专利名称：治疗剂的制作方法
专利说明治疗剂 发明的背景 精神分裂症是以阴性症状(情感迟钝、脱瘾病、快感缺乏)和阳性症状(偏执狂、幻觉、妄想)相结合以及显著的认知缺陷为特征的一种致人虚弱的精神障碍。虽然精神分裂症的病因目前仍不清楚，但该病似乎是由生物、环境和遗传因素的复杂相互作用产生的。非典型的精神病药物构成了精神分裂症以及近来双相型障碍的治疗的第一线。然而，高达30％的精神分裂症患者不能用现有的药物得到令人满意的治疗，这些药物由于患者和/或医生不满意其效力或安全性/耐受性而停用率高。非典型精神病药物具有的药理特性被认为是它们能够通过在多巴胺D2和5-羟色胺5-HT2A受体上的拮抗作用而对阳性症状有效的基础。这些活性物对阴性症状产生一些效力，但也造成有害的副作用。这些有害的副作用包括体重增加/代谢作用(认为与在5-HT2C和组胺H1受体上的拮抗作用有关)、锥体束外作用和促乳素分泌(认为与在多巴胺D2受体的拮抗作用有关)、镇静作用(认为与在α1肾上腺素能受体和组胺H1受体的拮抗作用有关)和认知损伤(认为与在毒蕈碱M1受体的拮抗作用有关)。因此，本领域需要对阳性症状、阴性症状更有效，并且/或者有害副作用减小的非典型抗精神病药物。
发明概要 本发明涉及作为非典型抗精神病药物的治疗剂，它们可用于治疗与多巴胺D2和5-羟色胺5-HT2A神经传递功能不良有关的神经和精神障碍。
发明详述 本发明涉及式I化合物或其可药用的盐
其中 R1是未取代的或被1-6个氟原子取代的C1-6烷基，其中R1和环上的羟基连接在同一碳原子上。
在此实施方案中，本发明包括其中R1是未取代的或被1-6个氟原子取代的C1-3烷基的化合物。
在此实施方案中，本发明还包括其中R1选自以下基团的化合物 (1)甲基， (2)乙基， (3)正丙基， (4)异丙基， (5)三氟甲基，和 (6)三氟乙基。
在此实施方案中，本发明还包括其中R1是甲基的化合物。在此实施方案中，本发明还包括其中R1是乙基的化合物。在此实施方案中，本发明还包括其中R1是三氟甲基的化合物。
本发明的一项实施方案包括式Ia化合物
或其可药用的盐，其中R1如本文中的定义。
本发明的一项实施方案包括式Ia’化合物
或其可药用的盐，其中R1如本文中的定义。
本发明的一项实施方案包括式Ib化合物
或其可药用的盐，其中R1如本文中的定义。
本发明的一项实施方案包括式Ib’化合物
或其可药用的盐，其中R1如本文中的定义。
本发明的具体的实施方案包括选自本文中实施例的目标化合物及其可药用的盐以及各个对映体和非对映体的一种化合物。
本发明的化合物可能含有一个或多个手性中心，因此能以外消旋物和外消旋混合物、单个对映体、非对映体混合物和各个非对映体的形式存在。根据分子上各个取代基的本性，还可能存在另外的不对称中心。每个这样的不对称中心都会独立地产生两个旋光异构体，所有这些混合物形式和纯的或部分纯化的化合物形式的可能的旋光异构体和非对映体均打算包括在本发明的范围内。本发明意味着包含这些化合物的所有这些异构形式。
这些非对映体的独立合成或其色谱分离可以像本领域已知的通过适当修改本文中公开的方法来实现。它们的绝对立体化学结构可以通过晶态产物或必要时与绝对构型已知的含有不对称中心的试剂衍生形成的晶态中间体的x-射线晶体学确定。如果需要，可以将化合物的外消旋混合物分离，于是分离出各个对映体。分离可以用本领域众所周知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联，形成非对映体混合物，随后利用标准方法，例如分级结晶法或色谱法，分离各个非对映体。偶联反应经常是用对映异构体纯的酸或碱形成盐。然后可以将非对映异构体衍生物通过裂解掉加上的手性残基转化成纯的对映体。本发明化合物的外消旋混合物也可以利用手性固定相直接用色谱法分离，此法是本领域所熟知的。或者是，化合物的任何一种对映体均可利用已知构型的旋光纯的起始物或试剂，使用本领域熟知的方法，通过立体选择性合成得到。
正如本领域技术人员所理解的，本文中使用的卤或卤素意味着包括氟、氯、溴和碘。类似地，C1-6(例如在C1-6烷基中)被定义为确定该基团具有直链或支链排列的1、2、3、4、5或6个碳原子，于是，C1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。一个被称为被取代基独立取代的基团可以被多个数目的取代基独立地取代。
