专利名称：治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的治疗剂，它可用作抗糖尿病药，尤其用作降血糖药;还涉及上述药剂的制备方法及含有它们的药用组合物。
本发明提供式Ⅰ化合物及其药物学上可接受的盐
式中R1是苯基或被囟素、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、2-4个碳的烷酰基、或基团S(O)nR8(其中n＝0或1，R8是1-3个碳原子的烷基)取代的苯基;
R2是含1-4个碳原子的直链或支链烷基、含3-7个碳原子的环烷基或式Ⅱ基团
式中R6和R7可相同或不同，它们是H或含1-4个碳原子的烷基;
R3是H或1-4个碳原子的直链或支链脂肪基;
R4是(a)H，(b)1-6个碳原子的直链或支链脂肪基，该脂肪基可以被羟基或其酰基化衍生物、含1-3个碳原子的烷氧基、含1-3个碳原子的烷硫基、烷基化或未烷基化的氨基、含3-7个碳原子的碳环基团、吡啶基或氰基取代，(c)含3-7个碳原子的碳环，该碳环可以被羟基取代，其前提是当R1是苯基时，R3、R4、R6和R7不都是甲基;
或者基团R2和R3与它们相连的碳和氮原子一起形成式Ⅲ杂环
式中R4，R9和R10可相同或不同，它们是H或1-4个碳原子的烷基，D是2-5个碳原子的亚烷基，该亚烷基可以被1个或多个1-3个碳原子的烷基取代;
或者基团R2和R3与它们相连的碳和氮原子一起形成式Ⅳ杂环
式中R4的定义同前，但不能是H;其中R11是H或含1-2个碳原子的烷基，E是含2-4个碳原子的亚烷基，该亚烷基可被一个或多个含1-3个碳原子的烷基取代;
或者R3和R4与它们相连的氮原子一起形成式Ⅴ杂环
式中G是4-6个碳原子的亚烷基;该亚烷基中可插有氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或可带有下列取代基的氮原子(a)含3-7个碳原子的碳环，(b)甲磺酰基或(c)含1-3个碳原子的烷基，该烷基又可被羟基或含1-3个碳原子的烷氧基取代;所述亚烷基可被下述取代基取代(a)一个或多个含1-3个碳原子的烷基，而该烷基又可以被羟基取代，(b)一个或多个羟基或其酯，(c)一个或多个烷氧基，(d)氧基或其衍生物(例如肟或肟醚)或(e)一个或多个式S(O)mR8基团，式中m＝0或1，R8是含1-3个碳原子的烷基;和R5代表H或1个或多个取代基，所述取代基任意选自囟素、含1-4个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、三氟甲基或式S(O)mR8(式中m＝0，1或2，R8是含1-3个碳原子的烷基)。
在优选的式Ⅰ化合物中，R1是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲硫基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基或4-乙酰基苯基。
在R2是烷基的优选化合物中，R2含1-5个碳原子(例如叔丁基)。在R2是环烷基的优选式Ⅰ化合物中，环烷基是环己基。
在R2是式Ⅱ基团的优选式Ⅰ化合物中，R6和R7分别是H或甲基(例如R2是氨基或甲氨基)。
在R3和R4不形成杂环的一部分的优选式Ⅰ化合物中，R3是H或含1-3个碳原子的烷基(例如甲基或乙基)，而R4是(a)H，(b)1-3个碳原子的烷基(例如乙基)，该烷基又可以被甲氧基、吡啶基或二甲氨基取代(例如R4是2-甲氧基乙基，2-吡啶基乙基或2-二甲氨基乙基)，或(c)被羟基取代的苯基。
在R2和R3与它们相连的碳和氮原子一起形成式Ⅲ杂环的一组优选式Ⅰ化合物中，R9和R10可相同或不同，它们是H或含1-3个碳原子的烷基(例如甲基)，D是-(CH2)3-，R4是H。在特别优选的化合物中，式Ⅲ代表2-哌啶亚基。
在R2和R3与它们相连的碳和氮原子一起形成式Ⅳ杂环的第二组优选式Ⅰ化合物中，E是-CH2-CH2-，R11是氢或甲基，R4是甲基、正丁基或2-羟乙基。在特别优选的化合物中，式Ⅳ代表1-甲基-2-咪唑烷亚基，1-(正丁基)-2-咪唑烷亚基，1-(2-羟乙基)-2-咪唑烷亚基或1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基。
在R3和R4与与之相连的氮原子一起形成式Ⅴ杂环的优选式Ⅰ化合物中，G代表选自下列基团的基团-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2-CH＝CH-(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-(CH2)2OCHMeCH2-，-CMe2CH2O(CH2)2-，-(CH2)2S(CH2)2-，-(CH2)2SO(CH2)2-，-(CH2)2SO2(CH2)2-，-(CH2)2NMe(CH2)2-，-(CH2)2NEt(CH2)2--(CH2)2N(SO2Me)(CH2)2-，-(CH2)2N(CH2CH2OH)(CH2)2-，-(CH2)2CHMe(CH2)2-，-CH2CH(OH)(CH2)2-，-CH2CH(OH)(CH2)3-，-CH2CH(CH2OH)(CH2)3-，-(CH2)2CH(CH2OH)(CH2)2-，
-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-，-(CH2)2C(OH)(Me)(CH2)2-，-(CH2)2CH(OMe)(CH2)2-，-CH2CH(OMe)(CH2)3-，-(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2--(CH2)2CO(CH2)2--(CH2)2C＝NOH(CH2)2-，-(CH2)2C＝NOMe(CH2)2-.
在R3与R4一起形成式Ⅴ杂环的特别优选的式Ⅰ化合物中，基团NR3R4是3-羟基-1-吡咯烷基、哌啶子基、1，2，5，6-四氢吡啶基、4-甲基哌啶子基、3-羟基哌啶子基、4-羟基哌啶子基、4-羟基-4-甲基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3-羟甲基哌啶子基、4-羟甲基哌啶子基、4-二甲氨基甲酰基哌啶子基、4-哌啶酮-1-基、4-哌啶酮肟-1-基、4-哌啶酮肟甲醚-1-基、吗啉代、2-甲基吗啉代、3，3-二甲基吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物，4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基。
在特别优选的式Ⅰ化合物中，-N＝C(R2)NR3R4是N-甲基特戊基脒基，环己基甲脒基，N，N-二甲基胍基，N，N′-二甲基胍基，N-甲基-N-(2-吡啶基乙基)胍基，N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)胍基，N-甲基-N-(2-二甲氨基乙基)胍基，N-(4-羟苯基)-N-甲基胍基，
N，N-(3-氧亚戊基)胍基，N，N-(2-甲基-3-氧亚戊基)胍基，N，N-(1，1-二甲基-3-氧亚戊基)胍基，N，N-(3-硫亚戊基)胍基，S-氧化N，N-(3-硫亚戊基)胍基，S，S-二氧化N，N-(3-硫亚戊基)胍基，N，N-(3-甲基-3-氮亚戊基)胍基，N，N-(3-乙基-3-氮亚戊基)胍基，N，N-[3-(2-羟乙基)-3-氮亚戊基]胍基，N，N-(3-甲磺酰基-3-氮亚戊基)胍基，N，N-(2-羟基亚丁基)胍基，N，N-亚戊基胍基，N，N-(2-亚戊烯基)胍基，N，N-(3-甲基亚戊基)胍基，N，N-(2-羟基亚戊基)胍基，N，N-(3-羟基亚戊基)胍基，N，N-(3-羟基亚戊基)胍基，N，N-(3-羟基-3-甲基亚戊基)胍基，N，N-(2-羟甲基亚戊基)胍基，N，N-(3-羟甲基亚戊基)胍基，N，N-(3-二甲基氨基甲酰基亚戊基)胍基，N，N-(2-甲氧基亚戊基)胍基，N，N-(3-甲氧基亚戊基)胍基，N，N-(3-氧代亚戊基)胍基，N，N-(3-羟亚氨基亚戊基)胍基，N，N-(3-甲氧基亚氨基亚戊基)胍基。
在优选的式Ⅰ化合物中，R5代表H或一个或多个选自氟、甲基、甲氧基或甲硫基的取代基(优选的是一个或两个取代基)。当有一个以上取代基时，它们可以相同或不同。
