烷药物(例如紫杉醇、红豆杉醇(paclitaxel)、紫杉替勒(taxotere)、多西紫杉醇(docetaxel)、鬼臼毒素(podophylotoxins)或长春花生物碱(长春碱、长春新碱)；b)抗代谢药物诸如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、嘌呤类似物如喷司他丁、甲氨碟呤；c)烷化剂诸如氮芥(例如环磷酰胺或异环磷酰胺)；d)靶向DNA的药物诸如蒽环霉素类(antracycline)药物阿霉素、多柔比星、表阿霉素(pharmorubicin)或表柔比星；e)靶向拓扑异构酶的药物诸如依托泊苷；f)激素或激素激动剂或拮抗剂诸如雌激素、雌激素拮抗剂(他莫昔芬及相关化合物)和雄激素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、环丙孕酮或奥曲肽；g)靶向肿瘤细胞中的信号转导的药物包括抗体衍生物例如赫赛汀(herceptin)；h)烷基化药物诸如铂制剂(顺铂、碳铂(carbonplatin)、奥沙利铂、伯尔定(paraplatin))或亚硝基脲(nitrosoureas)；i)有些影响肿瘤代谢的药物诸如基质金属蛋白酶抑制剂；j)基因治疗和反义制剂；k)抗体治疗；l)海洋来源的其他生物活性化合物，特别是didemnins诸如aplidine；m)类固醇类似物，特别是地塞米松；n)抗炎药物。特别是地塞米松；以及o)抗催吐药物，特别是地塞米松。
本发明也扩展至本发明的化合物在治疗方法上的用途，及所述化合物在制备治疗癌症的组合物中的用途。细胞毒活性细胞培养。使细胞在伊格尔极限必需培养基(Eagle’s MinimumEssential Medium)中保持对数期增长，该培养基加有Earle’s平衡盐、2.0mM L-谷氨酸、非必需氨基酸，但不加碳酸氢钠(EMEM/neaa)；补充10％胎牛血清(FCS)、10-2M碳酸氢钠和0.1g/l青霉素G+硫酸链霉素。
为确定和比较这些化合物的抗肿瘤活性，已经使用Bergeron(1984)等介绍的已采用的方法进行品样筛选步骤。使用的肿瘤细胞系是P-388(得自DBA/2小鼠淋巴瘤的悬浮培养物)、A-549(人肺癌的单细胞层培养物)、HT-29(人结肠癌的单细胞层培养物)和MEL-28(人黑色素瘤的单细胞层培养物)。
P-388细胞用1ml含有指定浓度药物的MEM 5FCS的等分试样，以1×104个细胞/孔接种在16mm孔板上。另一份不含药物的培养物作为确保细胞保持指数期生长的对照生长接种。全部测定都重复进行。在37℃、10％CO2及在98％湿度气压下培养三天，通过比较含有药物的孔中的生长情况和对照孔中的生长情况确定近似IC50。
A-549、HT-29和MEL-28用1ml含有指定浓度药物的MEM10FCS的等分试样，以2×104个细胞/孔接种在16mm孔板上。另一份不含药物的培养物作为确保细胞保持指数期生长的对照生长接种。全部测定都重复进行。在37℃、10％CO2及在98％湿度气压下培养三天，用0.1％结晶紫对孔中内容物染色。通过比较含有药物的孔中的生长情况和对照孔中的生长情况确定近似的IC50。
1.Raymond J.Bergeron，Paul F.Cavanaugh，Jr.，Steven J.Kline.Robert G.Hughes，Jr.，Gary T.Elliot和Carl W.Porter.亚精氨儿茶酚酰胺铁螯合物的抗肿瘤和抗疱疹活性(Antineoplastic andantiherpetic activity of spermidine catecholamide iron chelators)。Biochem.Bioph.Res.Comm.1984，121(3)，848-854。
2.Alan C.Schroeder，Robert G.Hughes，Jr.和Alexander Bloch。无环嘧啶核苷类似物的作用(Effects of Acyclic Pyrimidine NucleosideAnaloges)。J.Med.Chem.1981，24 1078-1083。
本申请介绍的化合物的生物活性的实例见下文中的表IV(IC50(ng/mL))。

实施例实施例1方法A在氩气下，向在CH2Cl2中与无水甲苯(0.08M)共蒸发的1当量1(对于25的23)的溶液中加入1.2当量的酸酐。反应经TLC跟踪及用酸或碱猝灭，用CH2Cl2提取并将有机层用Na2SO4干燥。快速层析得到纯化合物。 化合物2a(用Ac2O作为酸酐)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.53(bd，1H)，5.18(dd，2H)，5.02(d，1H)，4.58(ddd，1H)，4.52(bs，1H)，4.35(d，1H)，4.27(s，1H)，4.19-4.15(m，2H)，3.75(s，3H)，3.55(s，3H)，3.54-3.43(m，2H)，2.93(bd，2H)，2.35-2.02(m，2H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.18(s，3H)，2.02(s，3H)，1.89(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.5，168.7，168.4，149.7，148.5，145.8，141.0.140.4，131.0，130.5，125.7，124.5，120.3，117.9，113.5，113.4，102.0，99.1，61.4，60.3，59.6，58.8，55.0，54.5，52.1，41.8，41.3，32.6，23.7，20.9，20.2 16.1，9.5；ESI-MS m/z计算值C35H40N4O10S708.2.实测值(M+H+)709.2. 化合物2b(用(F3CCO)2O作为酸酐)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.74(s，1H)，6.41(bd，1H)，6.05(dd，2H)，5.17(dd，2H)，5.05(d，1H)，4.60(bp，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.36-4.32(m，2H)，4.25-4.19(m，2H)，3.72(s，3H)，3.56(s，3H)，3.48-3.43(m，2H)，2.99-2.82(m，2H)，2.46-2.41(m，1H)，2.30-2.03(m，1H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)，2.04(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.9，168.5，156.3，155.8，155.3，149.3，148.5，146.0，141.2，140.6，132.0，130.2，124.8，120.2，117.9，113.2，102.1.99.2，61.5，60.6，59.7，59.1，58.7，57.5，54.9，54.6，52.9，42.0，41.4，31.6，23.8，20.2，14.1，9.6；ESI-MS m/z54.9，54.6，52.9，42.0，41.4，31.6，23.8，20.2，14.1，9.6；ESI-MS m/z计算值C35H37F3N4O10S762.2.实测值(M+H+)763.2. 化合物2l(用琥珀酸酐).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.79(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.63(bd，1H)，5.18(dd，2H)，5.02(d，1H)，4.59-4.53(m，2H)，4.35(d，1H)，4.28(s，1H)，4.21-4.17(m，2H)，3.76(s，3H)，3.57(s，3H)，3.54-3.44(m，2H)，2.92(bd，2H)，2.69-2.63(m，2H)，2.53-2.48(m，2H)，2.38-2.07(m，2H)，2.28(s，6H)，2.18(s，3H)，2.02(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C37H42N4O12S766.2.实测值(M+H+)767.3. 化合物25(由化合物23用1当量Ac2O作为酸酐)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.59(s，1H)，5.97(dd，2H)，5.87(s，1H)，5.53(s，1H)，5.51(d，1H)，5.00(d，1H)，4.62-4.58(m，1H)，4.44(s 1H)，4.31(s，1H)，4.29(d，1H)，4.16(d，1H)，4.09(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.54-3.52(m，1H)，3.44-3.42(m，1H)，2.93-2.91(m，2H)，2.46(dd，1H)，2.33(s，3H)，2.23(dd，1H)，2.15(s，3H)，2.14(s，3H)，1.90(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.1，169.0，148.3，146.4，146.0，143.0，136.4，130.7，129.2，120.4，119.0，118.1，112.4，112.3，107.8，101.4，61.1，60.5，59.2，58.8，54.7，54.5，51.6，43.3，41.4，31.4，23.8，22.9，16.2，8.7；ESI-MS m/z计算值C31H34N4O8S580.2.实测值(M+H+)581.3.实施例2方法B在氩气下，向1当量1(对于2t和9的2p，及对于13e-f的11)和1.5当量的酸与在CH2Cl2中的无水甲苯(0.05M)共蒸发两次的溶液中加入2当量DMAP和2当量EDC.HCl。反应经搅拌3小时30分钟。反应后用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤并将有机层用Na2SO4干燥。快速层析得到纯化合物。 化合物2e(用CH3(CH2)6CO2H作为酸)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.50(bd，1H)，5.18(dd，2H)，5.02(d，1H)，4.60(ddd，1H)，4.53(bp，1H)，4.35(d，1H)，4.28(s，1H)，4.19(d，1H)，4.18(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.58(s，3H)，3.48-3.43(m，2H)，2.93(bd，2H)，2.29-1.99(m，4H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H)，2.03(s，3H)，1.31-1.23(m，10H)，0.89(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.9，170.6，168.4，149.6，148.5，145.8，141.0，140，4，130.9，130.5，125.7，124.5，120.4，117.9，113.4，102.0，99.2，61.5，60.2，59.6，59.3，58.7，57.5，55.0，54.5，51.9，41.8，41.4，36.4，32.7，31.7，29.3，29.1，25.4，23.7，22.6，20.3，16.1，14.0，9.6；ESI-MS m/z计算值C41H52N4O10S792.3.实测值(M+H+)793.3. 化合物2f(用CH3(CH2)14CO2H作为酸)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76(s，1H)，6.05(dd，2H)，5.50(bd，1H)，5.18(dd，2H)，5.02(d，1H)，4.60(ddd，1H)，4.56-4.50(bp，1H)，4.35(d，1H)，4.28(bs，1H)，4.20(d，1H)，4.18(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.57(s，3H)，3.54-3.44(m，2H)，2.93-2.92(bd，2H)，2.37-2.01(m，4H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.03(s，3H)，1.60-1.56(m，2H)，1.40-1.20(m，24H)，0.88(t，3H)；ESI-MS m/z计算值C49H68N4O10S904.5.实测值(M+H+)905.5. 化合物2g(用PhCO2H作为酸)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69-7.66(m，2H)，7.57-7.46(m，3H)，6.69(s，1H)，6.35(d，1H)，6.06(dd，2H)，5.14(dd，2H)，5.07(d，1H)，4.76(dt，1H)，4.58(bp，1H)，4.36-4.33(m，2H)，4.24-4.18(m，2H)，3.62(s，3H)，3.55(s，3H)，3.49-3.46(m，2H)，2.94(bd，2H)，2.62-2.55(m，1H)，2.28-1.93(m，1H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H)，2.04(s，3H)，1.93(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.5，168.4，166.4，149.3，148.4，145.9，141.1，140.6，134.5，134.2，131.6，131.4，130.5，128.6，126.9，125.2，124.5，120.7，118.0，113.4，102.0，99.2，61.6，60.2，59.8，59.2，58.6，57.4，55.0，54.6，53.2，41.9，41.4，32.9，23.9，20.2，15.7，9.6；ESI-MS m/z计算值C40H42N4O10S770.3.实测值(M+H+)771.3. 化合物2k(用(+)-生物素作为酸)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.78(s，1H)，6.04(dd，2H)，6.00(s，1H)，5.80(s，1H)，5.39(bd，1H)，5.18(dd，3H)，4.78(d，1H)，4.64-4.51(m，3H)，4.34-4.28(m，3H)，4.19(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.57(s，3H)，3.47-3.39(m，2H)，3.19-3.13(m，1H)，3.02-2.74(m，4H)，2.28-1.47(m，10H)，2.28(s，6H)，2.14(s，3H)，2.02(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.3，171.3，165.6，163.7，149.6，148.4，145.9，141.0，140.5，131.1，130.7，125.8，124.8，120.2，118.4，113.7，113.3，102.0，99.1，61.5，61.4，61.3，60.0，59.6，59.3，58.4，57.4，56.1，55.2，54.6，51.8，42.2，41.3，41.1，35.2，32.1，28.2，28.1，25.4，24.0，20.3，16.1，9.5；ESI-MS m/z计算值C43H52N6O11S2892.3.实测值(M+H+)894.1. 化合物2t(用Ac-L-丙氨酸作为酸，得自化合物2p)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.74(s，1H)，6.60-6.56(m，1H)，6.26(bt，1H)，6.04(dd，2H)，5.58(bt，1H)，5.17(dd，2H)，5.00(d，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.56(bp，1H)，4.48(dt，1H)，4.35(d，1H)，4.29(s，1H) 4.20-4.14(m，2H)，4.12-4.05(m，1H)，3.75，3.76(2s，3H)，3.56(s，3H)，3.47-3.42(m，2H)，2.98-2.89(m，2H)，2.42-1.98(m，3H)，2.42(s，3H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)，1.98(s，3H)，1.36，1.33(2d，3H)，1.06，1.03(2d，3H)，0.94，0.93(2d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.9，170.2，169.6，169.7，168.5，149.6，148.6，145.9，141.1，140.5，131.8，130.3，125.4，124.4，120.3，117.9，113.4，102.0，99.2，61.5，60.2，59.6，59.4，59.3，58.5，57.8，57.7，57.4，54.9，54.5，52.0，51.9，48.9，48.8，42.0，41.3，32.7，32.2，32.1，23.8，23.1，23.1，20.3，19.2，19.2，19.1，18.4，17.7，17.7，16.2，9.5.ESI-MS m/z计算值C43H54N6O12S878.3.实测值(M+H+)879.2. 化合物2w(用Ac-L-丙氨酸作为酸)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.89，6.77(2s，1H)，6.25(dd，1H)，6.05(dd，2H)，5.72，5.55(2bd，1H)，5.22-5.13(2dd，2H)，5.02，5.01(2d，1H)，4.60-4.18(m，7H)，3.77，3.74(2s，3H)，3.56(s，3H)，3.48-3.43(m，2H)，2.93-2.91(bd，2H)，2.42-1.98(m，2H)，2.42，2.37(2s，3H)，2.29，2.28(2s，3H)，2.17，2.15(2s，3H)，2.03(s，3H)，1.99，1.97(2s，3H)，1.46，1.22(2d，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ171.5，170.1，169.9，169.3，169.2，168.6，149.8，149.4，148.7，148.5，145.9，141.1，140.5，140.4，132.0，131.6，130.6，130.2，1255，124.9，124.4，120.4，120.2，117.9，113.6，113.4，102.0，99.2，61.6，61.5，60.4，60.3，59.6，59.5，59.4，59.2，58.8，58.3，57.5，55.0，55.0，54.6，52.2，51.8，48.6，48.5，42.1，42.0，41.4，32.5，32.4，23.8，23.7，23.2，23.2，20.3，19.9，19.8，16.0，15.9，9.6.ESI-MS m/z计算值C38H45N5O11S779.3.实测值(M+H+)780.2. 化合物2y(用FmSCH2CH(NHAlloc)CO2H作为酸)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.67(m，4H)，7.42-7.26(m，4H)，6.75(s，1H)，6.12(bd，1H)，6.04(dd，2H)，5.97-5.88(m，1H)，5.53(bd，1H)5.35-5.21(m，2H)，5.15(dd，2H)，4.99(d，1H)，4.61-4.55(m，4H)，4.34(d，1H)，4.30(s，1H)，4.20-4.17(m，4H)，3.70(s，3H)，3.54(s，3H)，3.46(d，1H)，3.45-3.40(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，3.04-2.83(m，5H)，2.41-2.03(m，2H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，2.15(s，3H)，2.03(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C54H57N5O12S21031.3.实测值(M+)1032.2. 化合物7(用Boc-L-缬氨酸作为酸)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.86(bd，1H)，5.15(dd，2H)，5.02(d，1H)，4.98(bd，1H)，4.63-4.60(m，1H)，4.55(bp，1H)，4.35(d，1H)，4.30(s，1H)，4.22-4.16(m，2H)，3.83(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，3.48-3.42(m，2H)，2.93-2.90(m，2H)，2.41-2.03(m，3H)，2.41(s，3H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)，2.03(s，3H)，1.46(s，9H)，1.01(d，3H)，0.87(d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.4，170.2，168.5，165.2，155.3，148.6，145.9，141.1，140.5，131.6，130.4，125.5，124.5，120.5，118.0，113.5，113.4，102.0，99.2，61.6，60.0，59.6，59.3，58.4，57.5，55.0，54.6，52.1，42.0，41.4，32.7，31.6，28.3，23.8，20.2，19.1，17.5，16.3，9.6.ESI-MS m/z计算值C43H55N5O12S865.4.实测值(M+H+)866.3. 化合物8(用Boc-L-丙氨酸作为酸)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.81(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.86(bp，1H)，5.16(dd，2H)，5.03(bp，1H)，5.02(d，1H)，4.56-4.50(m，2H)，4.34(d，1H)，4.29(s，1H)，4.20-4.15(m，2H)，3.98-3.78(m，1H)，3.75(s，3H)，3.55(s，3H)，3.47-3.43(m，2H)，2.91(bd，2H)，2-37-2.02(m，2H)，2.37(s，3H)，2.27(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(s，3H)，1.46(s，9H)，1.37(d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.5，170.1，168.4，154.6，149.5，148.5，145.8，141.0，140.4，131.3，130.4，125.6，124.4，120.3，117.9，113.3，101.9，99.1，61.4，60.1，59.6，59.2，58.5，57.4，54.9，54.5，52.1，49.9，41.8，41.3，32.4，28.3，23.8，20.2，19.5，16.1，9,5.ESI-MS m/z计算值C41H51N5O12S837.3.实测值(M+H+)838.4. 