术语“可药用的盐”是指由可药用的无毒性的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸，制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌盐等。具体的实施方案包括铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以存在一种以上的晶体结构，并且还可以是水合物的形式。由可药用的有机无毒性碱衍生的盐包括由以下有机碱衍生的盐伯、仲和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代胺)，环胺，和碱性离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱，N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物是碱性化合物时，可以由可药用的无毒性酸制备盐，这包括无机酸和有机酸。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。具体的实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。当然，在本文中使用时，提到的本发明化合物还意味着包括可药用盐。示例说明本发明的是在实施例中及这里公开的化合物的应用。
本发明化合物可用于一种治疗需要所述抑制作用的患者(例如哺乳动物)中的与多巴胺D2和5-羟色胺5-HT2A神经传递功能不良有关的神经或精神障碍的方法，该方法包括施用有效量的本发明化合物。除了灵长类(尤其是人)以外，许多种其它哺乳动物也可以按照本发明的方法治疗。
本发明还涉及一种用于制造药物的方法，该药物用于治疗人和动物中与多巴胺D2和5-羟色胺5-HT2A神经传递功能不良有关的神经或精神障碍，所述方法包括将本发明化合物与可药用的载体或稀释剂相结合。
本发明方法的治疗对象一般是哺乳动物，特别是需要治疗的男性或女性的人。术语“治疗有效量”是指会使组织、系统、动物或人发出研究人员、兽医、医生或其它临床人员所寻求的生物或医学响应的本发明化合物的数量。人们意识到，本领域技术人员使用有效量的化合物，通过治疗现在患有所述障碍的患者，或者预防性地治疗患有此类障碍的患者，可以影响该神经和精神障碍。这里使用的术语“治疗”是指可以减慢、中断、阻止、控制或停止本文中所述神经和精神障碍的进展，但不一定完全消除所有的障碍症状的所有过程，而预防性治疗是指延缓所述状况的进展或降低其风险(特别是在易患此类疾病或障碍的患者中)的所有过程。
本文中使用的术语“组合物”意在包括含有指定数量的特定成分的产物，以及直接或间接地由特定成分按指定数量组合形成的任何产物。与药物组合物有关的此类术语则包括含有活性成分及构成载体的惰性成分的产物，以及直接或间接地由任何两种或多种成分的联合、复合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用形成的任何产物。因此，本发明的药物组合物包括由本发明的化合物和可药用的载体混合形成的任何组合物。“可药用的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与配方中的其它成分相容，并且对其接受者无害。术语“施用”和/或“给予”化合物应当理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
本发明化合物作为非典型的抗精神病药的效用可以用本领域熟知的方法证实。特别是，以下实施例的化合物在参照试验中具有活性，表现为对多巴胺D2、5-羟色胺5-HT2A、α2C肾上腺素能受体显示出高亲合性拮抗作用，在5-HT1A受体上有部分激动作用，和在5-HT2C、组胺H1和M1受体上亲合性弱。
相对于其它酰亚胺化合物，例如美国专利5,532,372(1996年7月2日公布)和日本专利申请JP 8-333368(1996年12月7日公布)中公开的化合物，本发明化合物显示出乎意料的性质，例如代谢稳定性、口服生物利用度、安全性和/或对于相关受体的选择性提高。一般来说，本发明化合物具有对多巴胺D2、5-羟色胺5-HT2A、α2C肾上腺素能受体的较高亲合性，对5-HT1A受体的部分激动作用和对5-HT2C、组胺H1和M1受体的弱亲合性。根据这些受体的情况，预期本发明化合物对于精神分裂症的阳性症状和阴性症状具有效力。还预期本发明化合物能被较好地耐受。与目前市售的非典型抗精神病药相比，还预期本发明化合物发生增重和与治疗有关的代谢障碍的倾向较小。