具体的式Ⅰ化合物是下列化合物及其药学上可接受的盐2-(2-哌啶亚基氨基)联苯2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)联苯N-(2-联苯基)-N′-甲基新戊酰脒N-(2-联苯基)环己烷-1-甲脒2-(1-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)联苯2-(1-正丁基-2-咪唑烷亚基氨基)联苯2-[1-(2-羟乙基)-2-咪唑烷亚基氨基]联苯N-(2-联苯基)-N′，N″-二甲基胍N-(2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍N-(4-甲氧基-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍N-(2-联苯基)吗啉-4-甲脒N-(4-甲氧基-2-联苯基)吗啉-4-甲脒N-(5-甲氧基-2-联苯基)哌啶-1-甲脒N-(3′-甲基-2-联苯基)哌啶-1-甲脒N-(4′-甲磺酰基-2-联苯基)哌啶-1-甲脒N-(4-甲基-2-联苯基)吗啉-4-甲脒N-(5-甲氧基-2-联苯基)-N′N′-二甲基胍N，N-二甲基-N′-(5-甲硫基-2-联苯基)胍N-(4′-乙酰基-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍N，N-二甲基-N′-(3-甲基-2-联苯基)胍N，N-二甲基-N′-(6-甲基-2-联苯基)胍N-(5-氟-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍N-(3′-氟-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍
N，N-二甲基-N′-(3′-甲基-2-联苯基)胍N，N-二甲基-N′-(4′-甲磺酰基-2-联苯基)胍N，N-二甲基-N′-(4′-甲基-2-联苯基)胍N-(2-联苯基)-N′-(4-羟基苯基)-N′-甲基胍N，N-二甲基-N′-(3′-甲硫基-2-联苯基)胍N-(2-联苯基)哌啶-1-甲脒N-(2-联苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-甲脒N-(2-联苯基)-4-甲基哌啶-1-甲脒N-(2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒N-(4-氟-2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒N-(5-氟-2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒N-(3-甲基-2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒N-(5-甲基-2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒N-(4-甲硫基-2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒N-(5-甲硫基-2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒N-(2-联苯基)-4-甲氧基哌啶-1-甲脒N-(2-联苯基)-3-甲氧基哌啶-1-甲脒N-(2-联苯基)-3-羟甲基哌啶-1-甲脒N-(2-联苯基)-4-羟甲基哌啶-1-甲脒N-(2-联苯基)-4-甲氧基亚氨基哌啶-1-甲脒N-(2-联苯基)-4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲脒N-(2-联苯基)-4-二甲基氨基甲酰基哌啶-1-甲脒N-(5-甲硫基-2-联苯基)吗啉-4-甲脒N-(2-联苯基)-2-甲基吗啉-4-甲脒N-(2-联苯基)-3，3-二甲基吗啉-4-甲脒N-(2-联苯基)硫代吗啉-4-甲脒
N-(2-联苯基)硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-甲脒N-(2-联苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲脒N-(2-联苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(4-氟-2-联苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(5-氟-2-联苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(3-甲基-2-联苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(5-甲基-2-联苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(4-甲硫基-2-联苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(5-甲硫基-2-联苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(2-联苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲脒N-(2-联苯基)-4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲脒N-(2-联苯基)-N′-甲基-N′-[2-(2-吡啶基)乙基]胍N-(2-联苯基)-N′-乙基-N′-(2-甲氧基乙基)胍N-(2-联苯基)-N′-甲基-N′-(2-甲氧基乙基)胍N-(2-联苯基)-4-甲磺酰基哌嗪-1-甲脒N-(2-联苯基)-4-哌啶酮-1-甲脒N-(3′-甲磺酰基-2-联苯基)-N，N′-二甲基胍N-(4′-氯-2-联苯基)-N，N′-二甲基胍N-(4′-氟-2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒N-(2′-氟-2-联苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(2′-氟-2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒N-(3′-氟-2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒N-(3′-氟-2-联苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(2-联苯基)-3-羟基哌啶-1-甲脒N-(2-联苯基)-4-羟基亚氨基哌啶-1-甲脒
N-(2-联苯基)硫代吗啉-1-氧化物-4-甲脒N-(4′-甲氧基-2-联苯基)-N，N′-二甲基胍式Ⅰ化合物可以作为与药学上可接受的酸形成的盐而存在。这种盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、棕榈酸盐以及与酸性氨基酸(如谷氨酸)形成的盐。式Ⅰ化合物及其盐也可以媒合物(例如水合物)的形式存在。
一些式Ⅰ化合物含一个或多个不对称碳原子，并存在不同的旋光异构体。当式Ⅰ化合物含一个手性中心时，化合物存在两种对映体，本发明包括两种对映体及其混合物。当式Ⅰ化合物含多个手性中心时，化合物可以存在非对映体。本发明包括每一种非对映体及其混合物。
本发明还包括含有治疗有效量的式Ⅰ化合物和药学上可接受稀释剂或载体的药用组合物。
在治疗应用中，活性化合物可以口服、直肠、非肠道或局部给药，优选的是口服给药。因而本发明药用组合物可以采取任何已知的药用组合物形式用于口服、直肠、非肠道或局部给药。适用于上述组合物的药学上可接受的载体是制药领域内公知的。本发明组合物可包含0.1-90%(重量)的活性化合物。本发明组合物通常制成单位剂量的形式。
