专利名称：制剂的制作方法
制剂本发明专利申请是申请号为“200510138076.1”，发明名称为“制剂”的专利
申请的分案申请。本发明涉及制剂。更特别地，涉及海鞘素(ecteinascidin)如海鞘素743的组合物 和制剂。
背景技术：
海鞘素已被鉴定，其结构上的特征和制备的合成方法已有描述。参见，例 如 R.Sakai 等，1992，Prco.Natl.Acad.Sci.USA 89， 第 11456-11460 页，“Additional antitumor ecteinascidins from Caribbean tunicate Crystalstructures and activities in vivo" ； R.Menchaca 等，2003，J.Org.Chem.68 (23)，第 8859-8866 页，“Synthesis of natural ecteinascidins (ET-729，ET-745，ET-759B，ET-736，ET-637，ET-594) from cyanosafracin B，，； 禾口 I.Manzanares 等，2001, Curr.Med.Chem.-Anti-Cancer Agents, 1, 第 257-276 页， "Advances in the Chemistry and Pharmacology of Ecteinascidins, APromising New Class of Anticancer Agents"；和其中的参考文献。这些参考文献描述 了海鞘素类化合物。提供的海鞘素类化合物的例子为ET-743、ET-729、ET-745、 ET-759A、ET-759B、ET-759C、ET-770、ET-815、ET-731、ET-745B、ET-722、 ET-736、ET-738、ET-808、ET-752、ET-594、ET-552、ET-637、ET-652、ET-583、 ET-597、ET-596、ET-639、ET-641和它们的衍生物，例如乙酰化形式、甲酰基化形 式、甲基化形式和氧化物形式，例如N-氧化物形式。这种海鞘素类化合物的结构特征在此不再明确地给出，因为从在此提供的参考 和引用文献的详细描述中，任何本领域的普通技术人员能从在此引用的和相关的文献中 直接获得这样的信息。至少一种海鞘素类化合物，ET-743已被广泛地研究，在此，特别地，它将被提 及用于说明本发明的特征。海鞘素743 (ET-743)是从海生的被囊动物Ecteinascidia turbinata中分离的四氢异 喹啉生物碱，且具有如下结构
权利要求
1.一种组合物，其含有海鞘素和二糖。
2.根据权利要求1的组合物，其中海鞘素包含ET-743。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述二糖选自乳糖、海藻糖、蔗糖和它们的混 合物。
4.根据权利要求3的组合物，其中所述二糖是蔗糖。
5.根据前述任一项权利要求的组合物，其中ET-743与二糖的比例(w/w)为约 1 100 到约 1 1500。
6.根据权利要求5的组合物，其中ET-743与二糖的比例(w/w)为约1 250到约 1 600。
7.根据权利要求6的组合物，其中ET-743与二糖的比例(w/w)是约1 400。
8.根据前述任一项权利要求的组合物，其还含有缓冲剂。
9.根据权利要求8的组合物，其中所述缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、 甘氨酸/盐酸缓冲剂和它们的混合物。
10.根据前述任一项权利要求的组合物，其还含有表面活性剂。
11.根据权利要求10的组合物，其中表面活性剂选自聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸 酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯和它们的混合物。
12.根据前述任一项权利要求的组合物，其中组合物是冻干制剂的形式。
13.根据权利要求12的冻干制剂，其中冻干制剂是在管瓶中，并包括一定量的 ET-743。
14.根据权利要求13的冻干制剂，其中所述ET-743的量是约250μ g。
15.根据权利要求14的冻干制剂，其中所述管瓶包含制剂，制剂含有约0.25mg ET-743、约IOOmg蔗糖和约6.8mg磷酸盐，其中所述6.8mg磷酸盐是以磷酸二氢钾计算的。
16.根据权利要求13的冻干制剂，其中所述ET-743的量是约lmg。
17.根据权利要求16的冻干制剂，其中所述管瓶包含制剂，制剂含有约l.Omg ET-743、约400mg蔗糖和约27.2mg磷酸盐，其中所述27.2mg磷酸盐是以磷酸二氢钾计 算的。
18.一种制备包含海鞘素的冻干制剂的管瓶的方法，包括将含有海鞘素和二糖的本体 溶液冷冻干燥。
19.根据权利要求18的方法，其中海鞘素是ET-743。
20.一种减少在ET-743的制剂中ET-701的形成的方法，包括将含有ET-743和二糖 的本体溶液冷冻干燥。
21.—种制备用于冻干的本体溶液的方法，包括在酸性介质中溶解海鞘素，将此预溶 的海鞘素与本体溶液中的其它组分混合，并且任选地，调节最终溶液的pH。
22.根据权利要求21的方法，其中海鞘素是ET-743。
23.—种制备用于超静脉输注的溶液的方法，包括提供含有冻干的海鞘素和二糖的 管瓶，加水形成一种重新构成的溶液，然后用含水的系统稀释所述重新构成的溶液。
24.根据权利要求23的方法，其中海鞘素是ET-743。
25.采用权利要求23的方法制得的溶液在用于制备治疗癌症的药物中的用途，其中所 述药物通过静脉输注给药。
全文摘要
本发明提供了海鞘素制剂、其制备方法、含这种制剂的生产的产品和药盒，和采用相同制剂治疗增生性疾病的方法。
文档编号A61K47/26GK102018714SQ201010513008
公开日2011年4月20日 申请日期2005年10月28日 优先权日2004年10月29日
发明者B·纽詹, J·H·贝南, M·托比奥巴雷拉, P·卡沃萨维 申请人:法马马私人股份有限公司