本发明化合物在治疗各种神经和精神障碍方面有效，包括以下的一种或多种状况或疾病精神分裂症或精神症，包括精神分裂症(偏执狂型、错乱性、紧张性或未分化性精神分裂症)，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想性精神障碍、简短精神病性障碍，共有精神病性障碍，由于一般医学状况造成的精神病性障碍，和药物诱发性或者药源性精神病性精神障碍(苯环利定、氯胺酮和其它分离型麻醉药、安非他明和其它精神兴奋药、可卡因)，精神病，与情感障碍有关的精神病，短暂反应性精神病、分裂情感性精神病，“精神分裂症谱”障碍例如精神分裂样或分裂型人格障碍，或与精神病有关的疾病(例如重症抑郁症，躁狂抑郁性(双相)精神障碍，阿尔茨海默病和创伤后应激综合症)，包括精神分裂症和其它精神病的阳性和阴性症状；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默病、局部缺血、多发性脑梗死、创伤、血管问题或中风、艾滋病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、围产期缺氧、其它一般性医学状况或精神药物滥用)；谵妄，遗忘症和与年龄有关的认知减退；焦虑性障碍，包括急性应激障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐发作、惊恐症、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍、社交恐怖症、特定恐怖症、药物诱发性焦虑症和由于一般医学状况引起的焦虑；药物相关性障碍和成瘾行为(包括物质诱发性谵妄、持续性痴呆、持续性遗忘障碍、精神病性精神障碍或焦虑性障碍；由药物造成的耐受性、依赖性或成断症状，包括酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入性毒品、尼古丁、鸦片类、苯环利定、镇静剂、催服药或抗焦虑药)；肥胖症，神经性贪食和强迫性进食障碍；双相性障碍，心境障碍包括抑郁症；抑郁，包括单相抑郁、季节性抑郁和产后抑郁，经前综合症(PMS)和经前焦虑症(PDD)，由一般医学状况引起的心境障碍，和药物诱发性心境障碍；学习障碍，综合性精神发育障碍(包括自闲障碍)，注意障碍(包括注意缺陷-多动障碍(ADHD)和品行障碍；与NMDA受体有关的障碍，例如自闭症、抑郁、良性健忘症、儿童学习障碍和闭合性颅脑损伤；运动障碍，包括无动力和失运动-强直综合症(包括帕金森病、药源性帕金森综合症、脑炎后帕金森综合症、进行性核上性麻痹、多系统性萎缩、皮质基底节变性、帕金森综合症、ALS痴呆复合症、基底神经节钙化)，药物诱发的帕金森综合症(例如神经安定药诱发帕金森综合症，神经安定药恶性综合症，神经安定药诱发的张力失常，神经安定药诱发的急性静坐不能，神经安定药诱发的迟发性运动障碍，和药物诱发的姿势性震颤)，抽动秽语综合症，癫痫，肌肉痉挛和与肌痉挛状况或柔弱有关的障碍，包括震颤；运动障碍[包括震颤(例如静止性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)，舞蹈症(例如西德纳姆舞蹈症，亨廷顿舞蹈症，良好遗传性舞蹈症，神经性棘红细胞增多症，症状性舞蹈症，药物诱发的舞蹈症和偏侧投掷症)，肌阵挛(包括广泛性肌阵挛和局灶性肌阵挛)，抽搐(包括单纯性抽搐、复杂性抽搐和症状性抽搐)，肌张力失常(包括广泛性肌张力失常，例如特发性肌张力失常，药物诱发性肌张力失常，症状性肌张力失常和阵发性肌张力失常，以及局灶性肌张力失常、例如眼睑痉挛、口下颌张力失常、痉挛性发声困难、痉挛性斜颈、纵轴肌张力失常、肌张力失常书写痉挛和偏瘫性肌张力失常)]；尿失禁；神经损伤，包括眼损伤、视网膜病或眼黄斑变性，耳鸣，听力损伤和丧失，脑水肿；呕吐；以及睡眠障碍，包括失眠和发作性睡病。
在以上的障碍中，特别重要的是以下障碍的治疗神经分裂症，双相障碍，抑郁症(包括单相抑郁、季节性抑郁和产后抑郁)，经前综合症(PMS)和经前焦虑症(PDD)，学习障碍，综合性发育障碍(包括自闭障碍)，注意力障碍(包括注意缺陷/多动障碍)，自闭症(包括图雷特病)，焦虑性障碍(包括恐怖症和创伤后应激障碍)，与痴呆、艾滋病痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病有关的认知障碍，痉挛状况，肌阵挛，肌痉挛，耳鸣和听力损伤与丧失。
在一项具体的实施方案中，本发明提供一种治疗认知障碍的方法，包括向需要治疗的患者施用有效数量的本发明化合物。具体的认知障碍是痴呆、谵妄、遗忘症和与年龄有关的认知减退。现在，“Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders”的第四修订版(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Accociation，Washington DC)提供了包括认知障碍在内的诊断方法，其中包括痴呆、谵妄、遗忘症和与年龄有关的认知减退。这里使用的术语“认知障碍”包括在DSM-IV-TR中描述的那些精神障碍。专业人员会认识到，对于精神障碍，存在其它的命名、疾病分类学和分类系统，这些系统随着医学和科学进展而演变。因此，术语“认知障碍”用来包括在其它诊断来源中所述的类似障碍。