用于口服的组合物是本发明优选的组合物，下面是这种给药方式的已知的制剂形式，例如片剂、胶囊、糖浆和水或油混悬液。制备这些组合物所用的赋形剂是制药领域内公知的赋形剂。片剂可用下法制备将活性化合物与惰性稀释剂(如磷酸钙)、崩解剂(如玉米淀粉)和润滑剂(如硬脂酸镁)混合，用已知的方法将混合物制片。可以用本领域技术人员公知的方法制成能持续释放本发明化合物的片剂。必要时，可用已知的方法包上肠衣，例如用醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。同样，包含活性化合物的胶囊，例如硬或软明胶囊，可以用常规方法制备，也可含或不含外加赋形剂，必要时，用已知的方法包上肠衣。每一片剂和胶囊一般含50-500mg活性化合物。其它用于口服的组合物包括，例如含活性化合物的水溶液;在无毒悬浮剂(如羧甲基纤维素钠)存在下的水性介质中含有活性化合物的水混悬液;在适当的植物油(例如花生油)中包含本发明化合物的油混悬液。
在某些制剂中，使用非常细小的颗粒形式的本发明化合物也许是有利的。例如由流能磨获得的颗粒。
在本发明组合物中，必要时，可以将本发明活性化合物与其它相容的药学活性成分结合。
含治疗有效量式Ⅰ化合物的药用组合物可用来治疗人类的低血糖。在该治疗中式Ⅰ化合物的日给药量为50-3000mg。优选的给药途径是口服。
现在我们来讨论制备式Ⅰ化合物的方法，这些方法构成了本发明的另一方面。
将式Ⅵ氨基苯化合物
与酰胺或式R2·CO·NR3R4脲在缩合剂的存在下反应可制得式Ⅰ化合物。缩合剂的例子有磷酰氯、亚硫酰氯、光气、五氯化磷或苯磺酰氯。
R2和R3与与之相连的碳和氮原子一起形成式Ⅲ所示的环的式Ⅰ化合物可通过在缩合剂存在下将式Ⅵ氨基苯化合物与(a)式Ⅶ内酰胺反应而制得，式Ⅶ如下
所述缩合剂的例子有磷酰氯、亚硫酰氯、氰尿酰氯、光气、四氯化碳/三苯基膦、五氯化磷或苯磺酰氯。或者将式Ⅵ氨基苯化合物与(b)式Ⅷ化合物、(c)式Ⅸ化合物反应而制得;或者(d)当R4是H时在磺酰氯(例如苯磺酰氯)的存在下将式Ⅵ氨基苯化合物与式Ⅹ化合物反应而制得。式Ⅷ如下
其中R12是氯、-O-POCl2、-OSCl2、-OCOCl或-OSO2Ph，B-是阴离子如囟素离子(如Cl-)或POCl-4。
式Ⅸ如下
其中R13是烷基，B-是阴离子，如氟硼酸根或甲基硫酸根。
式Ⅹ如下
R2和R3与与之相连的碳和氮原子一起形成式Ⅳ所示的环的式Ⅰ化合物可通过在缩合剂的存在下将式Ⅵ氨基苯化合物与式Ⅺ脲反应制得，所述缩合剂的例子有磷酰氯、亚硫酰氯、光气、五氟化磷或苯磺酰氯。式Ⅺ如下
R2和R3与与之相连的碳和氮原子一起形成式Ⅳ所示环的式Ⅰ化合物可通过将Ⅻ化合物或其盐(例如盐酸盐)(其中R14和R15是氢)与式ⅩⅢ二胺反应制得。式Ⅻ和ⅩⅢ如下
R2是1-4个碳原子的直链或支链烷基或者是3-7个碳原子的环烷基，且基团NR3R4是NH2的式Ⅰ化合物可通过在氯化铝的存在下(亦可不用)使式Ⅵ化合物或其盐(例如盐酸盐)与式R2CN氰基化合物反应制得。
R2是NH2的式Ⅰ化合物可通过使式Ⅵ化合物或其盐(例如盐酸盐)与式R3R4NCN氰基酰胺反应制得。反应可在液体反应介质(例如间甲苯酚)中进行或在无液体载体的情况下将反应混合物共热。
R2是NH2的式Ⅰ化合物可通过将式ⅩⅣ化合物与式NHR3R4胺反应制得，反应可以在液体反应介质(例如乙醇)中进行。式ⅩⅣ如下
R2是式Ⅱ基团(其中R6是烷基，R7是H或烷基)的式Ⅰ化合物可通过将式Ⅻ化合物(其中R14是基团R6，R15是基团R7)与式HNR3R4胺反应制得。反应可在醇介质(例如乙醇或正丁醇)中进行，还可以在碱如吡啶或三乙胺存在下或在氢氧化钾和乙酸铅的存在下进行。当HNR3R4是氨时，可将氨溶解在醇介质中，反应可以在高压下密封反应容器中进行。
R2是式Ⅱ基团(其中R6是烷基，R7是H或烷基)的式Ⅰ化合物可通过将式ⅩⅤ硫脲与式HNR3R4胺反应制得。式ⅩⅤ如下
其中R14是基团R6，R15是基团R7。反应可在碱(例如氢氧化钾或碳酸钾)和乙酸铅的存在下进行。当HNR3R4是氨时，可将氨溶解在醇介质(例如乙醇)中，反应可以在高压下密封反应容器中进行。
R2是式Ⅱ基团(其中R6是烷基，R7是H且R3是H)的式Ⅰ化合物可通过将式ⅩⅥ碳化二亚胺与式H2NR4胺反应制得。式ⅩⅥ如下
式Ⅵ化合物可通过将式ⅩⅦ化合物的硝基还原制得。式ⅩⅦ如下
例如用(a)氢和阮内镍催化剂(b)氢和钯/碳催化剂(c)硫化钠(d)溶于盐酸、乙酸乙酯或乙醇中的氯化锡＝水合物，或(e)铁在酸存在下进行还原。
R12是基团OPOCl2，OSOCl，OCOCl和OSO2Ph的式Ⅷ化合物可通过将式Ⅶ化合物分别与磷酰氯、亚硫酰氯、光气或苯磺酰氯反应制得。
式Ⅸ化合物可通过使式Ⅶ化合物与烷基化剂(例如硫酸二烷基酯、氟硼酸三烷氧基鎓/或三氟化硼醚化合物/叠氮烷)反应，然后用碳酸钠或氢氧化钠溶液碱化而制得。
式Ⅻ化合物可通过将碘甲烷与式ⅩⅤ硫脲反应制得。
式ⅩⅣ化合物可通过使氢氧化钾与式Ⅻ化合物在乙酸铅存在下反应制得。式Ⅻ中，R14和R15都是H或R14是苯甲酰基，R15是H。
式ⅩⅣ化合物可通过使式ⅩⅤ硫脲(其中R14和R15是H)(a)在碱(如碳酸钠)和铜催化剂(如氯化亚铜和氯化铜)的混合物的存在下与氯化钠反应(b)在乙酸铅存在下与氢氧化钾反应制得。
式中R14和R15是氢的式ⅩⅤ硫脲化合物可通过氨与式ⅩⅧ异硫氰酸酯反应制得，式ⅩⅧ如下
R14是烷基且R15是H的式ⅩⅤ化合物可通过使式Ⅵ氨基苯与式R14NCS异硫氰酸烷基酯反应而制得。
式ⅩⅥ碳化二亚胺可通过使式ⅩⅤ硫脲与亚氯酸钠反应制备，式ⅩⅤ中R14是基团R4，R15是H。
式ⅩⅧ化合物可通过使式Ⅵ化合物与硫光气在液体反应介质(如二氧六环)中反应制得。
下列实施例给出的式Ⅰ化合物的降血糖活性已被下述实验表明。使重量为150-200g的大鼠禁食18小时，然后皮下注射葡萄糖(800mg/4ml/kg)接着口服待试化合物(Xmg，4或5ml 0.2%Agar/kg)。2小时后和4小时后眼眶取血，用特异的葡萄糖氧化酶方法(Kadish AH.Little RL and Sternberg J.C，Clin Chem 14 116)在Beckman葡萄糖分析仪上测定血浆葡萄糖与未给试验化合物但给以0.2%琼脂匀浆的对照动物比较，计算血浆葡萄糖降低百分率。如果化合物在X至200的任意值上在2小时或4小时或两者同时表现出15%或更高的血浆葡萄糖降低百分率则被认为具有降血糖活性。
将上述试验中在任意X值所得结果综合后，按下列标准将每一化合物的降血糖活性分类。当在一个具体的X值处有一组以上结果时，便采用降低百分数的平均值对化合物的活性分类。
A 在2小时和4小时都降低25%以上B 在2小时降低25%以上，在4小时降低不到25%C 在2小时降低15-25%，在4小时降低25%以上D 2小时和4小时均降低15-25%E 2小时降低15-25%，4小时降低15%以下F 2小时降低15%以下，4小时降低15%以上下文每一实施例最终产物的活性在下面表A中给出。
表A实施例 X 活性 实施例 X 活性1 100 B 2 25 A3 36 F 4 25 E5 37 A 6 35 B7 35 B 8 37 A9 37 B 10 36 D11 35 B 12 34 B13 200 E 14 200 D15 200 E 16 200 A17 80 D 18 200 E19 200 D 20 25 D21 25 D 22 25 B23 25 D 24 200 E25 200 A 26 200 E27 200 D 28 200 A29 25 B 30 25 B31 25 A 32 35 A33 200 A 34 25 B35 200 A 36 25 C37 200 E 38 35 B39 25 D 40 25 B41 34 B 42 35 B43 25 F 44 25 A45 200 B 46 32 E47 25 B 48 200 E49 25 A 50 200 B51 200 A 52 25 B53 200 A 54 25 B55 25 C 56 25 A57 25 D 58 25 B59 160 D 60 200 B
表A(续)实施例 X 活性 实施例 X 活性61 25 D 62 200 B63 200 B 64 200 D65 25 A 66 200 C67 25 D 68 25 A69 44 B 70 34 A71 25 B 72 25 B73 25 B 74 25 D75 25 B 76 200 B现在将通过对几个实例的描述说明本发明。每一化合物用包括元素分析和光谱分析在内的标准实验室技术表征。每一实施例的产物在上述试验中都表现出降血糖活性。