化合物9(用Boc-L-丙氨酸作为酸)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.76(s，1H)，6.66(bd，1H)，6.04(dd，2H)，5.58(bd，1H)，5.17(dd，2H)，5.01(d，1H)，4.99(bp，1H)，4.66-4.63(m，1H)，4.56(bp，1H)，4.35(d，1H)，4.29(s，1H)，4.19-4.05(m，4H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，3.47-3.42(m，2H)，2.92-2.89(m，2H)，2.44-2.02(m，3H)，2.44(s，3H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)，1.41(s，9H)，1.32(d，3H)，1.0(d，3H)，0.93(d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.1，170.2，169.7，168.5，149.7，148.7，145.9，141.0，140.5，132.0，130.2，125.3，124.4，120.3，117.9，113.5，102.0，99.2，61.5，60.2，59.6，59.4，58.5，57.7，57.4，55.0，54.6，51.9，50.2，42.0，41.4，32.7，32.2，28.2，23.8，20.3，19.1，18.1，17.8，16.3，9.6.ESI-MS m/z计算值C46H60N6O13S936.4.实测值(M+)937.2. 化合物13e(用5当量的CH3(CH2)6CO2H作为酸；及7当量的DMAP和7当量的EDC·HCl)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.17(dd，2H)，5.02-4.98(m，2H)，4.56(bp，1H)，4.34(d，1H)，4.28(s，1H)，4.19(d，1H)，4.11(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.56(s，3H)，3.46(d，1H)，3.42-3.39(m，1H)，2.89-2.87(m，2H)，2.32-1.96(m，4H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)，2.03(s，3H)，1.60-1.55(m，2H)，1.32-1.23(m，8H)，0.90(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.5，168.6，167.1，148.9，148.2，145.8，141.1，140.6，130.7，125.3，125.1，124.7，120.9，118.1，113.6，113.1，102.0，99.2，71.4，61.5，60.0，59.8，59.2，58.6，57.4，55.0，54.6，41.6，41.5，33.8，31.7，29.1，28.9，24.7，23.9，22.6，20.2，15.9，14.0，9.6.ESI-MSm/z计算值C41H51N3O11S793.3.实测值(M+H+)794.9. 化合物13f(用4当量的CH3(CH2)14CO2H作为酸；及6当量的DMAP和6当量的EDC·HCl)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.17(dd，2H)，5.02-4.98(m，2H)，4.56(bp，1H)，4.34(d，1H)，4.28(s，1H)，4.19(d，1H)4.12(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.57(s，3H)，3.46(d，1H)，3.45-3.41(m，1H)，2.89-2.87(m，2H)，2.37-1.96(m，4H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)，2.04(s，3H)，1.63-1.58(m，2H)，1.35-1.23(m，24H)，0.88(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.6，168.6，167.1，148.9，148.2，145.8，141.1，140.6，130.7，125.3，125.1，124.7，120.9，118.1，113.6，113.1，102.0，99.2，71.4，61.5，60.0，59.8，59.2，58.6，57.4，55.0，54.6，41.6，41.5，33.9，31.9，31.7，30.9，29.7，29.5，29.3，29.3，29.2，29.1，24.7，23.9，22.7，20.2，15.9，14.1，9.6.实施例3方法C在氩气下，向1当量的1与在CH2Cl2中的无水甲苯(0.05M)共蒸发两次的溶液中加入1.05当量邻苯二甲酸酐。反应30分钟后冷至0℃并加入2.5当量的Et3N和1.5当量ClCO2Et。5分钟后反应温热至室温并搅拌7小时。然后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤并将有机层用Na2SO4干燥。快速层析(Hex/EtOAc，3∶2)得到85％得率的2d。 化合物2j1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91-7.70(m，4H)，6.67(s，1H)，6.06(dd，2H)，5.19(dd，2H)，5.05(d，1H)，4.64-4.62(m，2H)，4.37(d，1H)，4.32(s，1H)，4.20(d，1H)，4.12(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.58(s，3H)，3.50(d，1H)，3.41-3.40(m，1H)，2.85-2.83(m，2H)，2.36-2.11(m，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，2.05(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C41H40N4O11S796.2.实测值(M+H+)797.2.实施例4方法D在氩气下，向在CH3CN/CH2Cl23∶1(0.025M)中的1当量1的溶液中加入1当量福尔马林溶液(37％)和1当量NaBH3CN。在室温下搅拌溶液30分钟。然后加入2当量乙酸，搅拌变成桔黄色的溶液1小时30分钟。然后反应混合物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3中和并用CH2Cl2提取，用Na2SO4干燥有机层。快速层析得到纯化合物。 化合物2m1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.66(s，1H)，6.03(dd，2H)，5.17(dd，2H)，4.98(d，1H)，4.58(bp，1H)，4.32(d，1H)，4.25(s，1H)，4.15-4.13(m，1H)，3.95(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.56(s，3H)，3.54-3.41(m，3H)，2.92-2.80(m，2H)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)，2.17-2.07(bp，6H)，2.16(s，3H)，2.04(s，3H)，1.86(dd，2H)；ESI-MS m/z计算值C35H42N4O9S694.3.实测值(M+H+)695.3.实施例5方法E于室温、氩气下，向在CH2Cl2(0.08M)中的1当量的1(对于3q-r的3p，对于3u的3s，对于3x的3v，对于13c的11，对于26的13h、13ll和24)的溶液中加入1.1当量吡啶。然后使反应物冷至0℃并加入1.1当量的酰氯。5分钟后使反应物温热至室温并搅拌45分钟。然后用CH2Cl2稀释，用饱和NaCl溶液洗涤并将有机层用Na2SO4干燥。快速层析得到纯化合物。 化合物2c(使用丁酰氯)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.52(bd，1H)，5.17(dd，2H)，5.02(d，1H)，4.61(ddd，1H)，4.52(bp，1H)，4.34(dd，1H)，4.27(s，1H)，4.19(d，1H)，4.17(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.56(s，3H)，3.47-3.43(m，2H)，2.92(bd，2H)，2.34-1.98(m，4H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)，1.71-1.58(m，2H)，0.96(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.7，170.6，168.4，149.6，148.5，145.8，141.0，140.4，131.0，130.5，125.7，124.6，120.4，117.9，113.4，102.0，99.1，61.5，60.1，59.6，59.2，58.6，57.4，55.0，54.5，51.9，41.8，41.3，38.2，32.7，23.7，20.2，18.8，16.1，13.7，9.5.ESI-MSm/z计算值C37H44N4O10S736.3.实测值(M+H+)737.2. 化合物2d(使用异戊酰氯)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76(s，1H)，6.05(dd，2H)，5.50(bd，1H)，5.17(dd，2H)，5.02(d，1H)，4.63(ddd，1H)，4.53(bp，1H)，4.35(dd，1H)，4.28(s，1H)，4.20(d，1H)，4.18(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，3.47-3.43(m，2H)，2.92(bd，2H)，2.30-1.92(m，5H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H)，2.03(s，3H)，0.99(d，3H)，0.93(d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.3，170.6，168.4，149.6，148.5，141.0，140.5，130.9，130.5，125.7，124.6，120.4，118.0，113.5，113.4，102.0，99.2，61.5，60.1，59.6，59.3，58.6，57.5，55.0，54.6，51.8，45.6，41.9，41.4，31.8，25.8，23.8，22.5，22.4，20.2，16.3，9.6.ESI-MS m/z计算值C38H46N4O10S750.3.实测值(M+H+)751.3. 化合物2h(使用肉桂酰氯)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.44-7.37(m，3H)，6.85(s，1H)，6.24(d，1H)，6.05(dd，2H)，5.72(d，1H)，5.16(dd，2H)，5.05(d，1H)，4.71(ddd，1H)，4.54(bp，1H)，4.35(dd，1H)，4.29(s，1H)，4.22-4.17(m，2H)，3.68(s，3H)，3.56(s，3H)，3.48-3.44(m，2H)，2.97-2.95(m，2H)，2.51-2.45(m，1H)，2.27-2.03(m，1H)，2.27(s，6H)，2.19(s，3H)，2.03(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.5，168.4，164.5，149.7，148.5，145.8，142.1，141.0， 140.4，134.7，131.1，130.5，129.8，128.8，127.9，125.5，124.4，120.4，119.7，118.0，113.4，113.3，102.0，99.1，61.4，60.3，59.6，59.2，58.8，57.4，54.9，54.5，52.6，41.7，41.4，32.7，23.8，20.2，16.3，9.6.ESI-MS m/z计算值C42H44N4O10S796.3.实测值(M+H+)797.2. 化合物2i(使用反式-3-(三氟甲基)-肉桂酰氯)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.51(m，5H)，6.85(s，1H)，6.29(d，1H)，6.05(dd，2H)，5.75(d，1H)，5.17(dd，2H)，5.05(d，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.55(bp，1H)，4.36(d，1H)，4.39(s，1H)，4.23-4.18(m，2H)，3.69(s，3H)，3.57(s，3H)，3.48-3.44(m，2H)，2.96(bd，2H)，2.49-2.44(m，1H)，2.27-2.04(m，1H)，2.27(s，6H)，2.19(s，3H)，2.04(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.3，168.4，163.8，149.7，148.5，145.9，141.1，140.5，135.5，134.6，131.6，131.0，130.6，129.5，126.3，126.2，125.6，124.4，123.7，123.6，121.5，120.3，117.9，113.5，113.3，102.0，99.2，61.4，60.4，59.6，59.2，58.9，57.5，54.9，54.5，52.6，41.8，41.4，32.6，23.8，20.3，16.2，9.6.ESI-MS m/z计算值C43H43N4F3O10S864.3.实测值(M+H+)865.0. 化合物3q(得自化合物3p，使用酰氯)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.54(s，1H)，6.08(d，1H)，6.05(dd，2H)，5.81(s，1H)，5.59(d，1H)，5.02(d，1H)，4.67(dt，1H)，4.58(bp，1H)，4.29(s，1H)，4.26(dd，1H)，4.21-4.16(m，1H)，4.09(dd，1H)，3.80(s，3H)，3.45-3.42(m，2H)，2.91-2.88(m，2H)，2.49(s，3H)，2.29-1.98(m，3H)，2.29(s，3H)，2.16(s，3H)，2.03(s，3H)，1.98(s，3H)，1.06(d，3H)，0.96(d，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ170.2，169.5，168.6，148.1，145.9，143.3，141.1，140.4，130.4，130.1，120.4，120.2，118.5，118.0，113.5，102.0，61.4，60.4，59.3，58.8，57.7，54.7，54.6，51.8，42.0，41.5，32.7，32.3，23.8，23.3，20.5，19.1，18.0，16.2，9.6.ESI-MS m/z计算值C38H45N5O10S763.3.实测值(M+H+)764.3. 化合物3r(得自化合物3p，使用肉桂酰氯)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.37-7.34(m，3H)，6.57(s，1H)，6.42(d，1H)，6.30(d，1H)，6.05(dd，2H)，5.81(s，1H)，5.64(d，1H)，5.03(d，1H)，4.70-4.67(m，1H)，4.58(bp，1H)，4.30-4.24(m，3H)，4.21-4.17(m，2H)，3.82(s，3H)，3.45(bd，2H)，2.92-2.89(m，2H)，2.56(s，3H)，2.28-2.03(m，3H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H)，2.03(s，3H)，1.10(d，3H)，1.00(d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.2，170.1，169.4，168.5，165.3，148.1，145.9，143.4，141.2，140.4，134.8，130.5，130.1，129.7，128.8，127.8，120.6，120.4，120.2，118.5，118.0，113.5，113.5，102.0，61.4，60.4，59.4，58.9，57.7，54.7，54.6，51.9，42.0，41.5，32.7，23.8，20.5，19.2，18.0，16.4，9.6.ESI-MS m/z计算值C45H49N5O10S851.3.实测值(M+H+)852.3. 化合物3u(得自化合物3s，使用肉桂酰氯)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.38-7.35(m，3H)，6.62(d，1H)，6.55(s，1H)，6.41(d，1H)，6.35(d，1H)，6.05(dd，2H)，5.82(s，1H)，5.60(d，1H)，5.02(d，1H)，4.68-4.60(m，2H)，4.58(bp，1H)，4.29(s，1H)，4.26(dd，1H)，4.21-4.15(m，2H)，4.10(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.45-3.43(m，2H)，2.91-2.88(m，2H)，2.48(s，3H)，2.30-2.03(m，3H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H)，2.03(s，3H)，1.41(d，3H)，1.04(d，3H)，0.94(d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.8，170.2，169.6，168.5，165.4，148.0，145.9，143.3，141.6，141.1，140.5，134.7，130.6，129.8，129.8，128.8，127.8，120.3，120.1，118.7，118.0，113.5，102.0，61.5，60.3，59.4，58.8，57.8，54.7，54.6，51.9，49.0，42.1，41.5，32.6，32.3，23.8，20.5，19.2，18.6，17.7，16.3，9.6.ESI-MS m/z计算值C48H54N6O11S922.4.实测值(M+H+)923.1. 化合物3x(得自化合物3v，使用肉桂酰氯)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.37-7.34(m，3H)，6.59(s，1H)，6.48(d，1H)，6.39(d，1H)，6.05(dd，2H)，5.84(s，1H)，5.58(d，1H)，5.03(d，1H)，4.64-4.59(m，1H)，4.58(bp，1H)，4.36-4.8(m，1H)，4.28(s，1H)，4.26(d，1H)，4.22-4.17(m，2H)，3.81(s，3H)，3.45-3.43(m，2H)，2.92(d，2H)，2.53(s，3H)，2.28-2.03(m，2H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H)，2.03(s，3H)，1.54(d，3H)；)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.4，170.1，168.6，164.9，148.2，145.9，143.2，141.1，134.8，130.5，130.0，129.7，128.8，127.8，120.4，120.4，120.0，118.8，118.0，113.6，113.4，102.0，61.4，60.6，60.4，59.3，59.1，54.8，54.6，51.7，48.7，41.9，41.5，32.5，23.8，20.5，20.0，16.2，9.6.ESI-MS m/z计算值C43H45N5O10S823.3.实测值(M+H+)824.3. 化合物13c(得自化合物11，使用20当量丁酰氯30当量吡啶)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.17(dd，2H)，5.02(bt，1H)，5.01(d，1H)，4.57(bp，1H)，4.34(dd，1H)，4.29(s，1H)，4.19(d，1H)，4.12(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.56(s，3H)，3.46(d，1H)，3.45-3.42(m，1H)，2.88(bd，2H)，2.30-2.16(m，3H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)，2.03(s，3H)，2.02-1.96(m，1H)，1.68-1.56(m，2H)，0.98(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.5，168.8，167.3，149.1，148.4，146.0，141.3，140.9，131.0，125.6，125.0，121.2，118.3，113.8，113.3，102.2，99.4，71.7，61.7，60.3，60.0，59.4，58.8，57.6，55.2，54.9，41.9，41.7，36.1，32.0，24.2，20.5，18.5，16.1，13.9，9.8.ESI-MS m/z计算值C37H43N3O11S737.3.实测值(M+Na+)760.2. 化合物13h(得自化合物11，用5当量肉桂酰氯，7.5当量吡啶和CH3CN作为助溶剂)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.43-7.39(m，3H)，6.72(s，1H)6.30(d，1H)，6.05(dd，2H)，5.22-5.13(m，3H)，5.04(d，1H)，4.58(bp，1H)，4.35(d，1H)，4.31(s，1H)，4.21(d，1H)，4.15(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.57(s，3H)，3.48(d，1H)，3.43-3.39(m，1H)，290-2.88(m，2H)，2.47-2.41(m，1H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)，2.07-2.03(m，1H)，2.04(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.6，167.1，165.6，148.8，148.2，145.7，1411.1，140.6，134.4，130.9，130.7，130.4，128.9，128.2，128.1，125.2，124.7，120.9，118.1，117.3，113.7，113.1，102.0，99.2，71.9，61.5，60.0，59.8，59.3，58.5，57.4，54.9，54.6，41.7，41.5，31.8，23.9，20.2，16.0，9.6.ESI-MS m/z计算值C42H43N3O11S797.3.实测值(M+H+)798.8. 化合物13ll(得自化合物11，用5当量甲磺酰氯和5当量Et3N作为碱)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.17(dd，2H)，5.00(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.58(bp，1H)，4.34(dd，1H)，4.29(s，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.77(s，3H)，3.56(s，3H)，3.46(d，1H)，3.44-3.39(m，1H)，3.11(s，3H)，2.96-2.81(m，H)，2.50-2.42(m，1H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，2.04-1.97(m，1H)，2.03(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C34H39N3O12S2745.2.实测值(M+H+)746.2. 