在另一具体实施方案中，本发明提供一种治疗焦虑性障碍的方法，包括向需要治疗的患者施用有效数量的本发明化合物。具体的焦虑性障碍是广泛性焦虑症、强迫症和恐慌发作。现在，“Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders”第四修订版(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供了包括焦虑性障碍在内的诊断方法，这些障碍是广泛性焦虑症，强迫症和恐慌发作。本文中使用的术语“焦虑性障碍”包括DSM-IV-TR中描述的精神障碍。专业人员会认识到，对于精神障碍，存在着其它的命名、疾病分类学和分类系统，这些系统随着医学和科学进展而演变。因此，术语“焦虑性障碍”用来包括在其它诊断来源中所述的类似障碍。
在另一具体实施方案中，本发明提供一种治疗精神分裂症或精神病的方法，包括向需要治疗的患者施用有效数量的本发明化合物。具体的精神分裂症或精神病是偏执狂型、错乱型、紧张性或未分化性精神分裂和药物诱发性精神病性精神障碍。现在，“Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders”第四修订版(DSM-IV-TR)(2000，AmericanPsychiatric Association，Washington DC)提供一种包括偏执狂型、错乱性、紧张性或未分化性精神分裂症和药物诱发性精神病性精神障碍在内的诊断方法。本文中使用的术语“精神分裂症或精神病”包括在DSM-IV-TR中所述的那些精神障碍。专业人员会认识到，对于精神障碍，存在着其它的命名、疾病分类学和分类系统，这些系统随着医学和科学的进展而演变。因此，术语“精神分裂症或精神病”是用来包括在其它诊断来源中所述的类似障碍。
在另一具体的实施方案中，本发明提供一种治疗药物相关性障碍和成瘾行为的方法，包括向需要治疗的患者施用有效数量的本发明化合物。具体的药物相关性障碍和成瘾行为是精神药物滥用诱发的持续性痴呆、持续性遗忘障碍，精神病型精神障碍或焦虑性障碍；以及精神药物滥用引起的药物耐受、药物依赖或药物成断病。现在，“Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders”第四修订版(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供一种包括精神药物滥用诱发的持续性痴呆、持续性遗忘障碍、精神病性精神障碍或焦虑性障碍在内的诊断方法。这里使用的术语“药物相关性障碍和成瘾行为”包括在DSM-IV-TR中描述的那些精神障碍。专业人员会认识到，对于精神障碍，存在其它的命名、疾病分类学和分类系统，这些系统随医学和科学进展而演变。因此，术语“药物相关性障碍和成瘾行为”是用来包括在其它诊断来源中所述的类似障碍。
在另一具体实施方案中，本发明提供一种治疗疼痛的方法，包括向需要治疗的患者施用有效数量的本发明化合物。疼痛的具体实例是骨和关节痛(骨关节炎)，重复性运动疼痛，牙痛，癌症疼痛，肌筋膜痛(肌肉损伤，纤维肌瘤)，手术期间疼痛(一般手术，妇科手术)，慢性疼痛和神经痛。
在另一具体实施方案中，本发明提供一种治疗与食物摄入过量有关的肥胖或进食障碍和与其有关的并发症的方法，包括向需要治疗的患者施用有效数量的本发明化合物。现在，肥胖作为一般性医学状况被包括在International Classification of Disease and Related Health Problems的第十版(ICD-10)(1992 World Health Organization)中。Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders的第四修订版(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供了一种在影响医学状况的心理因素存在下的包括肥胖在内的诊断方法。这里使用的术语“与过量摄入食物有关的肥胖或进食障碍”包括在ICD-10和DCM-IV-TR中所述的那些医学状况和障碍。专业人员会认识到，对于一般性医学状况，存在其它的命名、疾病分类学和分类系统，这些系统随医学和科学进展而演变。因此，“与过量摄入食物有关的肥胖或进食障碍”一词是用来包括在其它诊断来源中描述的类似状况和障碍。