实施例1将2-哌啶酮(4g)的苯(40ml)溶液、2-氨基联苯(3.3g)的苯(15ml)溶液与磷酰氯(3.7ml)的混合物在60-65℃下加热5小时，产生的油状物溶于甲醇中。用57%氢碘酸处理得2-(2-哌啶亚基氨基)联苯氢碘酸盐(m.p.172℃)，用甲醇与乙醚的混合物(1∶2)重结晶。
实施例2将1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(5.5g)的苯(30ml)溶液、2-氨基联苯(5.1g)的苯(20ml)溶液和磷酰氯(4.4ml)的混合物在80-85℃下加热20小时，得2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)联苯(m.p.90-91℃)，用己烷重结晶。
实施例3
将N-甲基新戊酰氨(4.8g)的苯(50ml)溶液、2-氨基联苯(5g)的苯(25ml)溶液和磷酰氯(3.9ml)的混合物在65-70℃下加热12小时，得固体(m.p.70-71℃)，用己烷重结晶。将固体溶解在甲醇(25ml)中并用富马酸处理得N-(2-联苯基)-N′-甲基新戊脒富马酸盐(m.p.164-165℃)，用甲醇和乙醚混合物(1∶1)重结晶。
实施例4将2-氨基联苯(3.4g)、环己烷腈(6.5g)和无水氯化铝(8g)在100℃下加热8小时，然后在120℃下再加热8小时得到产物，用中性氧化铝柱色谱提纯，用二氯甲烷洗脱得N-(2-联苯基)环己烷-1-甲脒(m.p.148-150℃)。
实施例5在冰浴冷却下，制备2-氨基联苯(10.2g)、硫光气(10.4g)、二氧六环(50ml)和水(100ml)的混合物。升温到30℃，并在30℃下搅拌3小时得2-联苯基异硫氰酸酯黄色油状物。
在10-30℃下用氨的乙醇(100ml)饱和溶液处理2-联苯基异硫氰酸酯(10.2g)4小时，然后在30℃下再处理16小时得N-(2-联苯基)硫脲(m.p.183-184℃)。
将N-(2-联苯基)硫脲(9.6g)、碘甲烷(2.9ml)和丙酮(100ml)的混合物在55℃加热3小时得1-(2-联苯基)-2-甲基-2-硫假脲氢碘酸盐。
将1-(2-联苯基)-2-甲基-2-硫假脲氢碘酸盐(5.6g)和N-甲基乙二胺(3.3g)与乙醇(70ml)的混合物加热回流48小时，除去溶剂得油状物，将其溶于甲醇(25ml)中并用富马酸(1.7g)处理得2-(1-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)联苯富马酸盐(m.p.168-169℃)，用甲醇与乙醚混合物(1∶1)重结晶。
实施例6将1-(2-联苯基)-2-甲基-2-硫假脲氢碘酸盐(6.5g，按实施例5的方法制备)和N-正丁基乙二胺(6.1g)的乙醇(75ml)溶液的混合物加热回流75小时。除去溶剂得油状物，蒸馏之(2mmHg;b.p.183℃)。将馏出物溶于甲醇并用富马酸处理得2-(1-正丁基-2-咪唑烷亚基氨基)联苯富马酸盐(m.p.120-121℃)，用丙-2-醇和乙醚混合物(1∶1)重结晶。
实施例7将1-(2-联苯基)-2-甲基-2-硫假脲氢碘酸盐(12g，按实施例5的方法制备)和N-(2-羟乙基)乙二胺(10g)的乙醇(145ml)溶液的混合物加热回流165小时。除去溶剂得油状物，将其溶于甲醇并用富马酸处理得2-[1-(2-羟乙基)-2-咪唑烷亚基]氨基联苯富马酸盐(m.p.165-166℃)，用丙-2-醇和乙醚混合物(1∶2)重结晶。
实施例8将2-氨基联苯(6.3g)、异硫氰酸甲酯(3.8g)和二氯甲烷(45ml)的混合物在室温下搅拌4天，得到N-(2-联苯基)-N′-甲基硫脲(m.p.152-153℃)。
将N-(2-联苯基)-N′-甲基硫脲(10.5g)、碘甲烷(6.8g)和丙酮(75ml)的混合物加热回流2.5小时得1-(2-联苯基)-2，3-二甲基-2-硫假脲氢碘酸盐。
将1-(2-联苯基)-2，3-二甲基-2-硫假脲氢碘酸盐(7g)和33%甲胺的乙醇(250ml)溶液的混合物在室温下搅拌56天得N-(2-联苯基)-N′，N″-二甲基胍(m.p.101-102℃)，用己烷重结晶。将样品(2.4g)溶于甲醇(25ml)中并用富马酸(1.16g)处理得N-(2-联苯基)-N′，N″-二甲基胍富马酸盐(m.p.192-193℃)，用丙-2-醇重结晶。
实施例9将2-氨基联苯盐酸盐(9.2g)和N，N-二甲基氨腈(4.8g)与间甲苯酚(30ml)在90-95℃下加热10小时得油状物，将其溶于甲醇(60ml)，用富马酸(4.5g)处理得N-(2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍富马酸盐(m.p.175-176℃)，用甲醇和乙醚的混合物(2∶3)重结晶。
实施例10将2-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐(7g)和N，N-二甲基氨腈(3.1g)与间甲苯酚(40ml)的混合物在90-95℃下加热28小时得N′-(4-甲氧基-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍(m.p.146-148℃)，用己烷重结晶。取样(1.7g)溶于甲醇(10ml)并用富马酸(0.7g)处理得N-(4-甲氧基-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍富马酸盐[m.p.170℃(分解)]，用甲醇和乙醚的混合物(1∶3)重结晶。
实施例11将2-氨基联苯盐酸盐(6.17g)和4-氰基吗啉(5.05g)与间甲苯酚(25ml)的混合物在90-95℃下加热15小时得N-(2-联苯基)-4-吗啉甲脒(m.p.153-154℃)，用乙酸乙酯重结晶。将N-(2-联苯基)吗啉-4-甲脒(3.5g)溶解于甲醇(15ml)并用富马酸(1.45g)处理，得N-(2-联苯基)吗啉-4-甲脒富马酸盐(m.p.222-223℃)，用甲醇和乙醚的混合物(1∶1)重结晶。
实施例12将2-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐(4.4g)和4-氰基吗啉(3.14g)与间甲苯酚(25ml)的混合物在90-95℃下加热20小时，得N-(4-甲氧基-2-联苯基)吗啉-4-甲脒(m.p.140-142℃)，用乙酸乙酯重结晶。将N-(4-甲氧基-2-联苯基)吗啉-4-甲脒(1.2g)溶于甲醇(10ml)并用富马酸(1.45g)处理，得N-(4-甲氧基-2-联苯基)吗啉-4-甲脒富马酸盐[m.p.120℃(分解)]，用甲醇/乙醚混合物(1∶1)重结晶。
实施例13用三氟乙酸酐(5ml)滴加处理冷的(5℃)N-乙酰基间茴香胺(1.65g)和硝酸银(1.69g)的三氯甲烷(10ml)浆液。在5℃下搅拌6小时，23℃下搅拌12小时后，将反应混合物注入冰水中。用二氯甲烷提取粘性残留物得固体，用乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂用硅胶柱提纯，得N-乙酰基-2-硝基-5-甲氧基苯胺金黄色针状结晶(m.p.129℃)用氢氧化钠(0.3g)的乙醇(10ml)溶液回流进行N-去乙酰化，得2-硝基-5-甲氧基苯胺(m.p.115℃)。
将2-硝基-5-甲氧基苯胺(3.7g)的水(25ml)溶液与36%盐酸(7.7ml)在80℃下共同加热30分钟。然后在0℃下滴加硝酸钠水溶液(1.8g溶于5ml水中)处理。1小时后，过滤混合物，将滤液在23℃下加入二甲胺(35%水溶液，3.9ml)和碳酸钠(8.2g)的水(340ml)溶液中。在23℃下12小时后，过滤收集固体并将其溶于苯(100ml)中。将溶液加热回流并用对甲苯磺酸(4.0g)处理，在Dean-Stark水分离器中加热回流4小时，将反应混合物静置48小时，然后分配于冷10%氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之中。蒸发有机层剩下油状物，用乙酸乙酯己烷作洗脱剂用硅胶柱提纯，得5-甲氧基-2-硝基联苯，将其溶于乙醇(30ml)，与硫化钠(5.3g)共同加热回流8小时。用硅胶柱提纯产物，得2-氨基-5-甲氧基联苯，再将它转化为其盐酸盐(m.p.167℃)。