化合物26(得自化合物24，用1.05当量的乙酰氯和不用碱)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.51(s，1H)，6.05(d，2H)，5.95(s，1H)，5.60(d，1H)，5.59(bp，1H)，5.03(d，1H)，4.58-4.53(m，2H)，4.27(s，1H)，4.26(d，1H)，4.20-4.16(m，2H)，3.43-3.42(m，2H)，2.90-2.88(m，2H)，2.27-2.11(m，2H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.4，169.5，168.9，145.8，144.5，140.9，140.4，139.9，127.1，123.6，120.1，119.8，119.2，118.1，113.5，113.4，102.0，61.3，60.4，59.2，58.9，54.7，54.5，52.0，41.7，41.4，32.3，23.5，22.8，20.6，16.2，9.6；ESI-MSm/z计算值C32H34N4O9S650.2.实测值(M+H+)651.3.实施例6方法F于室温、氩气下，向在DMF(0.03M)中的1当量的1的溶液中加入0.9当量Cs2CO3和0.9当量BnBr。反应2小时30分钟后，用1uL的AcOH猝灭，用Hex/EtOAc(1∶3)稀释，水洗并用Hex/EtOAc(1∶3)提取。用Na2SO4干燥有机层。快速层析得到纯化合物2n。 化合物2n1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.20(m，5H)，6.56(s，1H)，6.02(dd，2H)，5.15(dd，2H)，5.04(d，1H)，4.51(bp，1H)，4.32(d，1H)，4.25-4.23(m，2H)，4.12(dd，1H)，3.74(s，3H)，3.62(dd，2H)，3.56(s，3H)，3.44-3.40(m，2H)，3.38-3.20(m，1H)，3.19-2.84(m，2H)，2.36-1.91(m，2H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，2.03(s，3H)，1.91(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.7，168.6，149.3，148.2，145.6，140.9，140.4，139.9，131.5，130.3，128.3，128.1，126.9，124.9，124.7，120.9，118.1，113.8，113.2，101.9，99.1，61.5，59.7，59.6，59.5，59.2，58.9，57.4，54.9，54.7，51.3，41.5，41.4，33.3，23.8，20.3，15.3，9.6.ESI-MS m/z计算值C40H44N4O9S756.3.实测值(M+Na+)779.2.实施例7方法G在氩气下，向在CH3CN/CH2Cl25∶4(0.026M)中的1当量的2a-n，2t，2w，2y，11，12*，13a-c，13e-f，13h，13ll，14a*或7-9的溶液中加入6当量NaI和6当量新蒸馏的TMSCl。反应20分钟后，用Na2S2O4的饱和溶液猝灭，用CH2Cl2稀释，用Na2S2O4(×3)或NaCl洗涤。水层用CH2Cl2提取。用Na2SO4干燥有机层。快速层析得到纯化合物3a-n，3p，3s-t，3v-w，3y-z，15，16*，17a-c，17e-f，17h，17ll，18a*。 化合物3a(得自2a)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.78(s，1H)，5.52(bd，1H)，5.02(d，1H)，4.58(ddd，1H)，4.53(bs，1H)，4.27-4.25(m，2H)，4.19-4.15(m，2H)，3.77(s，3H)，3.44-3.43(m，2H)，2.92-2.90(m，2H)，2.36-2.02(m，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)，1.88(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.5，168.8，168.4，148.1，145.8，143.1，141.0，140.3，130.7，129.9，129.0，120.3，119.0，117.9，113.5，102.0，61.3，60.3，60.2，59.3，58.9，54.7，54.5，51.9，41.8，41.4，32.4，23.7，22.8，20.4，16.0，9.5；ESI-MS m/z计算值C33H36N4O9S664.2.实测值(M+H+)665.2. 化合物3b(得自2b)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，6.41(bd，1H)，6.05(dd，2H)，5.72(s，1H)，5.05(d，1H)，4.60(bp，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.32(s，1H)，4.26-4.18(m，3H)，3.74(s，3H)，3.46-3.42(m，2H)，2.97-2.80(m，2H)，2.44-2.38(m，1H)，2.30-2.03(m，1H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，2.15(s，3H)，2.03(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.8，168.5，156.3，155.8，155.3，147.6，146.0，143.1，141.2，140.5，130.5，129.9，120.7，120.6，120.1，118.0，117.9，113.2，101.1，61.4，60.7，60.1，59.5，58.9，54.6，54.5，52.8，42.0，41.5，31.9，23.8，20.4，15.6，9.6；ESI-MS m/z计算值C33H33F3N4O9S718.2.实测值(M+H+)719.2. 化合物3c(得自2c)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.54(s，1H)，6.03(dd，2H)，5.82(s，1H)，5.49(bd，1H)，5.02(d，1H)，4.61(ddd，1H)，4.53(bp，1H)，4.27-4.24(m，2H)，4.19-4.15(m，2H)，3.76(s，3H)，3.44-3.41(m，2H)，2.90(bd，2H)，2.31-1.94(m，4H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(s，3H)，1.67-1.57(m，2H)，0.95(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.8，170.5，148.0，145.8，143.1，141.0，140.4，130.8，129.0，120.4，120.2，119.0，118.0，113.4，102.0，61.4，60.2，59.4，58.9，54.7，54.5，51.7，41.8，41.4，38.2，32.6，23.8，20.5，18.8，16.0，13.7，9.6.ESI-MS m/z计算值C35H40N4O9S692.2.实测值(M+H+)693.9.
化合物3d(得自2d)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.54(s，1H)，6.04(dd，2H)， 5.76(s，1H)，5.48(bd，1H)，5.02(d，1H)，4.66-4.60(m，1H)，4.53(bp，1H)，4.27-4.23(m，2H)，4.19-4.15(m，2H)，3.76(s，3H)，3.44-3.42(m，2H)，2.90(bd，2H)，2.33-1.90(m，5H)，2.33(s，3H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(s，3H)，0.98(d，3H)，0.92(d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.3，170.6，168.5，148.0，145.8，143.1，141.1，140.4，130.8，129.0，127.6，120.5，120.3，119.1，118.0，113.5，102.0，74.2，61.4，60.3，59.4，58.8，54.7，54.6，51.7，45.5，41.9，41.5，32.7，25.8，23.8，22.5，22.4，20.5，16.2，9.6.ESI-MS m/z计算值C36H42N4O9S706.3.实测值(M+Na+)729.2. 化合物3e(得自2e)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.54(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.75(s，1H)，5.48(bd，1H)，5.02(d，1H)，4.60(ddd，1H)，4.53(bp，1H)，4.27-4.24(m，2H)，4.19-4.15(m，2H)，3.77(s，3H)，3.48-3.42(m，2H)，2.91(bd，2H)，2.32-1.97(m，4H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)，1.62-1.41(m，2H)，1.390-1.25(m，8H)，0.89(t，3H)；13C NMR(75MHz CDCl3)δ172.0，170.6，168.4，148.0，145.8，143.1，141.0，140.4，130.8，129.0，120.4，120.2，119.0，118.0，113.7，113.5，102.0，61.4，60.3，59.4，58.9，54.7，54.6，51.8，41.8，41.5，36.3，32.6，31.7，29.3，29.1，25.4，23.8，22.6，20.5，16.1，14.0，9.6ESI-MS m/z计算值C39H48N4O9S748.3.实测值(M+H+)749.3. 化合物3f(得自2f)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.55(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.73(s，1H)，5.48(bd，1H)，5.02(d，1H)，4.60(ddd，1H)，4.56-4.50(bp，1H)，4.28-4.24(m，2H)，4.20-4.14(m，2H)，3.77(s，3H)，3.44-3.40(m，2H)，2.92-2.90(bd，2H)，2.35-1.95(m，4H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，2.16(s，3H)，2.03(s，3H)，1.62-1.58(m，2H)，1.38-1.20(m，24H)，0.88(t，3H)；ESI-MS m/z计算值C47H64N4O9S860.4.实测值(M+H+)861.5. 化合物3g(得自2g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69-7.66(m，2H)，7.57-7.45(m，3H)，6.48(s，1H)，6.35(d，1H)，6.06(dd，2H)，5.70(s，1H)，5.07(d，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.58(bp，1H)，4.33(s，1H)，4.26-4.18(m，3H)，3.61(s，3H)，3.47-3.45(m，2H)，2.92(bd，2H)，2.60-2.53(m，1H)，2.28-1.93(m，1H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H)，2.04(s，3H)，1.93(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.7，170.5，166.4，147.7，145.9，143.0，141.1，140.5，134.2，131.6，130.8，129.4，128.6，127.0，120.4，118.5，118.0，113.7，113.4，102.0，61.5，60.3，60.1，59.7，58.8，54.7，53.1，41.9，41.5，32.8，23.9，20.4，15.6，9.6；ESI-MS m/z计算值C38H38N4O9S726.2.实测值(M+H+)727.2. 化合物3h(得自2h)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.44-7.38(m，3H)，6.63(s，1H)，6.22(d，1H)，6.05(dd，2H)，5.79(s，1H)，5.73(d，1H)，5.05(d，1H)，4.71(ddd，1H)，4.55(bp，1H)，4.29(s，1H)，4.26(s，1H)，4.21-4.17(m，2H)，3.68(s，3H)，3.48-3.42(m，2H)，2.95-2.93(m，2H)，2.49-2.44(m，1H)，2.29-2.03(m，1H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)，2.17(s，3H)，2.03(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.4，168.4，164.5，148.1，145.8，143.1，142.0，141.0，140.4，134.7，130.8，129.8，129.2，128.8，127.9，120.2，119.8，118.9，118.0，113.6，113.3，102.0，61.4，60.4，60.2，59.4，59.0，54.6，54.6，52.5，41.8，41.5，32.6，23.8，20.5，16.2，9.6.ESI-MS m/z计算值C40H40N4O9S752.2.实测值(M+Na+)775.8. 化合物3i(得自2i)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.66-7.51(m，4H)，6.64(s，1H)，6.26(d，1H)，6.05(dd，2H)，5.77(s，1H)，5.74(d，1H)，5.05(d，1H)，4.72(ddd，1H)，4.56(bp，1H)，4.29(s，1H)，4.26(dd，1H)，4.22-4.16(m，2H)，3.70(s，3H)，3.46-3.44(m，2H)，2.94(bd，2H)，2.47-2.40(m，1H)，2.30-2.03(m，1H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H)，2.03(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.3，163.9，148.1，143.1，141.1，140.4，135.6，131.7，130.9，129.5，129.0，126.2，123.6，121.7，120.3，118.0，113.3，102.0，99.2，61.4，60.5，60.2，59.4，59.1，54.7，54.6，52.5，41.8，41.5，32.6，23.8，20.5，16.2，9.6.ESI-MS m/z计算值C41H39N4F3O9S820.2.实测值(M+H+)821.3. 化合物3j(得自2j)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.68(m，4H)，6.26(s，1H)，6.06(dd，2H)，5.77(s，1H)，4.98(d，1H)，4.61-4.55(m，2H)，4.33-4.21(m，2H)，4.09(d，1H)，4.97(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.47-3.31(m，2H)，2.93-2.77(m，2H)，2.36(s，3H)，2.33-2.14(m，2H)，2.23(s，3H)，2.17(s，3H)，2.05(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C39H36N4O10S752.2.实测值(M+H+)753.2. 化合物61H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(dd，1H)，7.66-7.45(m，3H)，6.13(s，1H)，6.07(dd，2H)，5.88(d，1H)，5.64(s，1H)，5.06(d，1H)，4.83-4.81(m，1H)，4.53(bp，1H)，4.30-4.17(m，4H)，3.79(s，3H)，3.61(s，3H)，3.45-3.40(m，2H)，2.94-2.85(m，2H)，2.29-2.04(m，2H)，2.29(s，3H)，2.14(s，3H)，2.04(s，6H)；ESI-MS m/z计算值C40H40N4O11S784.2.实测值(M+H+)785.1. 化合物3k(得自2K)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，6.55(s，1H)，6.45(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.38(bd，1H)，5.29(bs，1H)，5.15(d，1H)，4.66(m，1H)，4.60(bp，1H)，4.55-4.51(m，1H)，4.40(d，1H)，4.34-4.29(m，2H)，4.25(s，1H)，4.14(d，1H)，3.79(s，3H)，3.43-3.39(m，2H)，3.09-3.05(m，1H)，2.96-2.90(m，3H)，2.70(d，1H)，2.34-1.94(m，4H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.11(s，3H)，2.02(s，3H)，1.81-1.25(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.5，170.8，168.7，163.8，148.8，145.8，142.8，141.1，140.3，131.2，128.9，120.7，120.3，120.1，118.3，113.5，102.0，61.9，61.2，60.2，59.8，59.4，59.4，56.4，55.1，54.7，51.3，41.8，41.4，41.1，34.5，32.6，27.8，27.7，25.0，24.1，20.7，16.1，9.6；ESI-MSm/z计算值C41H48N6O10S2849.0.实测值(M+H+)850.0. 化合物3l(得自2l)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.57(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.90(bp，1H)，5.63(bd，1H)，5.02(d，1H)，4.60-4.55(m，2H)，4.27-4.17(m，4H)，3.76(s，3H)，3.47-3.39(m，2H)，2.90(bd，2H)，2.68-2.61(m，2H)，2.58-2.02(m，4H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ176.4，170.5，170.2，168.6，148.1，145.8，143.1，141.0，140.3，130.7，129.2，120.3，120.0，119.0，118.0，113.5，113.3，102.0，61.3，60.4，60.3，59.2，58.9，54.6，54.4，51.9，41.8，41.4，32.3，30.2，29.6，29.1，28.3，23.7，20.5，16.0，9.6.ESI-MS m/z计算值C35H38N4O11S722.2.实测值(M+H+)723.2. 化合物3m(得自2m)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.02(d，2H)，5.67(s，1H)，4.98(d，1H)，4.55(bp，1H)，4.27-4.22(m，2H)，4.14(d，1H)，3.94(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.65-3.38(m，3H)，2.96-2.79(m，2H)，2.44-2.02(m，7H)，2.34(s，3H)，2.20(s，3H)，2.16(s，3H)，2.03(s，3H)，1.88-1.82(m，1H)；ESI-MSm/z计算值C33H38N4O8S650.2.实测值(M+H+)651.3. 化合物3n(得自2n)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.21(m，5H)，6.37(s，1H)，6.02(dd，2H)，5.67(s，1H)，5.04(d，1H)，4.52(bp，1H)，4.24-4.22(m，3H)，4.11(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.62(dd，2H)，3.42-3.41(m，2H)，3.19-3.18(m，1H)，3.03-2.83(m，2H)，2.34-2.30(m，1H)，2.30(s，3H)，2.18(s，3H)，2.05-2.02(m，1H)，2.02(s，3H)，1.93(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ172.7，168.5，147.7，145.6，142.9，141.0，140.4，140.1，130.6，129.3，128.2，128.2，126.8，120.7，118.2，118.0，113.8，113.3，101.9，99.1，61.5，60.1，59.6，59.5，59.2，54.7，51.3，41.6，41.5，33.4，23.8，20.5，15.3，9.6.ESI-MS m/z计算值C38H40N4O8S712.3.实测值(M+H+)713.3. 化合物3p(得自7)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(bp.1H)，6.51(s，1H)，6.05(dd，2H)，5.03(d，1H)，4.64(dt，1H)，4.55(bp，1H)，4.31(s，1H)，4.26(dd，1H)，4.21(d，1H)，4.17(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.49-3.42(m，2H)，2.99(d，1H)，2.90-2.88(m，2H)，2.47-1.97(m，3H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H)，0.97(d，3H)，0.79(d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.6，170.4，168.5，147.6，145.9，143.1，141.1，140.5，130.8，129.0，120.8，120.6，118.8，118.0，113.5，113.3，102.0，61.5，60.6，60.2，60.0，59.6，58.6，54.7，54.6，51.9，42.0，41.5，33.0，31.6，23.9，20.4，19.6，16.8，16.2，9.6.ESI-MS m/z计算值C36H43N5O9S721.3.实测值(M+H+)722.2. 化合物3s(得自9，用9当量的TMSCl和NaI。