将2-氨基-5-甲氧基联苯盐酸盐(0.9g)与N-氰基哌啶(0.45g)的间甲苯酚(1ml)溶液在140℃加热8小时得N-(5-甲氧基-2-联苯基)哌啶-1-甲脒，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)混合物结晶得N-(5-甲氧基-2-联苯基)哌啶-1-甲脒淡棕色晶体(m.p.155℃)。
实施例14将2-氨基-3′-甲基联苯盐酸盐(1.09g)、N-氰基哌啶(0.6g)和间甲苯酚(0.5ml)的混合物在100℃下加热3小时得N-(3′-甲基-2-联苯基)哌啶-1-甲脒(m.p.131℃)。
实施例15将4-甲磺酰基碘苯(18g)、2-溴硝基苯(12.7g)和铜粉(12g)在120℃下加热30小时，得残留物。经硅胶柱层析提纯，依次用5∶95、10∶90、25∶75、最后用40∶60的乙酸乙酯/己烷混合物洗脱得4′-甲磺酰基-2-硝基联苯(m.p.178℃)。
将4′-甲磺酰基-2-硝基联苯(5g)与硫化钠水合物(17.3g)和乙醇(100ml)在90-95℃下共同加热6小时得2-氨基-4′-甲磺酰基联苯(m.p.164-165℃)。
将2-氨基-4′-甲磺氧基联苯盐酸盐(2.3g)、N-氰基哌啶(1.3g)和间甲苯酚(10ml)的混合物在90-95℃下加热10小时，得N-(4′-甲磺酰基-2-联苯基)哌啶-1-甲脒，(m.p.128-129℃)，用己烷重结晶。
实施例16将2-氨基-4-甲基联苯盐酸盐(7.7g)和4-氰基吗啉(5.9g)与间甲苯酚(45ml)的混合物在90-95℃下加热15小时得N-(4-甲基-2-联苯基)吗啉-4-甲脒，(m.p.154-155℃)，用己烷重结晶。
实施例17将2-氨基-5-甲氧基联苯盐酸盐(0.4g)与N，N-二甲基氨腈(0.3ml)的间甲苯酚(0.5ml)溶液在110℃下共同加热8小时，所得残留物用乙醚研制，用丙酮/乙醚(1∶1)混合物重结晶得N-(5-甲氧基-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍盐酸盐(m.p.160℃)。
实施例18将溴(1.7ml)的甲醇(20ml)溶液用溴化钾饱和，在-5℃下将它加入硫氰酸钾(7.3g)和2-联苯胺(5.07g)的甲醇(80ml)溶液中，1小时加完。23℃下1小时后，将反应混合物注入冰水混合物中，加入碳酸氢钠固体以调节PH值至8，用二氯甲烷提取，得2-氨基联苯基-5-硫氰酸酯。
将硼氢化钠(3.0g)加入15℃的2-氨基联苯基-5-硫氰酸酯(11.06g)的甲醇(260ml)溶液中，15分钟加完。将混合物加热回流15分钟。用乙醇(60ml)稀释85%氢氧化钾水溶液(3.2g)，并在10℃下将其滴入。加入碘甲烷(3.4ml)的乙醇(25ml)溶液，将混合物在23℃下搅拌2小时。加入冷水，用乙醚提取混合物得2-氨基-5-甲基硫代联苯。
80℃下，将2-氨基-5-甲基硫代联苯盐酸盐(1.6g)与N，N-二甲基氨腈(0.8g)在间甲苯酚(1ml)中反应6小时，将所得无色固体溶解在甲醇(50ml)中，并用富马酸(0.61g)的甲醇(50ml)溶液处理，得N，N-二甲基-N′-(5-甲硫基-2-联苯基)胍半富马酸盐无色固体(m.p.207℃)。
实施例19将氯化亚锡(13.1g)分批(每批少量)加入搅拌和冷却(0℃)的4′-乙酰基-2-硝基联苯(3g，按J.Chem.Soc.C840，1966所述方法制备的)乙酸乙酯(100ml)冷溶液中，15分钟加完。室温下搅拌10小时后，将反应混合物分配在20%氢氧化钠水溶液(40ml)和乙酸乙酯(100ml)中。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发除去溶剂所得残留物转化为4′-乙酰基-2-氨基联苯盐酸盐。
在80℃，将无水4′-乙酰基-2-氨基联苯盐酸盐(2.6g)与N，N-二甲基氨腈(2.5ml)在间甲苯酚(7ml)中反应5小时，得N-(4′-乙酰基-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍(2.3g)无色固体(m.p.174-175℃)，用丙酮与己烷的混合物重结晶。
使上述的游离碱(1.3g)的甲醇(5ml)溶液与富马酸(0.54g)的甲醇(2ml)溶液反应，得N-(4′-乙酰基-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍富马酸盐，无色固体(m.p.194-195℃)，用甲醇重结晶。
实施例20将3-甲基-2-硝基联苯(1g)与水合硫化钠(4.5g)和乙醇(25ml)在90-95℃下共同加热28小时得2-氨基-3-甲基联苯(m.p.66-67℃)，用己烷重结晶并转化为其盐酸盐。
将2-氨基-3-甲基联苯盐酸盐(2.65g)、N，N-二甲基氨腈(1.3g)和间甲苯酚(20ml)的混合物在90-95℃下加热18小时，得N，N-二甲基-N′-(3-甲基-2-联苯基)胍无色固体(m.p.144-145℃)，用己烷重结晶。
实施例21将2-氨基-6-甲基联苯盐酸盐(2.98g)、N，N-二甲基氨腈(1.46g)和间甲苯酚(25ml)的混合物在90-95℃下加热6小时，得N，N-二甲基-N′-(6-甲基-2-联苯基)胍(m.p.181-182℃)，用己烷重结晶。
实施例22将2-氨基-5-氟联苯盐酸盐(3.6g)、N，N-二甲基氨腈(1.68g)和间甲苯酚(25ml)的混合物在90-95℃下加热8小时，得N-(5-氟-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍(m.p.160-161℃)，用己烷重结晶。
实施例23将2-氨基-3′-氟联苯盐酸盐(3.6g)、N，N-二甲基氨腈(1.7g)和间甲苯酚(25ml)的混合物在90-95℃下加热8小时，得N-(3′-氟-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍(m.p.109-110℃)，用己烷重结晶。
实施例24将2-氨基-3′-甲基联苯盐酸盐(1g)、N，N-二甲基氨腈(0.67g)和间甲苯酚(1ml)的混合物在100℃下加热3小时，得N，N-二甲基-N′-(3′-甲基-2-联苯基)胍(m.p.116℃)，用己烷重结晶。
实施例25将2-氨基-4′-甲磺酰基联苯盐酸盐(3.3g)、N，N-二甲基氨腈(1.55g)和间甲苯酚(10ml)的混合物在90-95℃下加热14小时，得N，N-二甲基-N′-(4′-甲磺酰基-2-联苯基)胍(m.p.94-95℃)，用己烷重结晶。
实施例26将2-氨基-4′-甲基联苯盐酸盐(5.3g)，N，N-二甲基氨腈(2.55g)和间甲苯酚(25ml)的混合物在90-95℃下加热10小时，得N，N-二甲基-N′-(4′-甲基-2-联苯基)胍(m.p.147-148℃)，用己烷重结晶。
实施例27在搅拌下将氢氧化钾(20.2g)的乙醇(250ml)溶液加入4-硝基苯酚(50g)的乙醇(250ml)溶液中。滴加苄基溴(60.71g)，混合物加热回流3小时，然后静置过液。过滤分出固体，用乙醇洗涤，悬浮于水中30分钟，过滤收集固体，真空干燥，该固体为4-苄氧基硝基苯。
将硫氢化钠-水合物(40g)加入4-苄氧基硝基苯(25g)的乙醇(800ml)溶液中，将反应混合物加热回流4小时。除去溶剂，残留物用水处理，用乙醚提取。干燥乙醚提取液，蒸发得4-苄氧基苯胺，用己烷提取的方法提纯。
在0℃下，将硫光气(12.63g)加入搅拌的碳酸钙(11.05g)的二氯甲烷(100ml)和水(100ml)的悬浮液中。在0℃下滴加对苄氧基苯胺(16.5g)的二氯甲烷(100ml)的溶液，30分钟加完，混合物在15℃下搅拌4小时，分出有机相，干燥，蒸发溶剂，用沸腾己烷提取残留物得4-苄氧基苯基异硫氰酸酯(m.p.69℃)。
10℃下，将25%氨水溶液(150ml)加入4-苄氧基苯基异硫氰酸酯(17.3g)的乙醇(100ml)溶液中，混合物搅拌6小时，静置过夜，过滤收集，真空干燥得N-(4-苄氧基苯基)硫脲(m.p.184-185℃)。