反应用盐水和Na2CO3淬灭)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H)，6.55(s，1H)，6.05(dd，2H)，5.61(d，1H)，5.02(d，1H)，4.68-4.64(m，1H)，4.57(bp，1H)，4.29(s，1H)，4.27(dd，1H)，4.20-4.16(m，2H)，4.04(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.52-3.43(m，3H)，2.91-2.89(m，2H)，2.49(s，3H)，2.29-2.02(m，3H)，2.29(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)，1.33(d，3H)，1.07(d，3H)，0.97(d，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ175.2，170.2，170.2，168.5，148.0，145.9，143.3，141.1，140.4，130.4，130.1，120.4，120.2，118.5，118.0，113.5，102.0，61.5，60.4，60.3，59.4，58.8，57.4，54.7，54.6，51.8，50.9，42.0，41.5，32.7，32.2，23.8，21.8，20.5，19.3，18.0，16.3，9.6.ESI-MS m/z计算值C39H48N6O10S792.3.实测值(M+H+)793.3. 化合物3t(得自2t)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.59(bd，1H)，6.53(s，1H)，6.28-6.22(m，1H)，6.04(dd，2H)，5.89(s，1H)，5.60，5.58(2d，1H)，5.01(d，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.57(bp，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.28(s，1H)，4.25(d，1H)，4.20-4.12(m，2H)，4.09-4.04(m，1H)，3.78，3.77(2s，3H)，3.47-3.42(m，2H)，2.90-2.87(m，2H)，2.46(s，3H)，2.28-1.98(m，3H)，2.28(s，3H)，2.16，2.15(2s，3H)，2.03，2.02(2s，3H)，1.98(s，3H)，1.36，1.32(2d，3H)，1.05，1.03(2d，3H)，0.93(d，3H)；13C NMR(75MHzCDCl3)δ171.9，170.1，169.7，169.6，168.5，148.0，145.9，143.2，141.1，140.4，130.6，129.8，120.3，120.2，118.7，118.0，113.4，102.0，61.4，60.3，60.3，59.4，58.8，57.7，57.6，54.6，54.5，51.9，48.9，48.9，42.0，41.5，32.6，32.3，32.2，23.8，23.1，20.5，19.2，19.1，19.1，18.5，17.7，17.7，16.2，9.6.ESI-MS m/z计算值C41H50N6O11S834.3.实测值(M+H+)835.3. 化合物3v(得自8，反应用盐水和Na2CO3淬灭)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(bp，1H)，6.52(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.03(d，1H)，4.58-4.53(m，2H)，4.30(s，1H)，4.25(dd，1H)，4.20-4.14(m，2H)，3.76(s，3H)，3.45-3.42(m，2H)，3.30(dd，1H)，2.90-2.88(m，2H)，2.38-2.00(m，2H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)，2.14(s，3H)，2.03(s，3H)，1.25(d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.0，170.3，168.4，147.6，145.9，143.1，141.1，140.5，130.8，129.0，120.9，120.5，118.7，118.0，113.5，113.3，102.0，61.5，60.2，60.1，59.6，58.8，54.8，54.6，52.1，50.8，41.9，41.5，32.7，23.9，21.6，20.4，16.1，9.6.ESI-MS m/z计算值C34H39N5O9S693.2.实测值(M+H+)694.3. 化合物3w(得自2w；用盐水淬灭反应物)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.67，6.55(2s，1H)，6.30(m，1H)，6.05(dd，2H)，5.86，5.79(2s，1H)，5.65，5.54(2bd，1H)，5.03，5.02(2d，1H)，4.60-4.17(m，7H)，3.79，3.76(2s，3H)，3.45-3.40(m，2H)，2.92-2.85(bd，2H)，2.46-1.95(m，2H)，2.46，2.40(2s，3H)，2.29，2.28(2s，3H)，2.1 7，2.15(2s，3H)，2.02(s，3H)，1.98，1.95(2s，3H)，1.45，1.20(2d，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ171.5，170.1，169.9，169.1，168.6，148.2，147.7，145.9，143.2，141.1，140.4，130.9，130.4，130.0，129.8，120.8，120.3，118.8，118.0，113.6，113.4，102.0，61.5，61.4，60.5，60.4，59.3，59.1，58.7，54.8，54.6，51.9，51.7，48.5，42.1，41.9，41.5，32.4，32.3，23.8，23.2，20.5，19.9，16.0，15.8，9.6.ESI-MS m/z计算值C36H41N5O10S735.3.实测值(M+H+)736.2. 化合物3y(得自2y)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.68(m，4H)，7.42-7.26(m，4H)，6.53(s，1H)，6.05(bd，1H)，6.04(dd，2H)，5.96-5.87(m，1H)，5.74(s，1H)，5.58(bd，1H)，5.38-5.20(m，2H)，5.00(d，1H)，4.60-4.55(m，4H)，4.33-4.08(m，6H)，3.73(s，3H)，3.44-3.42(m，2H)，3.19-3.13(m，1H)，3.05-2.83(m，5H)，2.38-2.02(m，2H)，2.38(s，3H)，2.24(s，3H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C52H53N5O11S2987.3.实测值(M+H+)988.1. 在反应2y中，也得到化合物3z1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，2H)，7.66(dd，2H)，7.42-7.30(m，4H)，6.49(s，1H)，6.05(dd，2H)，5.67(bp，1H)，5.02(d，1H)，4.59-4.54(m，2H)，4.30(bs，1H)，4.25-4.23(dd，1H)，4.19-4.09(m，3H)，3.71(s，3H)，3.68-3.43(m，2H)，3.33(dd，1H)，3.14-2.85(m，5H)，2.46(dd，1H)，2.35-2.24(m，2H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)，2.12(s，3H)，2.03(s，3H)；ESI-MSm/z计算值C48H49N5O9S2903.3.实测值(M+H+)904.2. 化合物15(得自11)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H)，6.03(dd，2H)，5.74(s，1H)，5.04(d，2H)，4.54(bp，1H)，4.26-4.23(m，2H)，4.20-4.14(m，2H)，4.02-3.96(m，1H)，3.78(s，3H)，3.42-3.39(m，2H)，2.93-2.90(m，2H)，2.31-2.03(m，2H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)，2.03(s，3H)，ESI-MS m/z计算值C31H33NO9S623.2.实测值 化合物16*(得自12*)1H NMR(300MHz，45℃，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.67(s，1H)，4.94(bd，1H)，4.47(s，1H)，4.24-4.17(m，3H)，4.05(d，1H)，3.80(s，3H)，3.57-3.55(m，2H)，3.40-3.37(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.73(d，1H)，2.51-2.47(bm，1H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(s，3H)，1.66(dd，1H)；ESI-MS m/z计算值C31H33N3O9S623.2.实测值(M+H+)624.3. 化合物17a(得自13a)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.67(s，1H)，5.02-4.99(m，2H)，4.56(bp，1H)，4.27(s，1H)，4.25(dd，1H)，4.17(d，1H)，4.11(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.44-3.41(m，2H)，2.88-2.86(m，2H)，2.31-1.97(m，2H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H)，2.03(s，3H)，1.97(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.7，168.5，167.0，147.2，145.7，142.9，141.1，140.6，130.9，128.7，121.2，120.7，118.1，118.0，113.5，102.0，71.6，61.4，60.2，60.0，59.9，59.0，54.7，54.6，41.6，41.5，31.5，23.9，20.5，20.3，15.8，9.6.ESI-MS m/z计算值C33H35N3O10S665.2.实测值(M+H+)666.1. 化合物17b(得自13b)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.46(s，1H)，6.05(dd，2H)，5.68(s，1H)，5.09(bt，1H)，5.02(d，1H)，4.62(bp，1h)，4.31(s，1H)，4.24(dd，1H)，4.19-4.14(m，2H)，3.77(s，3H)，3.46-3.40(m，2H)，2.93-2.75(m，2H)，2.44-2.37(dd，1H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)，2.10-2.04(m，1H)，2.04(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.6，164.9，147.0，145.9，142.9，141.2，140.7，132.2(CF3？)，130.6，129.5，125.1(CF3？)，121.6，120.5(CF3？)，118.0，117.3，113.7，113.3，113.3(CF3？)，102.1，74.8，61.4，60.6，60.1，59.9，58.9，54.6，41.7，41.6，31.0，23.9，20.4，15.5，9.6.ESI-MS m/z计算值C33H32F3N3O10S719.2.实测值(M+H+)720.2. 化合物17c(得自13c)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.47(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.66(s，1H)，5.02-4.99(m，2H)，4.57(bp，1H)，4.28(s，1H)，4.24(dd，1H)，4.18(d，1H)，4.11(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.45-3.41(m，2H)，2.87-2.85(m，2H)，2.31-1.99(m，4H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.15(s，3H)，2.03(s，3H)，1.67-1.55(m，2H)，0.97(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.3，168.5，167.0，147.2，145.8，142.9，141.1，140.6，131.0，128.8，121.2，120.8，118.1，118.1，113.6，113.1，102.0，71.4，61.4，60.2，59.9，59.9，58.8，54.8，54.7，41.6，35.9，31.7，24.0，20.4，18.2，15.8，13.7，9.6.ESI-MS m/z计算值C33H39N3O10S693.2.实测值(M+H+)694.2. 化合物17e(得自13e)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.47(s，1H)，6.03(dd，2H)，5.66(s，1H)，5.02-4.98(m，2H)，4.56(bp，1H)，4.27(s，1H)，4.24(dd，1H)，4.17(d，1H)，4.10(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.44-3.42(m，2H)，2.87-2.85(m，2H)，2.30-1.98(m，4H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)，2.15(s，3H)，2.03(s，3H)，1.61-1.57(m，2H)，1.31-1.23(m，8H)，0.89(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.6，168.5，167.0，147.2，145.8，142.9，141.1，140.6，130.0，128.7，121.2，120.8，118.1，118.1，113.6，113.1，102.0，71.4，61.4，60.2，59.9，58.8，54.8，54.7，41.6，33.8，31.7，31.6，29.1，28.9，24.7，24.0，22.6，20.4，15.8，14.1，9.6.ESI-MS m/z31.7，31.6，29.1，28.9，24.7，24.0，22.6，20.4，15.8，14.1，9.6.ESI-MS m/z计算值C39H47N3O10S749.3.实测值(M+H+)750.9. 化合物17f(得自13f)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.48(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.66(s，1H)，5.02-4.98(m，2H)，4.57(bp，1H)，4.28(s，1H)，4.25(dd，1H)，4.17(d，1H)，4.10(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.44-3.40(m，2H)，2.87-2.85(m，2H)，2.37-1.98(m，4H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.15(s，3H)，2.03(s，3H)，1.62-1.55(m，2H)，1.35-1.26(m，24H)，0.88(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.6，168.6，167.1，147.2，145.7，142.8，141.0，140.6，130.9，128.7，121.2，120.7，118.1，117.9，113.5，113.1，102.0，71.4，61.4，603，59.8，58.8，54.7，54.6，41.6，33.8，31.9，31.6，29.7，29.5，29.4，29.3，29.2，24.6，23.9，22.7，20.5，15.9，14.1，9.6.ESI-MSm/z计算值C47H63N3O10S861.4.实测值(M+H+)862.3. 化合物17h(得自13h)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.43-7.40(m，3H)，6.51(s，1H)，6.28(d，1H)，6.05(dd，2H)，5.70(s，1H)，5.17(bt，1H)，5.04(d，1H)，4.58(bp，1H)，4.30(s，1H)，4.26(d，1H)，4.20(d，1H)，4.14(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.45(d，1H)，3.42-3.39(m，1H)，2.92-2.80(m，2H)，2.42(dd，1H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，2.15(s，3H)，2.09-2.04(m，1H)，2.04(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ168.5，167.0，165.6，147.2，145.8，145.6，142.9，141.1，140.6，134.5，131.1，130.4，128.9，128.8，128.1，121.1，120.8，118.1，118.0，117.4，113.6，113.1，102.0，71.9，61.5，60.3，59.9，58.7，54.7，54.7，41.7，41.6，31.8，24.0，20.4，15.9，9.6.ESI-MS m/z计算值C40H39N3O10S753.2.实测值(M+H+)754.7. 化合物17ll(得自13ll)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.70(s，1H)，5.00(d，1H)，4.94-4.90(m，1H)，4.59(bp，1H)，4.28(s，1H)，4.24(d，1H)，4.17-4.11(m，2H)，3.78(s，3H)，3.46(d，1H)，3.45-3.39(m，2H)，3.10(s，3H)，2.94-2.78(m，2H)，2.50-2.42(m，1H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.17(s，3H)，2.08-2.03(m，1H)，2.03(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.8，166.9，147.8，146.1，143.2，141.4，140.8，130.7，129.4，121.3，120.5，118.2，118.0，113.6，113.3，102.3，77.4，61.4，61.0，60.5，60.1，59.6，55.0，54.8，41.8，41.7，39.6，33.0，24.3，20.6，16.0，9.8.ESI-MS m/z计算值C32H35N3O11S2701.2.实测值(M+Na+)724.6. 化合物18a*(得自14a*)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.69(s，1H)，4.50-4.06(m，7H)，3.80(s，3H)，3.53(d，1H)，3.41-3.38(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.75(d，1H)，2.33-1.84(m，2H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，2.14(s，3H)，2.02(s，3H)，1.94(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C33H35N3O10S665.2.实测值(M+H+)666.7.实施例8方法H于室温、氩气下，向在CH3CN(0.05M)中的1当量5的溶液中加入胺和3当量AcOH。反应40分钟后，加入1.5当量NaBH3CN及搅拌溶液40分钟。然后用CH2Cl2稀释反应混合物，用NaHCO3中和并用CH2Cl2提取。用Na2SO4干燥有机层。快速层析得到纯化合物。 化合物3o(使用丙基胺)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.51(s，1H)，6.02(dd，2H)，5.71(s，1H)，5.01(d，1H)，4.53(bp，1H)，4.24-4.19(m，3H)，4.10(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.41-3.40(m，2H)，3.17-3.16(m，1H)，3.00-2.82(m，2H)，2.46-1.97(m，4H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)，1.44-1.25(m，2H)，0.84(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.5，168.6，147.6，145.5，142.9，140.8，140.4，130.6，129.1，120.8，120.7，118.2，113.7，113.2，101.9，61.4，60.1，60.0，59.5，59.0，54.7，54.6，49.2，41.5，32.9，23.8，23.3，20.6，15.7，11.7，9.6.ESI-MS m/z计算值C34H40N4O8S664.3.实测值(M+H+)665.3.实施例9方法I向在CH3CN/H2O 3∶2(0.009M)中的1当量的3b-i，3k-l，3q，3s，3u-v，3x-y或15的溶液中加入30当量AgNO3。反应24小时后用盐水和NaHCO3的饱和溶液的1∶1混合物猝灭，搅拌10分钟并用CH2Cl2稀释和提取。用Na2SO4干燥有机层。层析得到纯化合物4b-i，4k-l，4q，4s，4u-v，4x-y或19。 化合物4btR＝48.2min[HPLC，Symmetry 300 C18，5μm，250×4.6mm，λ＝285nm，流速＝1.2ml/min，温度＝40℃，grad.CH3CNaq.-NH4OAc(10mM)，1％DEA，pH＝3.0，10％-60％(90’)]；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.49(bd，1H)，6.02(dd，2H)，5.69(bp，1H)，5.17(d，1H)，4.81(s，1H)，4.52-4.46(m，3H)，4.16-4.10(m，2H)，3.74(s，3H)，3.51-3.48(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，2.83-2.80(m，2H)，2.45-2.40(m，1H)，2.29-2.02(m，1H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.8，168.6，156.8，156.3，155.7，147.4，145.7，142.9，141.1，140.9，131.2，129.7，120.8，120.7，117.9，114.9，112.7，101.9，81.4，62.0，60.1，57.7，57.6，56.0，54.8，52.9，42.2，41.3，29.7，23.6，20.5，15.6，9.6.ESI-MS m/z计算值C32H34F3N3O10S709.2.实测值(M-H2O+H+)692.2. 化合物4c1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H)，6.01(dd，2H)，5.70(s，1H)，5.57(bd，1H)，5.15(d，1H)，4.77(s，1H)，4.61-4.57(m，1H)，4.50-4.42(m，2H)，4.15-4.07(m，2H)，3.77(s，3H)，3.49-3.47(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，2.85-2.82(m，2H)，2.32-1.98(m，4H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.13(s，3H)，2.01(s，3H)，1.65-1.58(m，2H)，0.96(t，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ171.8，170.5，147.9，145.6，143.0，141.0，140.8，131.6，128.8，121.0，120.7，118.9，115.3，101.8，81.5，61.6，60.3，57.8，57.6，56.0，55.0，51.9，42.0，41.3，38.3，32.6，23.7，20.5，18.9，16.1，13.8，9.6.ESI-MS m/z计算值C34H41N3O10S683.2.实测值(M-H2O+H+)666.3. 化合物4d1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H)，6.02(dd，2H)，5.72(bs，1H)，5.55(bd，1H)，5.15(d，1H)，4.78(s，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.48-4.42(m，2H)，4.17-4.12(m，1H)，4.09(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.53-3.48(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.34-1.91(m，5H)，2.34(s，3H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H)，2.01(s，3H)，0.98(d，3H)，0.93(d，3H)；ESI-MS m/z计算值C35H43N3O10S697.3.实测值(M-H2O+H+)680.0. 化合物4e1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H)，6.02(d，2H)，5.70(s，1H)，5.55(bd，1H)，5.15(d，1H)，4.77(s，1H)，4.61-4.55(m，1H)，4.50-4.42(m，2H)，4.17-4.14(m，1H)，4.08(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.51-3.48(m，1H)，3.26-3.19(m，1H)，2.86-2.79(m，2H)，2.32-1.98(m，4H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)，2.01(s，3H)，1.65-1.58(m，2H)，1.37-1.22(m，8H)，0.89(t，3H)；ESI-MS m/z计算值C38H49N3O10S739.3.实测值(M-H2O+H+)722.3. 化合物4f1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H)，6.02(dd，2H)，5.70(s，1H)，5.57-5.53(bd，1H)，5.14(d，1H)，4.77(s，1H)，4.58(ddd，1H)，4.47-4.43(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，4.08(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.50-3.46(m，1H)，3.25-3.19(m，1H)，2.88-2.82(m，1H)，2.32-1.95(m，4H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)，2.01(s，3H)，1.40-1.20(m，26H)，0.88(t，3H)；ESI-MS m/z计算值C46H65N3O10S851.4.实测值(M-H2O+H+)834.5. 化合物4g1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.67(m，2H)，7.56-7.45(m，3H)，6.49(s，1H)，6.42(d，1H)，6.03(dd，2H)，5.66(s，1H)，5.20(d，1H)，4.82(s，1H)，4.73(dt，1H)，4.52-4.45(m，2H)，4.16-4.10(m，2H)，3.61(s，3H)，3.52(bd，1H)，3.27-3.22(m，1H)，2.90-2.85(m，2H)，2.62-2.56(m，1H)，2.28-1.92(m，1H)，2.28(s，3H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H)，1.92(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.4，168.5，166.4，147.6，145.7，142.9，141.1，140.9，134.4，131.5，129.3，128.6，127.0，125.1，121.2，120.5，115.1，112.6，101.8，81.5，61.6，60.1，57.9，56.0，55.0，53.3，42.1，41.3，32.7，23.9，20.4，15.6，9.6；ESI-MS m/z计算值C37H39N3O10S717.2.实测值(M-H2O+H+)699.9. 化合物4h1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.44-7.38(m，3H)，6.65(s，1H)，6.25(d，1H)，6.02(dd，2H)，5.80(d，1H)，5.71(s，1H)，5.18(d，1H)，4.79(s，1H)，4.69(ddd，1H)，4.49-4-43(m，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.68(s，3H)，3.51-3.49(m，1H)，3.26-3.20(m，1H)，2.89-2.86(m，2H)，2.52-2.47(m，1H)，2.29-2.03(m，1H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)，2.17(s，3H)，2.03(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.4，168.5，164.5，147.9，145.6，143.0，141.8，141.5，141.0，140.8，134.8，131.6，129.7，129.0，128.8，127.9，121.0，120.5，120.1，118.7，115.2，112.7，101.8，81.6，61.7，60.2，57.7，57.6，56.0，54.9，52.7，42.0，41.3，32.5，23.7，20.5，16.3，9.6.ESI-MS m/z计算值C39H41N3O10S743.2.实测值(M-H2O+H+)726.3. 化合物4i1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H)，7.65-7.51(m，4H)，6.65(s，1H)，6.29(d，1H)，6.03(dd，2H)，5.81(d，1H)，5.71(s，1H)，5.18(d，1H)，4.79(s，1H)，4.71-4.67(m，1H)，4.49-4.47(m，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.70(s，3H)，3.51-3.49(m，1H)，3.23-3.20(m，1H)，2.88-2.86(m，2H)，2.47-2.33(m，1H)，2.30-2.02(m，1H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C40H40N3F3O10S811.2.实测值(M-H2O+H+)794.2. 化合物4k1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(bp，1H)，6.56(s，1H)，6.54(s，1H)，6.01(dd，2H)，5.48(bd，1H)，5.14(d，1H)，4.75(s，1H)，4.68-4.63(m，1H)，4.55-4.45(m，3H)，4.33(dd，1H)，4.22(bp，1H)，4.05(dd，1H)，3.80(s，3H)，3.53-3.45(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.94-2.84(m，3H)，2.66(d，1H)，2.34-1.91(m，4H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10(bs，3H)，2.01(bs，3H)，1.75-1.22(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.0，170.4，163.7，148.9，145.5，142.7，141.1，140.5，131.8，128.8，122.2，120.3，112.6，101.7，82.0，62.1，60.1，59.7，57.2，56.4，55.7，55.3，51.2，41.9，41.2，41.1，34.3，32.9，27.8，27.5，24.8，23.9，20.7，16.2，9.6；ESI-MS m/z计算值C40H49N5O11S2840.0.实测值(M-H2O+)822.3. 化合物4l1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.58(s，1H)，6.02(dd，2H)，5.82-5.72(bm，2H)，5.15(d，1H)，4.79(bs，1H)，4.57-4.45(m，3H)，4.22-4.15(bp，1H)，4.11(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.59-3.49(bp，1H)，3.30-3.23(bp，1H)，2.91-2.83(m，2H)，2.68-2.45(m，4H)，2.35-2.02(m，2H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，2.17(s，3H)，2.01(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C34H39N3O12S713.2.实测值(M-H2O+H+)696.2. 化合物4q1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.55(s，1H)，6.07(d，1H)，6.02(d，2H)，5.75(s，1H)，5.64(d，1H)，5.15(d，1H)，4.78(s，1H)，4.67-4.62(m，1H)，4.50-4.45(m，2H)，4.14-4.09(m，3H)，3.80(s，3H)，3.51-3.47(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，2.85-2.82(m，2H)，2.50(s，3H)，2.29-1.98(m，3H)，2.29(s，3H)，2.13(s，3H)，2.02(s，3H)，1.98(s，3H)，1.06(d，3H)，0.97(d，3H)；ESI-MS m/z计算值C37H46N4O11S754.3.实测值(M-H2O+H+)737.3. 化合物4s ESI-MS m/z计算值C38H49N5O11S783.3.实测值(M+)766.3. 化合物4uESI-MSm/z计算值C47H55N5O12S914.0.实测值(M-H2O+H+)897.0. 化合物4v1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(bp，1H)，6.54(s，1H)，6.02(d，2H)，5.16(d，1H)，4.79(s，1H)，4.55-4.48(m，3H)，4.15-4.07(m，2H)，3.77(s，3H)，3.52-3.49(m，1H)，3.32-3.21(m，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.31-2.02(m，2H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.12(s，3H)，2.02(s，3H)，1.26(d，3H)；ESI-MS m/z计算值C33H40N4O10S684.2.实测值(M-H2O+H+)667.2. 化合物4xESI-MS m/z计算值C42H46N4O11S814.9.实测值(M-H2O+H+)797.9. 化合物4y1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.67(m4H)，7.42-7.28(m，4H)，6.55(s，1H)，6.18-6.06(bp，1H)，6.02(dd，2H)，6.03-5.86(m，1H)，5.70(bs，1H)，5.58(bd，1H)，5.35-5.20(m，2H)，5.15(d，1H)，4.79(s，1H)，4.60-4.55(m，3H)，4.46(d，1H)，4.20-4.11(m，4H)，3.73(s，3H)，3.49-3.47(m，1H)，3.21-3.15(m，2H)，3.06-2.70(m，6H)，2.38-2.11(m，2H)，2.38(s，3H)，2.24(s，3H)，2.11(s，3H)，2.02(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ169.8，168.9，147.8，145.8，145.7，143.0，141.0，140.8，132.5，131.4，127.5，127.1，127.0，125.0，125.0，120.6，119.8，117.9，115.1，101.8，81.4，65.8，61.6，60.3，57.8，55.9，55.0，54.4，52.4，47.0，42.1，41.3，37.2，36.5，33.3，23.6，20.4，16.1，9.6.ESI-MS m/z计算值C51H54N4O12S2978.3.实测值(M-H2O+H+)961.3. 化合物191H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.58(s，1H)，6.01(dd，2H)，5.71(s，1H)，5.16(d，1H)，4.76(s，1H)，4.47-4.43(m，2H)，4.15-4.11(m，1H)，4.08(dd，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.78(s，3H)，3.49-3.45(m，1H)，3.21-3.17(m，1H)，2.88-2.83(m，2H)，2.35-2.02(m，2H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C30H34N2O10S614.2.实测值(M-H2O+H+)597.1.实施例10方法J向在THF/H2O 4∶1(0.03M)中的1当量的3a，3n-p，3r，3t，17a，17cc，17e-f，17h，17ll或18a*的溶液中加入5当量CuBr。24小时后用CH2Cl2稀释反应物，用NaHCO3的饱和溶液和盐水洗涤，并将有机层用Na2SO4干燥。层析得到纯化合物4a，4n-p，4r，4t，21a，21c，21e-f，21h，21ll或22a*。 化合物4atR＝24.6min[HPLC，Symmetry 300 C18，5μm，250×4.6mm，λ＝285nm，流速＝1.2ml/min，温度＝40℃ grad.CH3CNaq.-NH4OAc(10mM)，1％DEA，pH＝3.0，10％-60％(90’]；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.57(s，1H)，6.02(dd，2H)，5.79(bs，1H)，5.60(bd，1H)，5.15(d，1H)，4.77(s，1H)，4.56(ddd，1H)，4.46-4.43(m，2H)，4.15(dd，1H)，4.09(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.49-3.47(m，1H)，3.23-3.20(m，1H)，2.91-2.76(m，2H)，2.31-2.11(m，2H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H)，2.01(s，3H)，1.89(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.4，168.8，168.5，148.0，145.6，143.0，141.0，140.7，131.5，128.8，120.9，120.6，118.9，115.2，112.7，101.8，81.5，61.6，60.2，57.7，57.4，55.9，55.0，52.1，52.0，41.3，32.4，23.6，22.9，20.5，16.1，9.5.ESI-MS m/z计算值C32H37N3O10S655.2.实测值(M-H2O+H+)638.1. 化合物4n1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.21(m5H)，6.39(s，1H)，5.99(dd，2H)，5.66(s，1H)，5.16(d，1H)，4.74(s，1H)，4.52(d，1H)，4.44(bp，1H)，4.12(d，1H)，4.03(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.64(dd，2H)，3.48-3.47(m，1H)，3.21-3.17(m，2H)，2.95(d，1H)，2.84-2.75(m，1H)，2.35-2.30(m，1H)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)，2.07-2.01(m，1H)，2.01(s，3H)，1.93(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.6，168.6，147.6，145.4，142.8，140.9，140.8，140.2，131.3，130.8，129.1，128.8，128.2，126.8，121.4，120.9，117.9，115.6，112.4，101.7，81.8，60.9，60.1，59.5，57.8，57.6，56.1，54.9，51.4，41.8，41.3，33.3，23.6，20.6，15.2，9.6.ESI-MS m/z计算值C37H41N3O9S703.3.实测值(M-H2O+H+)686.7. 化合物401H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.00(dd，2H)，5.69(bp，1H)，5.14(d，1H)，4.74(s，1H)，4.44-4.49(m，2H)，4.13(bd，1H)，4.04(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.49-3.47(m，1H)，3.22-3.16(m，2H)，2.96-2.75(m，2H)，2.51-2.02(m，4H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(s，3H)，1.42-1.25(m，2H)，0.86(t，3H)；ESI-MS m/z计算值C33H41N3O9S655.3.实测值(M-H2O+H+)638.3. 化合物4p1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.67(bp，1H)，6.52(s，1H)，6.02(dd，2H)，5.67(bp，1H)，5.16(d，1H)，4.80(s，1H)，4.63-4.60(m，1H)，4.49(d，1H)，4.45(bp，1H)，4.16(d，1H)，4.08(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.52-3.9(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，3.00(d，1H)，2.85-2.82(m，2H)，2.32-2.02(m，3H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，2.11(s，3H)，2.02(s，3H)，0.99(d，3H)，0.81(d，3H)；ESI-MS m/z计算值C35H44N4O10S712.3.实测值(M-H2O+H+)695.2. 化合物4r1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.36-7.34(m，3H)，6.58(s，1H)，6.42(d，1H)，6.34(d，1H)，6.01(dd，2H)，5.79(s，1H)，5.69(d，1H)，5.15(d，1H)，4.78(s，1H)，4.70-4.65(m，1H)，4.50-4.47(m，2H)，4.28(dd，1H)，4.15(d，1H)，4.10(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.49(d，1H)，3.25-3.22(m，1H)，2.85-2.83(m，2H)，2.57(s，3H)，2.28-2.14(m，3H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H)，2.01(s，3H)，1.10(d，3H)，1.01(d，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.1，170.0，168.6，165.2，148.0，145.7，143.2，141.12，140.84，134.8，131.2，129.9，129.6，128.8，127.8，120.8，120.7，120.6，118.4，115.3，112.7，101.8，81.5，61.7，60.4，57.8，57.7，57.5，56.0，55.0，52.0，42.2，41.3，32.7，32.6，23.7，20.5，19.2，18.0，16.4，9.6.ESI-MS m/z55.0，52.0，42.2，41.3，32.7，32.6，23.7，20.5，19.2，18.0，16.4，9.6.ESI-MS m/z计算值C44H50N4O11S842.9.实测值(M-H2O+H+)825.3. 化合物4t1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.54(s，1H)，6.49(d，1H)，6.21-6.16(m，1H)，6.07-5.96(m，2H)，5.78(s，1H)，5.63(bd，1H)，5.14(d，1H)，4.81，4.78(2s，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.53-4.08(m，6H)，3.78，3.7s(2s，3H)，3.65-3.45(m，1H)，3.33-3.22(m，1H)，2.90-2.66(m，2H)，2.48(s，3H)，2.28-1.99(m，3H)，2.28(s，3H)，2.16，2.13(2s，3H)，2.01(s，3H)，1.99(s，3H)，1.37，1.34(2d，3H)，1.08-1.03(m，3H)，0.96-0.93(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.8，170.1，169.6，169.5，169.5，168.7，147.9，145.7，143.1，141.0，140.8，131.3，129.6，120.7，120.4，118.5，115.2，112.6，101.8，81.4，61.6，60.4，60.3，57.7，57.6，57.5，55.9，54.9，51.9，48.9，48.9，42.2，41.3，32.5，32.3，23.6，23.2，20.5，19.2，19.1，18.6，17.7，17.6，16.3，9.6ESI-MS m/z计算值C40H51N5O12S825.3.