将氢氧化钾(25.2g)的水(70ml)的热溶液加入悬浮在沸水(80ml)中的N-(4-苄氧基苯基)硫脲(11.34g)中。加入热的乙酸铅三水合物(71.5g)的水(80ml)溶液中，混合物加热回流1小时，趁热过滤。将滤液冷却，用乙酸酸化至PH值7，用二氯甲烷提取，得4-苄氧基苯氨腈白色固体，经硅胶闪色谱提纯(按Still等J.Org.Chem.1978，43，2923-2925所述方法)，用己烷和氯仿洗脱得4-苄氧基苯氨腈(m.p.105℃)。
搅拌下将碳酸钾(9.6g)加入4-苄氧基苯氨腈(6.3g)的丙酮(450ml)溶液中。加入4-甲苯磺酸甲酯(9g)的丙酮(50ml)溶液，混合物搅拌7小时，蒸发除去溶剂，残留物悬浮于水中，用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥提取液，蒸发除去溶剂，所得残留物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合物研制，得N-甲基-4-苄氧基苯氨腈(m.p.116℃)。
将N-甲基-4-苄氧苯基氨腈(3.6g)加入2-氨基联苯盐酸盐(3g)的间甲苯酚(8ml)悬浮液中，混合物在90-95℃下加热3小时，然后加到水中。用碳酸氢钠固体碱化水层，用乙醚提取，用Na SO干燥提取液，除去溶液，用沸腾己烷提取残留物，得N-(4-苄氧基苯基)-N′-(2-联苯基)-N-甲基胍。
将N-(4-苄氧苯基)-N′-(2-联苯基)-N-甲基胍(3g)的甲醇(150ml)溶液与氢在40磅/英寸的压力和10%钯/碳(1g)存在下反应8小时得N-(2-联苯基)-N′-(4-羟苯基)-N′-甲基胍，将它转化为其富马酸盐(m.p.212℃)，用甲醇/乙醚(1∶1)混合物结晶。
实施例28将3-甲基硫代碘苯(30g)、2-硝基溴苯(24g)和铜粉(23g)的混合物在120℃下加热34小时，残留物用硅胶柱色谱提纯，以己烷洗脱，得3′-甲硫基-2-硝基苯(m.p.42-43℃)。
将3′-甲硫基-2-硝基苯(8g)与硫化钠水合物(15.6g)和乙醇(200ml)在90-95℃下共同加热5小时，得2-氨基-3′-甲硫基联苯(m.p.114-115℃)棕色油状物，将它转化为其盐酸盐。
将2-氨基-3′-甲硫基联苯盐酸盐(3.3g)、N，N-二甲基氨腈(1.55ml)和间甲苯酚(10ml)的混合物在90-95℃下加热14小时，得N，N-二甲基-N′-(3′-甲硫基-2-联苯基)胍(m.p.94-95℃)，用己烷重结晶。
实施例29-63将R1是苯基的式ⅪⅤ化合物(Ag，按下文制备方法A-G的方法制备)、式HNR3R4胺(Bg)和乙醇(Cml)的混合物在90-95℃下的蒸汽浴中加热D小时，得表1所列产物，对表1的注解如下(1)游离碱在乙酸乙酯中重结晶
(2)游离碱于己烷中重结晶(3)游离碱被转化为其富马酸盐，用甲醇重结晶盐的熔点见表1。
(4)游离碱于乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合物中重结晶。
(5)反应产物油状物，依次用己烷、乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合物和乙酸乙酯洗脱，在氧化铝柱上提纯得游离碱，将它转化为其富马酸盐，于丙酮/乙醚(1∶1)混合物中结晶。
(6)将反应混合物在55-60℃下加热8小时。
(7)将游离碱转化为其富马酸盐，于甲醇/乙醚(1∶2)混合物中重结晶。
(8)将游离碱转化为其富马酸盐，用丙-2-醇重结晶，以半水合物的形式分离出。
(9)产物以3/4富马酸盐的形式分离出。
(10)将产物转化为其半富马酸盐，用甲醇/乙醚(1∶3)混合物重结晶，以半水合物形式离析出。
(11)将反应混合物在55-60℃下加热16小时。
(12)将反应混合物在90-95℃下加热2小时后，加入4-二甲氨基吡啶(80mg)，再继续加热4小时。
(13)游离碱用乙酸乙酯/己烷(3∶2)混合物重结晶。
(14)反应所得固体经氧化铝柱色谱提纯，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(98∶2)混合物洗脱，用乙酸乙酯重结晶。
(15)产物依次用二氯甲烷和己烷提取得无色晶体，(16)反应在二甲氧基乙烷中进行。
(17)将游离碱转化为其富马酸盐，用甲醇/乙醚(1∶1)混合物重结晶。
(18)用2当量富马酸处理游离碱得吸湿性固体，未测定其熔点。
制备方法A在0-5℃下，使2-氨基联苯(10g)与硫光气(10.2g)在二氧六环(15ml)和水(50ml)的混合物中反应30分钟并在室温下反应2小时，同时搅拌，得2-联苯基异硫氰酸酯黄色油状物。
使2-联苯基异硫氰酸酯(9.1g)的乙醇(25ml)溶液与25%氨水溶液(50ml)在室温下反应18小时得N-(2-联苯基)硫脲(m.p.187-188℃)。
使N-(2-联苯基)硫脲(7.8g)的水(60ml)悬浮液与氢氧化钾(19.15g)的水(60ml)溶液反应加入乙酸铅三水合物(12.96g)的水(60ml)溶液，反应混合物在90-95℃下加热30分钟，过滤。冷却下用乙酸酸化滤液，得2-联苯基氨腈无色固体(m.p.85-87℃)。
制备方法B将苯甲酰基异硫氰酸酯(8.78g)、2-氨基-3-甲基联苯(9.85g)和二氯甲烷(75ml)的混合物在室温下反应2小时，得N-苯甲酰基-N′-(3-甲基-2-联苯基)硫脲(m.p.172-173℃)。
将N-苯甲酰基-N′-(3-甲基-2-联苯基)硫脲(16.2g)、氢氧化钠(2g)和乙醇的混合物加热回流2小时，得N-(3-甲基-2-联苯基)硫脲泡沫状固体。
将N-(3-甲基-2-联苯基)硫脲(11.3g)、乙酸铅三水合物(17.7g)、氢氧化钾(26.1g)和水(50ml)的混合物在90-95℃下加热30分钟，得3-甲基-2-联苯基氨腈黄色油状物。
制备方法C0-5℃下，使2-氨基-4-氟联苯(12g)与硫光气(9.6g)在二氧六环(20ml)和水(100ml)的混合物中反应30分钟，再在室温下反应2小时，得4-氟-2-联苯基异硫氰酸酯浅黄色油状物。
室温下，使4-氟-2-联苯基异硫氰酸酯(12g)的乙醇(10ml)溶液与25%氨水溶液(40ml)反应8小时，得N-(4-氟-2-联苯基)硫脲白色固体(m.p.185-187℃)。
使N-(4-氟-2-联苯基)硫脲(11g)的水(70ml)悬浮液与氢氧化钾(25.2g)的水(70ml)溶液反应，加入乙酸铅三水合物(17g)的水(70ml)溶液，反应混合物在90-95℃下加热40分钟，得4-氟-2-联苯基氨腈(m.p.68-70℃)。
制备方法D室温下，使2-氨基-5-氟联苯(7.8g)与硫光气(7.2g)在二氧六环(15ml)和水(60ml)的混合物中反应2小时，得5-氟-2-联苯基异硫氰酸酯棕色油状物。
室温下，使5-氟-2-联苯基异硫氰酸酯(9.3g)的乙醇(40ml)溶液与28%氨水溶液(80ml)反应24小时，得N-(5-氟-2-联苯基)硫脲黄色固体(m.p.188-190℃)。
使N-(5-氟-2-联苯基)硫脲(8g)的水(40ml)悬浮液与氢氧化钾(18.2g)的水(40ml)溶液和乙酸铅三水合物(12.3g)的水(70ml)溶液反应。反应混合物在90-95℃下加热1小时，得5-氟-2-联苯基氨腈黄色油状物。
制备方法E0-5℃下，使2-氨基-5-甲基联苯(7g)与硫光气(5.7g)在二氧六环(20ml)和水(50ml)的混合物中反应30分钟，再在室温下反应1小时，得5-甲基-2-联苯基异硫氰酸酯黄色油状物。
室温下，使5-甲基-2-联苯基异硫氰酸酯(7.5g)的乙醇(20ml)溶液与25%氨水溶液(60ml)反应2小时，得N-(5-甲基-2-联苯基)硫脲无色固体(m.p.175-177℃)。
使N-(5-甲基-2-联苯基)硫脲(6.5g)的水(50ml)悬浮液与氢氧化钾(15g)的水(50ml)溶液反应，并加入乙酸铅三水合物(10.2g)的水(50ml)溶液，反应混合物在90
下加热1小时，得5-甲基-2-联苯基氨腈无色固体(m.p.80℃)。
制备方法F将4-甲硫基-2-硝基苯胺(27.6g)、亚硝酸戊酯(22.5ml)和氯化铜(4.5g)的无水苯(250ml)溶液加热回流9小时，得4-甲硫基-2-硝基联苯(m.p.51-52℃)。
用氯化锡水合物(64g)的乙酸乙酯(300ml)溶液在室温下将4-甲硫基-2-硝基联苯(15g)还原15小时，得2-氨基-4-甲硫基联苯黄色油状物。
在10℃下，使2-氨基-4-甲硫基联苯(10.8g)与硫光气(4.6ml)在二氧六环(10ml)和水(200ml)的混合物中反应，然后在室温下反应15小时，得4-甲硫基-2-联苯基异硫氰酸酯黄色油状物。
室温下，使4-甲硫基-2-联苯基异硫氰酸酯(11.5g)的乙醇(100ml)溶液与25%氨水溶液(20ml)反应15小时，得N-(4-甲硫基-2-联苯基)硫脲无色固体(m.p.166-167℃)。
将N-(4-甲硫基-2-联苯基)硫脲(9.6g)、氢氧化钾(8.5g)、乙酸铅三水合物(12.5g)和水(165ml)的混合物在90-95℃下加热30分钟，得4-甲硫基-2-联苯基氨腈。
制备方法G将苯甲酰基异硫氰酸酯(9.44g)加到5℃下的2-氨基-5-甲硫基联苯(10.3g)的三氯甲烷溶液中混合物在室温下保持12小时，除去部分溶剂。所得固体悬浮于己烷中，过滤分离，加到沸腾的氢氧化钠水溶液(24.5g溶于200ml水)中，得5-甲硫基-2-联苯基硫脲。
将5-甲硫基-2-联苯基硫脲(9g)和氢氧化钾水溶液(9g溶于150ml水)加热至沸，然后加入乙酸铅三水合物(12.8g)的水(85ml)溶液。混合物加热回流1小时，过滤。加入冷的冰乙酸(4ml)，中和滤液，得5-甲硫基-2-联苯基氨腈(m.p.85℃)。
实施例64将N-苄基哌嗪(8.8g)、甲磺酰氯(4.3ml)、无水碳酸钾(20g)和无水乙腈(100ml)的混合物在室温下搅拌5小时，得N-苄基-N′-甲磺酰基哌嗪(m.p.115-116℃)。
将N-苄基-N′-甲磺酰基哌嗪(12.4g)、环己烯(5.1ml)、10%Pd/C(2g)和甲醇(120ml)的混合物加热回流7小时，得1-甲磺酰基哌嗪(m.p.90-91℃)。
将2-联苯基氨腈(3.8g)、1-甲磺酰基哌嗪(3.8g)和乙醇(60ml)的混合物在90-95℃下加热12小时，得N-(2-联苯基)-4-甲磺酰基哌嗪-1-甲脒(m.p.178-180℃)，用乙醇重结晶。
实施例65将N-(2-联苯基)氨腈(2.5g)，4-哌啶酮盐酸盐(5.8g)、碳酸氢钠(4.4g)和乙醇(30ml)的混合物在室温下搅拌4天，得N-(2-联苯基)-4-哌啶酮-1-甲脒(m.p.139-140℃)，用二甲氧基乙烷/己烷(1∶2)混合物重结晶。
实施例66将3-甲磺酰基碘苯(26.8g)、2-硝基溴苯(19.2g)和铜粉(18.2g)的混合物在120℃下加热27小时，所得残留物经硅胶柱色谱提纯，先后用己烷和乙酸乙酯/己烷混合物(其中乙酸乙酯含量逐渐升至60%)洗脱，得3′-甲磺酰基-2-硝基联苯(m.p.124-125℃)。
将3′-甲磺酰基-2-硝基联苯(14g)与亚硫酸钠水合物(51g)和乙醇(400ml)在90-95℃下共同加热10小时，得2-氨基-3′-甲磺酰基联苯(m.p.114-115℃)。
将苯甲酰异硫氰酸酯(4g)、2-氨基-3′-甲磺酰基联苯(6.1g)和二氯甲烷(30ml)在室温下反应2小时，得N-苯甲酰基-N′-(3′-甲磺酰基-2-联苯基)硫脲(m.p.179-180℃)。
将N-苯甲酰基-N′-(3′-甲磺酰基-2-联苯基)硫脲(8.2g)、氢氧化钠(0.9g)和乙醇(20ml)的混合物加热回流1.5小时，得N-(3′-甲磺酰基-2-联苯基)硫脲泡沫状固体。
将N-(3′-甲磺酰基-2-联苯基)硫脲(6.1g)、乙酸铅三水合物(7.6g)、氢氧化钾(11.2g)和水(30ml)的混合物在90-95℃下加热30分钟，得N-(3′-甲磺酰基-2-联苯基)氨腈黄色油状物。
将N-(3′-甲磺酰基-2-联苯基)氨腈(2.7g)和33%二甲胺的乙醇溶液(25ml)加热回流3小时，得N-(3′-甲磺酰基-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍(m.p.113-114℃)，用乙酸乙酯重结晶。
实施例67在0-5℃下，使2-氨基-4′-氯联苯(8.7g)与硫光气(7.4g)在二氧六环(10ml)和水(10ml)的混合物中反应20分钟，然后在室温下反应3小时，得4′-氯-2-联苯基异硫氰酸酯(m.p.63℃)黄色固体。
使4′-氯-2-联苯基异硫氰酸酯(7.6g)的乙醇(100ml)溶液与25%氨水溶液(15ml)在室温下反应18小时，得N-(4′-氯-2-联苯基)硫脲(m.p.175-177℃)。
使N-(4-氯-2-联苯基)硫脲(7.1g)的水(60ml)悬浮液与氢氧化钾(15.1g)的水(60ml)溶液反应，加入乙酸铅三水合物(10.3g)的水(60ml)溶液，反应混合物在90-95℃下加热1小时，得4′-氯-2-联苯基氨腈(m.p.106-107℃)。
使4′-氯-2-联苯基氨腈(2.2g)和33%二甲胺的乙醇(5ml)溶液在90-95℃下加热2小时，得N，N-二甲基-N′-(4′-氯-2-联苯基)胍(m.p.150-152℃)，用己烷重结晶。
实施例68将2-氨基-4′-氟联苯(1.5g)和苯甲酰异硫氰酸酯(1.3g)与二氯甲烷(20ml)的混合物加热回流6小时，得N-苯甲酰基-N′-(4′-氟-2-联苯基)硫脲无色固体(m.p.123-124℃)。
将N-苯甲酰基-N′-(4′-氟-2-联苯基)硫脲(2.8g)和氢氧化钠(0.4g)和水(10ml)的混合物在90-95℃下加热8小时，得N-(4′-氟-2-联苯基)硫脲无色固体(m.p.140-142℃)。
将N-(4′-氟-2-联苯基)硫脲(1.4g)、乙酸铅三水合物(2.15g)的氢氧化钾(3.18g)与水(60ml)的混合物在90-95℃下加热1小时，得4′-氟-2-联苯基氨腈无色固体(m.p.95-96℃)。
将4′-氟-2-联苯基氨腈(1g)和4-羟基哌啶(0.6g)与乙醇(10ml)的混合物在90-95℃下加热3小时，得N-(4′-氟-2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒无色固体(m.p.132-133℃)，用乙酸乙酯重结晶。
实施例69使2-氨基-2′-氟联苯基(5g)与苯甲酰异硫氰酸酯(4.4g)在二氯甲烷(120ml)中室温下反应8小时，得N-苯甲酰基-N′-(2′-氟-2-联苯基)硫脲(m.p.110-111℃)。
将N-苯甲酰基-N′-(2′-氟-2-联苯基)硫脲(9.5g)和氢氧化钠(1.14g)和水(80ml)的混合物90-95℃下加热8小时，得N-(2′-氟-2-联苯基)硫脲无色固体(m.p.175-177℃)。
将N-(2′-氟-2-联苯基)硫脲(6g)、乙酸铅三水合物(9.25g)和氢氧化钾(13.65g)与水(180ml)的混合物在90-95℃下加热3小时，得2′-氟-2-联苯基氨腈无色固体(m.p.68-69℃)。
将4′-氟-2-联苯基氨腈(2.1g)和N-甲基哌啶(1.5g)与乙醇(25ml)的混合物在90-95℃下加热3小时，得游离碱，将其与富马酸(1.78g)在甲醇(70ml)中反应得N-(2′-氟-2-联苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒二富马酸盐(m.p.201-202℃)，用甲醇/乙醚(2∶3)混合物重结晶。
实施例70将2′-氟-2-联苯基氨腈(2.5g)和4-羟基哌啶(1.4g)与乙醇(30ml)的混合物在蒸汽浴上加热回流2小时得黄色泡沫状固体，在甲醇(10ml)中与富马酸(1.3g)反应得N-(2′-氟-2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒富马酸盐无色固体(m.p.214-215℃)，用甲醇/乙醚(1∶2)混合物重结晶。
实施例71在二氧六环(15ml)和水(70ml)的混合物中，使2-氨基-3′-氟联苯(10g)和硫光气(9.2g)在室温下反应1.5小时，得3′-氟-2-联苯基异硫氰酸酯棕色油状物。
使3′-氟-2-联苯基异硫氰酸酯(11.2g)的乙醇(50ml)溶液与28%氨水溶液(100ml)在室温下反应24小时，得N-(3′-氟-2-联苯基)硫脲(m.p.157-159℃)。
使N-(3′-氟-2-联苯基)硫脲(10g)的水(50ml)悬浮液与氢氧化钾(22.8g)的水(50ml)溶液和乙酸铅三水合物(15.4ml)的水(50ml)溶液反应。将反应混合物在90-95℃下加热1小时，得3′-氟-2-联苯基氨腈。