实测值(M-H2O+H+)808.3. 化合物21a1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，6.01(dd，2H)，5.64(s，1H)，5.13(d，1H)，5.00(t，1H)，4.76(s，1H)，4.48-4.45(m，2H)，4.15-4.12(m，1H)，4.02(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.50-3.47(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，2.82-2.79(m，2H)，2.30-1.98(m，2H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(s，3H)，1.98(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C32H36N2O11S656.2.实测值(M-H2O+H+)639.2. 化合物21c1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.01(dd，2H)，5.63(s，1H)，5.13(d，1H)，5.03(t，1H)，4.77(s，1H)，4.50-4.48(m，2H)，4.14(bd，1H)，4.02(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.51-3.49(bd，1H)，3.21-3.12(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.31-2.02(m，4H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.13(s，3H)，2.02(s，3H)，1.66-1.56(m，2H)，0.97(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.4，168.6，166.9，147.1，145.6，142.8，141.1，131.8，128.6，125.1，121.4，115.4，101.8，81.5，71.6，61.2，60.2，58.2，57.9，56.1，55.0，41.8，41.4，36.0，31.6，23.9，20.4，18.3，15.8，13.7，9.6.ESI-MS m/z计算值C34H40N2O11S684.2.实测值(M-H2O+H+)667.2. 化合物21e1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.01(dd，2H)，5.63(s，1H)，5.13(d，1H)，5.02(t，1H)，4.76(s，1H)，4.47-4.46(m，2H)，4.13(dd，1H)，4.02(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.50-3.49(m，1H)，3.21-3.19(m，1H)，2.81-2.78(m，2H)，2.30-2.02(m，4H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)，2.13(s，3H)，2.02(s，3H)，1.62-1.54(m，2H)，1.32-1.25(m，8H)，0.90(t，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.6，168.6，166.9，147.1，145.5，142.8，141.1，141.0，131.7，128.6，121.4，117.9，115.4，112.3，101.8，81.5，71.5，61.2，60.2，58.1，57.9，56.1，55.0，41.8，41.4，33.9，31.7，31.6，29.1，28.9，24.7，23.9，22.6，20.4，15.8，14.1，9.6.ESI-MS m/z计算值C38H48N2O11S740.3.实测值(M-H2O+H+)723.2. 化合物21f1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.01(dd，2H)，5.63(s，1H)，5.13(d，1H)，5.02(t，1H)，4.77(bs，1H)，4.50-4.48(m，2H)，4.16-4.12(m，1H)，4.02(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.51-3.49(m，1H)，3.22-3.19(m，1H)，2.82-2.77(m，2H)，2.37-2.02(m，7H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)，2.02(s，3H)，1.65-1.59(m，2H)，1.40-1.16(m，24H)，0.88(t，3H)；ESI-MS m/z计算值C46H64N2O10S852.4.实测值(M-H2O+H+)835.4. 化合物21h1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.42-7.40(m，3H)，6.54(s，1H)，6.30(d，1H)，6.02(dd，2H)，5.65(s，1H)，5.19-5.16(m，2H)，4.79(s，1H)，4.50-4.49(m，2H)，4.15(d，1H)，4.05(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.51(d，1H)，3.22-3.19(m，1H)，2.89-2.76(m，2H)，2.45-2.41(m，1H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，2.13(s，3H)，2.13-2.03(m，1H)，2.03(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.6，166.9，165.7，147.1，145.5，145.4，142.8，141.1，141.0，134.6，131.9，130.3，128.9，128.1，121.3，117.6，115.4，112.3，101.8，81.5，72.0，61.2，60.3，58.2，57.9，56.1，55.0，41.9，41.4，31.8，23.9，20.4，15.9，9.6.ESI-MS m/z计算值C39H40N2O11S744.2.实测值(M-H2O+H+)727.2. 化合物21ll1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.01(dd，2H)，5.68(s，1H)，5.12(d，1H)，4.92(t，1H)，4.78(s，1H)，4.53-4.42(m，2H)，4.15-4.03(m，2H)，3.78(s，3H)，3.51-3.48(m，1H)，3.24-3.20(m，1H)，3.10(s，3H)，2.83-2.78(m，2H)，2.50-2.42(m，1H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，2.17(s，3H)，2.08-2.03(m，1H)，2.03(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C31H36N2O12S2692.2.实测值(M-H2O+H+)675.2. 化合物22a*1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.02(dd，2H)，5.67(s，1H)，4.73(bp，1H)，4.71(s，1H)，4.48-4.38(m，4H)，4.12-4.10(m，1H)，3.80(s，3H)，3.61-3.59(m，1H)，3.22-3.18(m，1H)，2.89-2.80(m，1H)，2.70(d，1H)，2.33-1.86(m，2H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)，1.94(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C32H36N2O11S656.2.实测值(M-H2O+H+)639.2.实施例11方法K在室温下搅拌在CH2Cl2/H2O/TFA 2∶1∶4(0.013M)中7的溶液15分钟。然后用CH2Cl2稀释反应物，用NaHCO3和Na2CO3的饱和溶液中和，并且用CH2Cl2提取。所得有机层用Na2SO4干燥。快速层析(CH2Cl2/MeOH)得到纯化合物2p。 化合物2p1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93(bp，1H)，6.72(s，1H)，6.05(dd，2H)，5.15(dd，2H)，5.03(d，1H)，4.66-4.63(m，1H)，4.54(bp，1H)，4.35(d，1H)，4.32(s，1H)，4.23(d，1H)，4.17(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.56(s，3H)，3.49-3.42(m，2H)，3.04(d，1H)，2.93-2.90(m，2H)，2.28-2.03(m，3H)，2.28(s，6H)，2.14(s，3H)，2.03(s，3H)，0.97(d，3H)，0.77(d，3H)；ESI-MS m/z计算值C38H47N5O10S765.3.实测值(M+H+)766.3.实施例12方法L向在CH3CN(0.03M)中的10的溶液中加入2当量NaCNBH3和4当量AcOH。4小时后用CH2Cl2稀释反应物，用NaHCO3的饱和溶液中和并用CH2Cl2提取。有机层用Na2SO4干燥。快速层析(Hex/EtOAc 2∶1)得到纯化合物。 化合物111H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77(s，1H)，6.03(dd，2H)，5.17(dd，2H)，5.04(d，1H)，4.53(bp，1H)，4.34(d，1H)，4.27(s，1H)，4.20(d，1H)，4.19(dd，1H)，4.01(bdd，1H)，3.77(s，3H)，3.57(s，3H)，3.55-3.39(m，2H)，2.94-2.91(m，2H)，2.30-1.98(m，2H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，2.03(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.6，168.6，149.6，148.3，145.7，141.0，140.4，131.6，130.3，124.8，124.7，120.5，118.0，113.3，102.0，99.1，69.8，61.4，60.4，59.6，59.1，59.0，57.4，54.9，54.6，41.4，41.4，35.0，23.8，20.3，15.7，9.6.ESI-MS m/z计算值C33H37N3O10S667.3.实测值(M+H+)668.2. 化合物12*1H NMR(300MHz，45℃，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.17(dd，2H)，4.88(bd，1H)，4.49(bs，1H)，4.33(bd，1H)，4.27-4.24(m，1H)，4.24(s，1H)，4.08(d，1H)，3.79(s，3H)，3.60-3.55(m，2H)，3.56(s，3H)，3.42-3.39(m，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.76(d，1H)，2.50-2.42(m，1H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)，1.66(dd，1H)；ESI-MS m/z计算值C33H37N3O10S667.3.实测值(M+H+)668.2.实施例13方法M在氩气下，向在CH2Cl2(0.1M)中的1当量的11(13a-b)或12*(对14a*)的溶液中加入30当量的吡啶。然后将反应物冷至0℃，加入20当量的酐和5当量的DMAP。5分钟后将反应物温热至室温并搅拌24小时。之后用NaCl猝灭，用CH2Cl2提取，有机层用Na2SO4干燥。快速层析得到纯化合物。 化合物13a(使用Ac2O)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.17(dd，2H)，5.02-4.99(m，2H)，4.56(bp，1H)，4.34(dd，1H)，4.27(s，1H)，4.18(d，1H)，4.14(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.57(s，3H)，3.46-3.39(m，2H)，2.90-2.87(m，2H)，2.30-1.96(m，2H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)，2.03(s，3H)，1.99(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.7，167.1，148.9，148.2，145.9，141.2，140.6，130.7，130.7，125.3，124.6，120.8，118.1，113.5，113.1，102.0，99.2，71.6，61.4，60.0，59.9，59.2，58.7，57.4，55.0，54.6，41.5，31.6，23.9，20.3，20.2，15.8，9.6.ESI-MS m/z计算值C35H39N3O11S709.6.实测值(M+H+)710.2. 化合物13b(使用(F3CCO)2O)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.67(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.17(dd，2H)，5.10(bt，1H)，5.02(d，1H)，4.62(bp，1H)，4.34-4.32(m，2H)，4.19-4.15(m，2H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，3.47(d，1H)，3.44-3.41(m，1H)，2.94-2.77(m，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.31(s，3H)，2.23(s，3H)，2.17(s，3H)，2.07-2.04(m，1H)，2.04(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ168.7，164.9，148.7，148.2，145.9，141.2，140.7，131.6，130.3，125.7，124.0，120.6，118.0，113.3，102.1，99.2，74.7，61.4，60.5，60.0，59.1，59.2，58.7，57.4，54.9，54.6，41.7，41.5，31.1，23.9，20.2，15.5，9.6.ESI-MS m/z计算值C35H36F3N3O11S763.2.实测值(M+H+)764.2. 化合物14a*(使用Ac2O)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.71(s，1H)，6.05(dd，2H)，5.16(dd，2H)，4.65-4.10(m，7H)，3.79(s，3H)，3.57-3.54(m，1H)，3.56(s，3H)，3.43-3.40(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.78(d，1H)，2.33-1.82(m，2H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.15(s，3H)，2.03(s，3H)，1.94(s，3H)；ESI-MS m/z计算值C35H39N3O11S709.6.实测值(M+H+)710.7.化合物23和24 化合物231H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，5.95(dd，2H)，4.97(d，1H)，4.42(d，1H)，4.28(bs，2H)，4.15(d，1H)，4.05(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.51-3.50(m，1H)，3.40-3.39(m，1H)，3.27(t，1H)，2.91-2.89(m，2H)，2.38-2.36(m，2H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H)，2.14(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.9，148.1，146.2，146.1，142.8，136.2，130.4，129.5，120.8，118.2，112.7，112.7，107.7，101.3，61.1，60.9，60.4，59.4，58.8，54.6，54.6，53.5，43.3，41.4，33.0，23.9，15.7，8.7；ESI-MS m/z计算值C29H32N4O7S580.2.实测值(M+H+)581.3. 化合物241H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.40(s，1H)，6.02(d，2H)，5.00(d，1H)，4.46(bp，1H)，4.24(s，1H)，4.21-4.14(m，3H)，3.39-3.37(m，2H)，3.29(t，1H)，2.93-2.78(m，2H)，2.31-2.03(m，2H)，2.31(s，3H)，2.25(bs，3H)，2.14(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.6，168.9，145.6，145.3，140.9，140.2，139.3，126.1，123.9，120.2，119.7，118.1，117.7，113.6，113.3，101.9，61.3，60.3，59.1，59.1，54.7，54.6，53.3，41.9，41.4，33.0，23.5，20.5，16.8，9.6.ESI-MS m/z计算值C30H32N4O8S608.2.实测值(M+H+)609.3.实施例14化合物Int-14 向在乙醇(200ml)中的Int-2(21.53g，39.17ml)的溶液中加入叔-丁氧基羰基(7.7g，35.25ml)并将该混合物在23℃搅拌7小时。然后真空浓缩反应物并将残留物经快速柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯6∶4)纯化得到Int-14(20.6g，81％)，为黄色固体。Rf0.52(乙酸乙酯∶CHCl35∶2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.32(bs，1H)，5.26(bs，1H)，4.60(bs，1H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05(d，J＝2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.81(d，J＝4.8Hz，1H)，3.7(s，3H)，3.34(br d，J＝7.2Hz，1H)，3.18-3.00(m，5H)，2.44(d，J＝18.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，1.82(s，3H)，1.80-1.65(m，1H)，1.48(s，9H)，0.86(d，J＝5.7Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ185.5，180.8，172.7，155.9，154.5，147.3，143.3，141.5，135.3，130.4，129.2，127.5，120.2，117.4，116.9，80.2，60.7，60.3，58.5，55.9，55.8，54.9，54.4，50.0，41.6，40.3，28.0，25.3，24.0，18.1，15.6，8.5.ESI-MS m/z计算值C34H43N5O8649.7.实测值(M+H)+650.3.实施例15化合物Int-15 在0℃、搅拌下，向在CH3CN(159ml)中的Int-14(20.6g，31.75ml)的溶液中加入二异丙基乙胺(82.96ml，476.2ml)、甲氧基亚甲基溴(25.9ml，317.5ml)和二甲基氨基吡啶(155mg，1.27ml)。于23℃搅拌该混合物24小时。反应物于0℃用0.1NHCl(750ml)(pH＝5)猝灭，并用CH2Cl2(2×400ml)提取。干燥(硫酸钠)有机相并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1至己烷/乙酸乙酯3∶2的梯度液)纯化得到Int-15(17.6g，83％)，为黄色固体。Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯3∶7).1H NMR(300Mz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，5.35(bs，1H)，5.13(s，2H)，4.50(bs，1H)，4.25(d，J＝2.7Hz，1H)，4.03(d，J＝2.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.84(bs，1H)，3.82-3.65(m，1H)，3.69(s，3H)，3.56(s，3H)，3.39-3.37(m，1H)，3.20-3.00(m，5H)，2.46(d，J＝18Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，1.85(s，3H)，1.73-1.63(m，1H)，1.29(s，9H)，0.93(d，J＝5.1Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ185.4，180.9，172.4，155.9，154.5，149.0，148.4，141.6，135.1，131.0，129.9，127.6，124.4，123.7，117.3，99.1，79.3，60.7，59.7，58.4，57.5，56.2，55.9，55.0，54.2，50.0，41.5，39.9，28.0，25.2，24.0，18.1，15.6，8.5.ESI-MS m/z计算值C36H47N5O9693.8.实测值(M+H)+694.3.实施例16化合物Int-16 在0℃向装有在甲醇(1.61)中的Int-15(8g，1.5ml)的烧瓶中加入1M氢氧化钠(3.2l)的水溶液。在此温度搅拌该反应物2小时然后，用6M HCl猝灭至pH＝5。混合物用乙酸乙酯(3×1l)提取并将合并的有机层用硫酸钠干燥及真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，梯度为CHCl3至CHCl3乙酸乙酯2∶1)纯化得到Int-16(5.3mg，68％)。Rf0.48(CH3CN∶H2O 7∶3，RP-C18)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，5.43(bs，1H)，5.16(s，2H)，4.54(bs，1H)，4.26(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(d，J＝2.7Hz 1H)，3.84(bs，1H)，3.80-3.64(m，1H)，3.58(s，3H)，3.41-3.39(m，1H)，3.22-3.06(m，5H)，2.49(d，J＝18.6Hz 1H)，2.35(s，3H)，2.30-2.25(m，1H)，2.24(s，3H)，1.87(s，3H)，1.45-1.33(m，1H)，1.19(s，9H)，1.00(br d，J＝6.6Hz 3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ184.9，180.9，172.6，154.7，151.3，149.1，148.6，144.7，132.9，131.3，129.8，124.5，123.7，117.3，116.8，99.1，79.4，59.8，58.6，57.7，56.2，55.6，54.9，54.5，50.1，41.6，40.1，28.0，25.3，24.4，18.1，15.7，8.0.ESI-MS m/z计算值C35H45N5O9679 7.