使3′-氟-2-联苯基氨腈(4.1g)和4-羟基哌啶(1.95g)与1，2-二甲氧基乙烷(30ml)的混合物在90-95℃下加热4小时，得N-(3′-氟-2-联苯基)-4-羟基哌啶-1-甲脒无色固体(m.p.147-148℃)，用乙酸乙酯重结晶。
实施例72将3′-氟-2-联苯基氨腈(4.1g)和N-甲基哌啶(1.9g)与1，2-二甲氧基乙烷(30ml)的混合物在90-95℃下加热4小时，得N-(3′-氟-2-联苯基)-4-甲基哌啶-1-甲脒(m.p.117-118℃)，用己烷重结晶。
实施例73将2-联苯基氨腈(4g)、3-羟基哌啶(2.5g)和乙醇(30ml)的混合物在90-95℃加热8小时，得棕色油状物，经氧化铝柱色谱提纯，依次用己烷，二氯甲烷与己烷的1∶4，2∶3，3∶2和4∶1的混合物洗脱，再用二氯甲烷/甲醇(99∶1)混合物洗脱，所得固体用乙酸乙酯重结晶得N-(2-联苯基)-3-羟基哌啶-1-甲脒(m.p.144-145℃)。
实施例74将2-联苯基氨腈(3.9g)、4-哌啶酮肟(4.5g)和乙醇(50ml)的混合物在室温下搅拌6小时，然后在50-60℃下搅拌5小时得棕色固体，经氧化铝柱色谱提纯，依次用己烷，二氯甲烷与己烷的1∶4，2∶3，3∶2和4∶1的混合物洗脱，再用二氯甲烷/甲醇(99∶1)混合物洗脱，所得固体用乙酸乙酯重结晶得N-(2-联苯基)-4-羟基亚氨基哌啶-1-甲脒(m.p.175-176℃)。
实施例75将实施例49的产物(4g)、偏高磺酸钠(3.17g)、水(10ml)和甲醇(100ml)的混合物在室温下搅拌20小时，得N-(2-联苯基)硫代吗啉-1-氧化物-4-甲脒(m.p.170-171℃)，用1，2-二甲氧基乙烷/己烷(1∶1)混合物重结晶。
实施例76将4′-羟基-2-硝基联苯(10.4g)、硫酸二甲酯(9.15g)的丙酮(350ml)溶液和无水碳酸钾(22g)加热回流10小时，所得油状物用硅胶(150g，100-200目)柱色谱提纯，用己烷洗脱，得4′-甲氧基-2-硝基联苯(m.p.55-56℃)。
室温下，用氯化锡二水合物(47g)还原4′-甲氧基-2-硝基联苯(9.5g)的乙酸乙酯(250ml)溶液16小时，得2-氨基-4′-甲氧基联苯(m.p.30℃)。
使2-氨基-4′-甲氧基联基(10g)与硫光气(8.7g)在二氧六环(25ml)和水(80ml)中，在0℃下反应3小时，得4′-甲氧基-2-联苯基异硫氰酸酯浅黄色油状物。
使4′-甲氧基-2-联苯基异硫氰酸酯(12.7g)的乙醇(30ml)溶液与28%氨水(20ml)在0℃下反应2小时，得N-(4′-甲氧基-2-联苯基)硫脲(m.p.158-159℃)。
使N-(4′-甲氧基-2-联苯基)硫脲(14.7g)与碘甲烷(9.3g)在甲醇(60ml)中在热水浴中温和回流3小时得1-(4′-甲氧基-2-联苯基)-2-甲基-2-硫假脲氢碘酸盐半固体。使上述氢碘化物(8g)在二氯甲烷(100ml)中与10%氢氧化钠水溶液(25ml)在0℃下反应得1-(4′-甲氧基-2-联苯基)-2-甲基-2-硫假脲淡黄色固体(m.p.94-96℃)。
将1-(4′-甲氧基-2-联苯基)-2-甲基-2-硫假脲(5.6g)的无水乙醇(40ml)溶液与33%二甲胺的乙醇溶液(25ml)的混合物在室温下保持3个月，得N-(4′-甲氧基-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍(m.p.130-131℃)，用乙酸乙酯重结晶。
用富马酸(0.6g)的甲醇(10ml)溶液与样品(1.5g)反应得N-(4′-甲氧基-2-联苯基)-N′，N′-二甲基胍富马酸盐(m.p.190-191℃)，用甲醇/乙醚(1∶3)混合物重结晶。
实施例77
用本发明化合物制备药用组合物的方法说明如下。在说明中“活性化合物”一词代表任一本发明化合物，尤其是任一前述实施例的最终产物。
a)胶囊制备胶囊时，将10重量份活性化合物和240重量份乳糖打散并混合。将混合物装入硬明胶囊，每颗胶囊包含单位剂量活性化合物的单位剂量份。
b)片剂由下列成分制备片剂重量份活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸镁 3将活性化合物、乳糖和部分淀粉打散、混合，所得混合物与聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液共同制粒。干燥并与硬脂酸镁和剩下的淀粉混合。将混合物在制片机中压片得每片含单位剂量活性化合物或部分单位剂量活性化合物的片剂。
c)肠衣片剂按上述(b)所述方法制得片剂，按常规方法用20%乙酸纤维素邻苯二甲酸盐和3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇二氯甲烷(1∶1)溶液将片剂包上肠衣。
d)栓剂在制备栓剂中，将100重量份活性化合物与1300重量份甘油三酯栓剂基质混合，将混合物制成每栓含治疗有效量活性成分的栓剂。
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，式Ⅰ如下
式中R1是苯基或被囟素、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、2-4个碳的烷酰基、或基团S(O)nR8(其中n=0或1，R8是1-3个碳原子的烷基)取代的苯基；R2是含1-4个碳原子的直链或支链烷基、含3-7个碳原子的环烷基或式Ⅱ基团
式中R6和R7可相同或不同，它们是H或含1-4个碳原子的烷基；R3是H或1-4个碳原子的直链或支链脂肪基；R4是(a)H，(b)1-6个碳原子的直链或支链脂肪基，该脂肪基可以被羟基或其酰基化衍生物、含1-3个碳原子的烷氧基、含1-3个碳原子的烷硫基、烷基化或未烷基化的氨基、含3-7个碳原子的碳环基团、吡啶基或氰基取代，(c)含3-7个碳原子的碳环，该碳环可以被羟基取代，其前提是当R1是苯基时，R3、R4、R6和R7不都是甲基；或者基团R2和R3与它们相连的碳和氮原子一起形成式Ⅲ杂环
式中R4，R9和R10可相同或不同，它们是H或1-4个碳原子的烷基，D是2-5个碳原子的亚烷基，该亚烷基可以被1个或多个1-3个碳原子的烷基取代；或者基团R2和R3与它们相连的碳和氮原子一起形成式Ⅳ杂环
式中R4的定义同前，但不能是H；其中R11是H或含1-2个碳原子的烷基，E是含2-4个碳原子的亚烷基，该亚烷基可被一个或多个含1-3个碳原子的烷基取代；或者R3和R4与它们相连的氮原子一起形成式V杂环
式中G是4-6个碳原子的亚烷基；该亚烷基中可插有氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或可带有下列取代基的氮原子(a)含3-7个碳原子的碳环，(b)甲磺酰基或(c)含1-3个碳原子的烷基，该烷基又可被羟基或含1-3个碳原子的烷氧基取代；所述亚烷基可被下述取代基取代(a)一个或多个含1-3个碳原子的烷基，而该烷基又可以被羟基取代，(b)一个或多个羟基或其酯，(c)一个或多个烷氧基，(d)氧基或其衍生物(例如肟或肟醚)或(e)一个或多个式S(O)mR8基团，式中m=0或1，R8是含1-3个碳原子的烷基；和R5代表H或1个或多个取代基，所述取代基任意选自囟素、含1-4个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、三氟甲基或式S(O)mR8(式中m=0，1或2，R8是含1-3个碳原子的烷基)，所述方法包括下列各步(A)在缩合剂存在下，将式Ⅵ氨基苯化合物与式R2·CO·NR3R4酰胺或脲反应，式Ⅵ如下
(B)式Ⅵ氨基苯化合物(或其盐形式)与式R2CN氰基化合物反应得NR3R4是NH2的式Ⅰ化合物(C)式Ⅵ氨基苯化合物(或其盐形式)与式R3R4NCN氨腈化合物反应得R2是NH2的式Ⅰ化合物，(D)式ⅪⅤ化合物
与式NHR3R4胺反应得R2是NH2的式Ⅰ化合物，或(E)式Ⅻ化合物与式NHR3R4胺反应得R2是NR6R7基团的式Ⅰ化合物，式Ⅻ如下
式中R14是基团R6，R15是基团R7。
全文摘要
本发明介绍式I化合物及其盐，其中各取代基定义见说明书。它们可用来治疗糖尿病，尤其用来治疗血糖过多。
文档编号C07D207/12GK1072173SQ9111077
公开日1993年5月19日 申请日期1991年11月14日 优先权日1990年5月17日
发明者B·高普兰 申请人:布茨公司