实测值(M+H)+680.3.实施例17化合物Int-17 向在DMF(221ml)中的化合物Int-16(1.8g，2.64ml)的脱气溶液中加入10％Pd/C(360mg)并在H2(大气压)下搅拌45分钟。反应物在氩气下用硅藻土过滤至含有无水Cs2CO3(2.58g，7.92ml)的烧瓶中。然后加入溴代氯甲烷(3.40ml，52.8ml)并封闭瓶口，于100℃搅拌2小时。冷却反应物，通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2洗涤。浓缩有机层并干燥(硫酸钠)得到Int-17，为棕色油状物，该油状物可不经进一步纯化直接用于下一步骤。Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯1∶5，SiO2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，6.05(bs，1H)，5.90(s，1H)，5.79(s，1H)，5.40(bs，1h)，5.31-5.24(m，2H)，4.67(d，J＝8.1Hz，1H)，4.19(d，J＝2.7Hz，1H)，4.07(bs，1H)，4.01(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.67(s，3H)，3.64-2.96(m，5H)，2.65(d，J＝18.3Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)，2.04(s，3H)，2.01-1.95(m，1H)，1.28(s，9H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.1，162.6，154.9，149.1，145.7，135.9，130.8，130.7，125.1，123.1，117.8，100.8，99.8，76.6，59.8，59.2，57.7，57.0，56.7，55.8，55.2，49.5，41.6，40.1，36.5，31.9，31.6，29.7，28.2，26.3，25.0，22.6，18.2，15.8，14.1，8.8.ESI-MS m/z计算值C36H47N5O9693.34.实测值(M+H)+694.3.实施例18化合物Int-18 于0℃向含有在DMF(13ml)中的Int-17(1.83g，2.65ml)溶液的烧瓶中加入Cs2CO3(2.6g，7.97ml)和烯丙基溴(1.15ml，13.28ml)。所得混合物在23℃下搅拌1小时。反应物通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2洗涤。干燥有机层及浓缩(硫酸钠)。残留物经快速柱层析(SiO2，CHCl3∶乙酸乙酯1∶4)纯化得到Int-18(1.08mg，56％)，为白色固体。Rf0.36(CHCl3∶乙酸乙酯1∶3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.27-6.02(m，1H)，5.94(s，1H)，5.83(s，1H)，5.37(dd，J1＝1.01Hz，J2＝16.8Hz，1H)，5.40(bs，1H)，5.25(dd，J1＝1.0Hz，J2＝10.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.91(bs，1H)，4.25-4.22(m，1H)，4.21(d，J＝2.4Hz，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.08(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.59(s，3H)，3.56-3.35(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，3.05-2.96(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.63(d，J＝18Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)，2.09(s，3H)，1.91-1.80(m，1H)，1.24(s，9H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.0，154.8，148.8，148.6，148.4，144.4，138.8，133.7，130.9，130.3，125.1，124.0，120.9，117.8，117.4， 112.8，112.6，101.1，99.2，73.9，59.7，59.3，57.7，56.9，56.8，56.2，55.2，40.1，34.6，31.5，28.1，26.4，25.1，22.6，18.5，15.7，14.0，9.2.ESI-MS m/z计算值C39H51N5O9733.4.实测值(M+H)+734.4.实施例19化合物Int-19 向在二氧六环(2ml)中的Int-18(0.1g，0.137ml)的溶液中加入4.2M HCl/二氧六环(1.46ml)并将该混合物在23℃搅拌1.2小时。于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)猝灭反应物并用乙酸乙酯(2×70ml)提取。有机相干燥(硫酸钠)并真空浓缩。得到Int-19白色固体(267mg，95％)，该固体可不经进一步纯化直接用于随后的反应。Rf0.17(乙酸乙酯∶甲醇10∶1，SiO2).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，6.12-6.00(m，1H)，5.94(s，1H)，5.86(s，1H)，5.34(dd，J＝1.0Hz，J＝17.4Hz，1H)，5.25(dd，J＝1.0Hz，J＝10.2Hz，1H)，4.18-3.76(m，5H)，3.74(s，3H)，3.71-3.59(m，1H)，3.36-3.20(m，4H)，3.01-2.90(m，1H)，2.60(d，J＝18.0Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，2.11(s，3H)，1.97-1.86(m，1H)，0.93(d，J＝8.7Hz，3H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.5，148.4，146.7，144.4，142.4，138.9，133.7，131.3，128.3，120.8，117.9，117.4，113.8，112.4，101.1，74.2，60.5，59.1，56.5，56.1，56.3，56.0，55.0，50.5，41.6，39.5，29.5，26.4，24.9，21.1，15.5，9.33.ESI-MS m/z计算值C32H39N5O6589.实测值(M+H)+590.实施例20化合物Int-20 向在CH2Cl2(1.5ml)中的Int-19(250mg，0.42ml)的溶液中加入异硫氰酸苯酯(0.3ml，2.51ml)并将该混合物在23℃搅拌1小时。反应物真空浓缩并将残留物经快速柱层析(SiO2，梯度为己烷至5∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化得到Int-20(270mg，87％)，为白色固体。Rf0.56(CHCl3∶乙酸乙酯1∶4).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(bs，1H)，7.45-6.97(m，4H)，6.10(s，1H)，6.08-6.00(m，1H)，5.92(s，1H)，5.89(s，1H)，5.82(s，1H)，5.40(dd，J＝1.5Hz，J＝17.1Hz，1H)，3.38(bs，1H)，5.23(dd，J＝1.5Hz，J＝10.5Hz，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.19-4.03(m，5H)，3.71(s，3H)，3.68-3.17(m，4H)，2.90(dd，J＝7.8Hz，J＝18.3Hz，1H)，2.57(d，J＝18.3Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.12(s，3H)，2.10(s，3H)，1.90(dd，J＝12.3Hz，J＝16.5Hz，1H)，0.81(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.4，171.6，148.6，146.8，144.3，142.7，138.7，136.2，133.6，130.7，129.8，126.6，124.2，124.1，120.9，120.5，117.7，117.4，116.7，112.6，112，5，101.0，74.0，60.6，59.0，57.0，56.2，56.1，55.0，53.3，41.4，39.7，26.3，24.8，18.3，15.5，9.2.ESI-MS m/z计算值C39H44N6O6S724.8.实测值(M+H)+725.3.实施例21化合物Int-21 向在二氧六环(1ml)中的Int-20(270mg，0.37ml)的溶液中加入4.2N HCl/二氧六环(3.5ml)并将该反应物在23℃搅拌30分钟。然后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)并将有机层倾出。所得水相于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)(pH＝8)碱化，然后用CH2Cl2(2×50ml)提取。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)及真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇5∶1)纯化得到化合物Int-21(158mg，82％)，为白色固体。Rf0.3(乙酸乙酯∶甲醇1∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.12-6.03(m，1H)，5.91(s，1H)，5.85(s，1H)，5.38(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.24(dd，J1＝1.2Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.23-4.09(m，4H)，3.98(d，J＝2.1Hz，1H)，3.90(bs，1H)，3.72(s，3H)，3.36-3.02(m，5H)，2.72-2.71(m，2H)，2.48(d，J＝18.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)，2.11(s，3H)，1.85(dd，J1＝11.7Hz，J2＝15.6Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.4，146.7，144.4，142.8，138.8，133.8，130.5，128.8，121.5，120.8，118.0，117.5，116.9，113.6，112.2，101.1，74.3，60.7，59.9，58.8，56.6，56.5，55.3，44.2，41.8，29.7，26.5，25.7，15.7，9.4.ESI-MS m/z计算值C29H34N4O5518.3.实测值(M+H)+519.2.实施例22化合物Int-22 于-10℃向在CH2Cl2(6.13ml)中的Int-21(0.64g，1.22ml)的溶液中加入吡啶(0.104ml，1.28ml)和氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(0.177ml，1.28ml)。将该混合物于此温度搅拌1小时，然后通过加入0.1N HCl(10ml)猝灭反应物，用CH2Cl2(2×10ml)提取。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶2)纯化得到Int-22(0.84g，98％)，为白色泡沫状固体。Rf0.57(乙酸乙酯∶甲醇5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.10-6.00(m，1H)，6.94(d，J＝1.5Hz，1H)，5.87(d，J＝1.5Hz，1H)，5.73(bs，1H)，5.37(dq，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.26(dq，J1＝1.8Hz，J2＝10.2Hz，1H)，4.60(d，J＝12Hz，1H)，4.22-4.10(m，4H)，4.19(d，J＝12Hz，1H)，4.02(m，2H)，3.75(s，3H)，3.37-3.18(m，5H)，3.04(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.63(d，J＝18Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，1.85(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.3，148.5，146.7，144.5，142.8，139.0，133.8，130.7，128.7，121.3，120.8，117.8，117.7，116.8，112.7，101.2，77.2，74.3，60.7，59.9，57.0，56.4，55.3，43.3，41.7，31.6，26.4，25.3，22.6，15.9，14.1，9.4.ESI-MS m/z计算值C32H35Cl3N4O7694.17.实测值(M+H)+695.2.实施例23化合物Int-23 于0℃向在CH3CN(2.33ml)中的Int-22(0.32g，0.46ml)的溶液中加入二异丙基乙胺(1.62ml，9.34ml)、溴甲基甲基醚(0.57ml，7.0ml)和二甲基氨基吡啶(6mg，0.046ml)。于30℃加热该混合物10小时。然后用二氯甲烷(30ml)稀释反应物并倒至HCl水溶液(10ml)中使pH＝5。有机层用硫酸钠干燥并减压除去溶剂得到残留物，该残留物经快速柱层析(SiO2，己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化得到Int-23(0.304g，88％)，为白色泡沫状固体。Rf0.62(己烷∶乙酸乙酯1∶3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，6.10(m，1H)，5.94(d，J＝1.5Hz，1H)，5.88(d，J＝1.5Hz，1H)，5.39(dq，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.26(dq，J1＝1.8Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.61(d，J＝12Hz，1H)，4.55(t，J＝6.6Hz，1H)，4.25(d，J＝12Hz，1H)，4.22-4.11(m，4H)，4.03(m，2H)，3.72(s，3H)，3.58(s，3H)，3.38-3.21(m，5H)，3.05(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.65(d，J＝18Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)，2.12(s，3H)，1.79(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.3，148.6，148.4，144.5，139.0，133.6，130.6，130.1，125.07，124.7，124.0，121.1，117.7，112.6，101.2，99.2，77.2，74.4，74.1，59.8，59.8，57.7，57.0，56.8，56.68，55.3，43.2，41.5，26.4，25.2，15.9，9.3.ESI-MS m/z计算值C34H39Cl3N4O8738.20.实测值(M+H)+739.0.实施例24化合物Int-24 向在90％乙酸水溶液(4ml)中的Int-23(0.304g，0.41ml)的悬浮液中加入锌粉(0.2g，6.17ml)，并于23℃将该反应物搅拌7小时。通过硅藻土垫过滤该混合物并用CH2Cl2洗涤。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(pH＝9)(15ml)洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂得到Int-24(0.191g，83％)，为白色固体。Rf0.3(乙酸乙酯∶甲醇5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，6.09(m，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，5.83(d，J＝1.5Hz，1H)，5.39(dq，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.25(dq，J1＝1.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.22-4.09(m，3H)，3.98(d，J＝2.4Hz，1H)，3.89(m，1H)，3.69(s，3H)，3.57(s，3H)，3.37-3.17(m，3H)，3.07(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18Hz，1H)，2.71(m，2H)，2.48(d，J＝18Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.19(s，3H)，2.17(s，3H)，1.80(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.5，148.2，144.3，138.7，133.7，130.7，129.9，125.0，123.9，121.3，117.9，117.5，113.6，112.0，101.0，99.2，74.0，59.8，59.7，58.8，57.6，57.0，56.2，55.2，44.2，41.5，31.5，26.4，25.6，22.5，16.7，14.0，9.2.ESI-MS m/z计算值C31H38N4O6562.66.实测值(M+H)+563.1.实施例25化合物Int-25 于0℃向在水(0.7ml)和THF(0.7ml)中的Int-24(20mg，0.035ml)的溶液中加入NaNO2(12mg，0.17ml)和90％AcOH水溶液(0.06ml)并将该混合物于0℃搅拌3小时。用CH2Cl2(5ml)稀释后。有机相用水(1ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化得到Int-25(9.8mg，50％)，为白色固体。Rf0.34(己烷∶乙酸乙酯1∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.71(s，1H)，6.11(m，1H)，5.92(d，J＝1.5Hz，1H)，5.87(d，J＝1.5Hz，1H)，5.42(dq，J1＝1.5Hz，J2＝17.1Hz，1H)，5.28(dq，J1＝1.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.26-4.09(m，3H)，4.05(d，J＝2.4Hz，1H)，3.97(t，J＝3.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.67-3.32(m，4H)，3.58(s，3H)，3.24(dd，J1＝2.7Hz，J2＝15.9Hz，1H)，3.12(dd，J1＝8.1Hz，J2＝18.0Hz，1H)，2.51(d，J＝18Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.21(s，3H)， 2.12(s，3H)，1.83(dd，J1＝12.3Hz，J2＝15.9Hz，1H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.7，148.4，138.9，133.7，131.1，129.4，125.1，123.9，120.7，117.6，117.5，113.2，112.3，101.1，99.2，74.0，63.2，59.8，59.7，57.9，57.7，57.0，56.5，55.2，41.6，29.6，26.1，25.6，22.6，15.7，9.2.ESI-MS m/z计算值C31H37N3O7563.64.实测值(M+H)+564.1.实施例29化合物Int-29 于23℃将起始物(2.0g，5.90ml)加至在THF(40ml)中的氢化钠(354mg，8.86ml)的悬浮液中，并将此悬浮液于23℃用氯甲酸烯丙基酯(1.135ml，8.25ml)处理，然后回流3小时。冷却所得悬浮液，过滤，所得固体用乙酸乙酯(100ml)洗涤，并浓缩过滤物。用己烷(100ml)碾磨所得油状粗产物并于4℃保持过夜。然后，倾除溶剂并用CH2Cl2(20ml)处理所得的亮黄色浆状物，并用己烷(100ml)沉淀。10分钟后，再次倾除溶剂。重复操作直至出现白色固体。滤出该白色固体并干燥得到化合物Int-29(1.80g，65％)，为白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.62(d，J＝6.9Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30(t，J＝6.3Hz，2H)，5.71(d，J＝7.8Hz，1H)，4.73(d，J＝7.8Hz，2H)，4.59(m，1H)，4.11(t，J＝6.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝6.0Hz，J＝2.7Hz，2H)，3.20(dd，J＝5.4Hz，J＝2.1Hz，2H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ173.6，152.7，144.0，139.7，137.8，126.0，125.6，123.4，118.3，73.4，52.4，45.5，35.8，33.7.ESI-MS m/z计算值C20H18Cl3NO4S474.8.实测值(M+Na)+497.8.实施例30化合物Int-30 使化合物Int-25(585mg，1.03ml)与化合物Int-29(1.47mg，3.11ml)的混合物与无水甲苯(3×10ml)共沸。于23℃向在无水CH2Cl2(40ml)中的Int-25和Int-29的溶液中加入DMAP(633mg，5.18ml)和EDC.HCl(994mg，5.18ml)。于23℃搅拌反应混合物3小时。所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分配并分层。所得水层用CH2Cl2(50ml)洗涤。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗品经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷1∶3)得到Int-30淡乳黄色固体(1.00g，95％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(m，2H)，7.52(m，2H)，7.38(m，2H)，7.28(m，2H)，6.65(s，1H)，6.03(m，1H)，5.92(d，J＝1.5Hz，1H)，5.79(d，J＝1.5Hz，1H)，5.39(m，1H)，5.29(dq，J＝103Hz，J＝1.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.73(d，J＝11.9Hz，1H)，4.66(d，J＝11.9Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.36-3.96(m，9H)，3.89(t，J＝6.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.55(s，3H)，3.33(m，1H)，3.20(m，2H)，2.94(m，3H)，2.59(m，1H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)，2.02(s，3H)，1.83(dd，J＝16.0Hz，J＝11.9Hz，1H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ169.7，154.0，148.8，148.4，145.7，144.5，140.9，139.0，133.7，130.9，130.6，127.6，127.0，124.8，124.6，124.1，120.8，119.9，118.2，117.7，117.3，112.7，112.1，101.3，99.2，74.7，73.9，64.4，59.8，57.7，57.0，56.8，55.4，53.3，46.7，41.4，36.5，34.7，31.5，26.4，24.9，22.6，15.7，14.0，9.1.ESI-MS m/z计算值C51H53Cl3N4O10S1020.4.实测值(M+H)+1021.2.实施例31化合物Int-31 于23℃向在无水CH2Cl2(20ml)中的Int-30(845mg，0.82ml)、乙酸(500mg，8.28ml)和(PPh3)2PdCl2(29mg，0.04ml)的溶液中滴加Bu3SnH(650mg，2.23ml)。于此温度搅拌该反应混合物15分钟，鼓泡。粗产物用水(50ml)猝灭并用CH2Cl2(3×50ml)提取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷以1∶5至1∶3梯度洗脱)纯化得到Int-31(730mg，90％)，为淡乳黄色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(m，2H)，7.56(m，2H)，7.37(m，2H)，7.30(m，2H)，6.65(s，1H)，5.89(s，1H)，5.77(s，1H)，5.74(s，1H)，5.36(d，J＝5.9Hz，1H)，5.32(d，J＝5.9Hz，1H)，5.20(d，J＝9.0，1H)，4.75(d，J＝12.0Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.48(d，J＝11.9Hz，1H)，4.08(m，4H)，3.89(m，1H)，3.86，(t，J＝6.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.69(s，3H)，3.38(m，1H)，3.25(m，1H)，3.02-2.89(m，4H)，2.67(s，1H)，2.61(s，1H)，2.51(dd，J＝14.3Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)，1.95(s，3H)，1.83(m，1H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.2，152.5，148.1，146.2，144.4，144.3，143.3，139.6，134.6，129.7，129.6，126.2，125.6，123.4，123.3，121.6，118.5，116.3，110.7，110.2，105.1，99.4，98.5，75.2，73.3，61.7，58.4，57.9，56.3，56.1，55.1，54.7，53.9，51.9，45.2，40.1，35.6，33.3，24.8，23.3.，14.5，7.3.ESI-MS m/z计算值C48H49Cl3N4O10S980.3.实测值(M+H)+981.2.实施例32化合物Int-32 于-10℃向在无水CH2Cl2(15ml)中的Int-31(310mg，0.32ml)的溶液中经导管加入在无水CH2Cl2(7ml)中的70％苯基亚硒酸酐(165mg，0.32ml)的溶液，保持温度在-10℃。于-10℃搅拌该反应混合物5分钟。在此温度加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)。所得水层再用CH2Cl2(40ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。粗产物经快速柱层析(以1∶5至1∶1乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化得到为淡乳黄色固体的Int-32(287mg，91％，HPLC91.3％)，为两个异构体的混合物(65∶35)，它可直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(异构体混合物)7.76(m，4H)，7.65(m，4H)，7.39(m，4H)，7.29(m，4H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，5.79-5.63(m，6H)，5.09(s，1H)，5.02(d，J＝6.0Hz，1H)，4.99(d，J＝6.0Hz，1H)，4.80-4.63(m，6H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.38(d，J＝12.8Hz，J＝7.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝12.8Hz，J＝7.5Hz，1H)，4.16-3.90(m，10H)，3.84(s，3H)，3.62(s，3H)，3.50(s，3H)，3.49(s，3H)，3.33-2.83(m，14H)，2.45-2.18(m，2H)，2.21(s，6H)，2.17(s，6H)，1.77(s，6H)，1.67(m，2H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ(异构体混合物)168.6，168.4，158.6，154.8，152.8，152.5，147.3，147.2，146.8，144.1，144.0，140.8，139.7，137.1，129.8，129.3，128.4，128.7，126.5，125.5，123.7，123.6，123.5，123.4，122.2，121.3，118.3，115.8，115.5，110.2，106.9，103.5，103.2，100.1，99.6，97.9，97.7，93.8，73.4，70.9，69.2，64.9，62.5，59.3，58.9，58.4，56.7，56.3，56.2，55.4，55.2，55.1，54.9，54.7，54.3，54.1，53.8，52.8，45.5，40.5，40.0，39.8，35.8，35.5，33.9，33.7，30.1，28.8，24.2，24.1，21.2，14.5，14.4，12.7，6.0，5.7.ESI-MS m/z计算值C48H49Cl3N4O11S996.3.实测值(M+H)+997.2.实施例33化合物Int-33 在氩气下，将反应烧瓶火焰加热两次，真空/氩气排空数次以备用于反应。于-78℃向在无水CH2Cl2(4.5ml)中的DMSO(39.1ml，0.55ml，5当量)的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(37.3ml，0.22ml，2当量)。于-78℃搅拌反应混合物20分钟，然后于-78℃经导管加入在无水CH2Cl2(1ml，主要用于加入，0.5ml用于洗涤)中的Int-32(110mg，0.11ml，HPLC91.3％)的溶液。在滴加过程中该溶液温度通过在烧瓶中冷浴保持在-78℃，颜色由黄色变成棕色。于-40℃搅拌该反应混合物35分钟。在此时间内该溶液从黄色变成暗绿色。然后，滴加Pr2Net(153ml，0.88ml，8当量)并将该反应混合物保持在0℃45分钟，在此期间该溶液的颜色变成棕色。然后滴加叔丁醇(41.6ml，0.44ml，4当量)和2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(132.8ml，0.77ml，7当量)并将该反应混合物于23℃搅拌40分钟。然后滴加乙酸酐(104.3ml，1.10ml，10当量)并保持该反应混合物在23℃1小时。然后将该反应混合物用CH2Cl2(20ml)稀释并用饱和NH4Cl(50ml)、碳酸氢钠(50ml)和氯化钠(50ml)的水溶液洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析(洗脱以1∶3至1∶2乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化得到化合物Int-33(54mg，58％)，为淡黄色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.09(s，1H)，5.99(s，1H)，5.20(d，J＝5.8Hz，1H)，5.14(d，J＝5.3Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.82(d，J＝12.2，1H)，4.63(d，J＝12.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.35-4.17(m，4H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，3.45(m，2H)，2.91(m，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.12(m，2H)，2.03(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.5，167.2，152.7，148.1，147.1，144.5，139.6，139.1，130.5，129.0，123.7，123.5，123.3，118.8，116.5，112.1，100.6，97.8，73.3，60.5，59.4，59.2，58.3，57.6，57.4，56.1，53.3，53.1，40.6，40.0，31.0，22.2，18.9，14.4，8.1.ESI-MS m/z计算值C36H39Cl3N4O11S842.1.实测值(M+H)+843.1.实施例34化合物Int-34 在23℃向在干燥的二氯甲烷(1.2ml)和HPLC级的乙腈(1.2ml)中的Int-33(12mg，0.014ml)的溶液中加入碘化钠(21mg，0.14ml)和新蒸馏(经氢化钙，常压)的三甲基甲硅烷基氯(15.4mg，0.14ml)。所得反应混合物变成桔黄色。15分钟后用二氯甲烷(10ml)稀释该溶液并用新制备的饱和Na2S2O4(3×10ml)水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到化合物Int-34(13mg，定量)，为淡黄色固体，该固体可不经进一步纯化直接使用。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.09(s，1H)，5.99(s，1H)，5.27(d，J＝5.8Hz，1H)，5.14(d，J＝5.3Hz，1H)，5.03(d，J＝11.9Hz，1H)，4.82(d，J＝12.2，1H)，4.63(d，J＝13.0Hz，1H)，4.5(m，1H)，4.34(m，1H)，4.27(bs，1H)，4.18(m，2H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，3.44(m，1H)，3.42(m，1H)，2.91(m，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.03(s，3H).ESI-MS m/z计算值C34H35N4O10S798.1.实测值(M+H)+799.1.实施例35化合物Int-35 在23℃向在乙酸乙酯/水(90∶10，1ml)混合物中的Int-34(13mg，0.016ml)的溶液中加入锌粉(5.3mg，0.081ml)。该反应混合物在70℃加热6小时。此后冷至23℃，用CH2Cl2(20ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和Et3N水溶液(15ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。所得残留物经使用Silica-NH2的快速柱层析(洗脱以0∶100至50∶50乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化得到化合物Int-35(6.8mg，两步骤77％)，为淡黄色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.51(s，1H)，6.03(dd，J＝1.3Hz，J＝26.5Hz，2H)，5.75(bs，1H)，5.02(d，J＝11.6Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.25(m，2H)，4.18(d，J＝2.5Hz，1H)，4.12(dd，J＝1.9Hz，J＝11.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.40(m，2H)，3.26(t，J＝6.4Hz，1H)，2.88(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.02(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ174.1，168.4，147.8，145.4，142.9，140.8，140.1，131.7，130.2，129.1，128.3，120.4，118.3，117.9，113.8，111.7，101.7，61.2，59.8，59.2，58.9，54.4，53.8，54.4，41.3，41.5，34.1，23.6，20.3，15.5，9.4.ESI-MS m/z计算值C31H34N4O8S622.7.实测值(M+H)+623.2.实施例36化合物Int-36 用无水甲苯(2×10ml)处理在无水DMF(5.8ml)中的碘化N-甲基吡啶-4-甲醛(378mg，1.5mmol)的溶液，通过共沸除去甲苯以排除一定量的水。于23℃经导管向该橙色溶液中加入在无水CH2Cl2(经氢化钙蒸馏，7.2ml)中的预先经无水甲苯(2×10ml)处理的35(134mg，0.21mmol)的溶液。于23℃搅拌反应混合物4小时。此后于23℃滴加入DBU(32.2L，0.21mmol)并于23℃搅拌15分钟。将新制备的饱和草酸水溶液(5.8ml)加至将该反应混合物中并在23℃搅拌30分钟。然后将该反应混合物冷至0℃并分次加入NaHCO3，接着加入NaHCO3饱和水溶液。用Et2O提取该混合物。将K2CO3加至水层中并用Et2O提取。合并的有机层用MgSO4干燥并减压除去溶剂。所得粗产物经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷1/3至1/1洗脱)纯化得到化合物36(77mg，57％)，为淡黄色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.48(s，1H)，6.11(d，J＝1.3Hz，1H)，6.02(d，J＝1.3Hz，1H)，5.70(bs，1H)，5.09(d，J＝11.3Hz，1H)，4.66(bs，1H)，4.39(m，1H)，4.27(d，J＝5.6Hz，1H)，4.21(d，J＝10.5Hz，1H)，4.16(d，J＝2.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.54(d，J＝5.1Hz，1H)，3.42(d，J＝8.5Hz，1H)，2.88-2.54(m，3H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)，2.04(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)186.7，168.5，160.5，147.1，146.4，142.9，141.6，140.7，130.4，129.8，121.7(2C)，120.0，117.8，117.1，113.5，102.2，61.7，61.4，60.3，59.8，58.9，54.6，41.6，36.9，29.7，24.1，20.3，15.8，14.1，9.6.ESI-MS m/z计算值C31H31N3O9S621.7.实测值(M+H)+622.2.
主要文献欧洲专利309,477.美国专利5,721,362Sakai，R.，Jares-Erijman，E.A.，Manzanares，I.，Elipe，M.V.S.，and Rinehart，K.L.J.Am.Chem.Soc.(1996)118，9017-9023Martinez，E.J.，Owa，T.，Schreiber，S.L.and Corey，E.J.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，3496-3501.Japanese Kokai JP-A2 59/225189.Japanese Kokai JP-A2 60/084288.Arai，T，；Kubo，A.In The Alkaloids，Chemistry and Pharmacology；Brossi，A.Ed.；AcademicNew York，1983，Vol 21；pp56-110.Remers，W.A.In The Chemistry of Antitumor Antibiotics；Vol.2；Wiley；New York，1988，pp93-118.Gulavita N.K.；Scheuer，P.J.Desilva，E.D.Abst.Indo-United States Symp.onBioactive Compounds from Marine Organisms，Goa，India，Feb.23-27，1989，p28.Arai，T；Takahashi，K，Kubo，A.J.Antibiot，1977，30，1015-1018.Arai.T.；Takahashi，K.；Nakahara，S.；Kubo，A.Experientia 1980，36，1025-1028.Mikami，Y.；Takahashi，K；Yazawa，K.；Hour-Young，C.；Arai，T.；Saito，N.；Kubo，A.J.Antibiot.1988，41，734-740.Arai，T.；Takahashi，K.；Ishiguro，K.；Yazawa，K.J.Antibiot.1980，33，951-960.Yazawa，K.；Takahashi，K；Mikami，Y.；Arai，T.；Saito，N.；Kubo，A.J.Antibiot.1986，39，1639-1650.Arai，T.；Yazawa，K.；Takahashi，K.；Maeda，A.；Mikami，Y.Antimicrob.AgentChemother.1985，28，5-11.Takahashi，K；Yazawa，K.；Kishi，K；Mikami，Y.；Arai，T.；Kubo，A.J.Antibiot.1982，35，196-201.Yazawa，K.；Asaoka，T.；Takahashi，K.；Mikami，Y.；Arai，T.J.Antibiot.1982，35，915-917.Frincke，J.M.；Faulkner，D.J.J.Am.Chem.Soc.1982，104，265-269.He，H.-Y.；Faulkner，D.J.J.Org.Chem.1989，54，5822-5824.Kubo，A.；Saito，N.；Kitahara，Y.；Takahashi，K.；Tazawa，K.；Arai，T.Chem Pharm.Bull.1987，35，440-442.Trowitzsch-Kienast，W.；Irschik，H.；Reichenback，H.；Wray，V.；Hfle，G.Liebigs Ann.Chem.1988，475-481.Ikeda，Y.；Idernoto，H.；Hirayama，F.；Yamamoto，K.；Iwao，K.；Asano，T.；Munakata，T.J.Antibiot.1983，36，1279-1283.Asaoka，T.；Yazawa，K.；Mikami，Y.Arai，T.；Takahashi，K.J.Antibiot.1982，35，1708-1710.Lown，J.W.；Hanstock，C.C.；Joshua，A.V.；Arai，T；Takahasbi，K.J.Antibiot.1983，36，1184-1194.Munakata et al.United States Patent 4，400，752，1984.Y.Ikeda et al.The Joumal of Antibiotics.VOL XXXVI，N°10，1284，1983.R.Cooper，S.Unger.The Journal of Antibiotics.VOL XXXVIII，N°1，1985.Corey et al.United States Patent 5，721，362.1998.Corey et al.J.Am.Chem.Soc.vol 118 pp 9202-92034，1996.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.Vol.96，pp 3496-3501，1999.
权利要求
1.一种具有一个带有式(VIa或VIb)结构的1，4桥键的稠合的海鞘素五环系的化合物 和其中的1，4桥键上的-NH2或-OH被衍生的化合物，但海鞘素583或597以及美国专利号5721362中的化合物14、15或47除外。
2.一种根据权利要求1的化合物，其中所述稠合的海鞘素五环系如同海鞘素中的环系，所述环系具有式(XIV) 其中，环A和E是酚性环；环B和D是四氢环，及环C是全氢环。
3.一种根据权利要求2的化合物，其中在位置5，6，7，8，12，16，17，18和21上的取代基如同在已知海鞘素中的取代基。
4.一种根据权利要求3的化合物，其中在位置5，6，7，8，12，16，17和18上的取代基如同在已知海鞘素中的取代基。
5.一种根据权利要求3或4的化合物，其中的已知海鞘素是海鞘素743。
6.一种根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述1，4桥键上的-NH2或-OH被衍生。
7.一种根据权利要求6的化合物，其中在1，4桥键上的-CHNH2-基团由-C(X2)2-基团取代，其中X2是OX1或N(X1)2，其中所述X1或每个X1独立为H、C(＝O)R’、取代的或未取代的C1-C18烷基、取代的或未取代的C2-C18链烯基、取代的或未取代的C2-C18炔基、取代的或未取代的芳基，或者两个X1基团可以一起在氮原子上形成环状取代基。
8.一种药用组合物，它包括具有一个带有式(VIa或VIb)结构的1，4桥键的稠合的海鞘素五环系的化合物 和其中的1，4桥键上的-NH2或-OH被衍生的化合物，但海鞘素583或597除外，以及药学上可接受的载体。
9.具有一个带有式(VIa或VIb)结构的1，4桥键的稠合的海鞘素五环系的化合物和其中1，4桥键上的-NH2或-OH被衍生的化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途 但海鞘素583或597除外。
10.一种治疗肿瘤的方法，它包括给予有效量的具有一个带有式(VIa或VIb)结构的1，4桥键的稠合的海鞘素五环系的化合物 和其中的1，4桥键上的-NH2或-OH被衍生的化合物，但海鞘素583或597除外。
全文摘要
公开了具有一个带有式(VIa或VIb)结构的1，4桥稠合的海鞘素五环体系的化合物以及其中的1，4桥上的－NH
文档编号A61P35/00GK1436193SQ01810939
公开日2003年8月13日 申请日期2001年4月12日 优先权日2000年4月12日
发明者M·弗罗雷斯, A·弗兰塞斯奇, P·加尔勒戈, J·L·奇查尔罗, M·扎朱伊洛, C·弗兰德滋, I·曼扎纳雷斯 申请人:法马马有限公司