本发明化合物还可用于本文所述的疾病、障碍和状况的预防、治疗、控制、改善或降低风险的一种方法。本发明化合物还可以与其它药物联合用于上述疾病、障碍和状况的预防、治疗、控制、改善或降低风险的方法。本发明化合物还可以与一种或多种其它药物联合用于本发明化合物或其它药物对其可能有效用的疾病或状况的治疗、预防、控制、改善或风险降低，这里的药物联合比单独的任何药物都更安全或更有效。这些其它药物可以通过它通常使用的途径和数量，与本发明化合物同时或顺序地服用。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，一种含有其它这些药物和本发明化合物的单元剂型的药物组合物是可取的。然而，联合疗法也可以包括本发明化合物与一种或多种其它药物按不同的重叠时间表用药的治疗方法。还考虑在与一种或多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它的活性成分可以按照比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括其中除本发明化合物之外还含有一种或多种活性成分的药物组合物。上述联合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的联合，而且还包括与两种或更多种其它活性化合物的联合。同样，本发明化合物可以与能在本发明化合物适用的疾病或状况的预防、治疗、控制、改善或风险降低中使用的其它药物联合使用。这些其它药物可以采用它们通常使用的途径和数量，与本发明化合物同时或顺序地服用。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，这将取决于每种成分的有效剂量。通常会使用各自的有效剂量。例如，当本发明化合物与另一药物联合时，本发明化合物与另一药物的重量比通常为约1000∶1至约1∶1000，例如约200∶1至约1∶200。本发明化合物与其它活性成分的联合一般也在上述范围内，但在每种情形，都应使用各活性成分的有效剂量。
在这种联合中，本发明化合物和其它活性药剂可以分开或者一起给药。此外，一般成分的给药可以在其它药剂给药之前、同时或之后。
因此，本发明化合物可以单独使用，或与已知对目标适应症有好处的其它药剂或者影响受体或酶的其它药物联合使用，它们增加本发明化合物的效力、安全性、方便性、或者降低不良的副作用或毒性。本发明化合物和其它药剂可以按照同步疗法或以固定剂量联合，同时给药。
在一项实施方案中，本发明化合物可以与抗阿尔茨海默病药、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非甾类抗炎药(包括布洛芬)、维生素E和抗淀粉样蛋白抗体联合使用。
在另一实施方案中，本发明化合物可用来与镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑剂、环吡咯酮、咪唑吡啶、吡唑嘧啶、弱安定药、褪黑色素激动剂和拮抗剂、褪黑色素能剂、苯并二氮杂
、巴比妥酸盐、5HT-2拮抗剂等联合使用，例如阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，氨磺必利，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，阿立哌唑，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，安非他酮，丁螺环酮，仲丁比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜碱，水合氯醛，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌酮，氯氮
，利眠宁，氯乙双酯，氯平嗪，氯氮平，环丙西泮，地昔帕明，地克拉莫，地西泮，氯醛比林，双丙戊酸，苯海拉明，多塞平，艾司唑仑，乙氯维诺，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟哌噻吨，氟奋乃静，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，膦西泮，格鲁米特，哈拉西泮，氟哌啶醇，羟嗪，丙米嗪，锂，劳拉西泮，氯甲西泮，马普替林，甲氯喹酮，褪黑激素，甲苯比妥，甲丙氨酯，甲喹酮，咪达氟，咪达唑仑，奈法唑酮，尼索氨酯，硝西泮，去甲替林，奥氮平，奥沙西泮，副醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，奋乃静，苯乙肼，苯巴比妥，普拉西泮，异丙嗪，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，喹硫平，瑞氯西泮，利哌酮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗酮，替马西泮，硫利达嗪，替沃噻吨，曲卡唑酯，反苯环丙胺，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯福司，三氟拉嗪，曲美托嗪，曲米帕明，乌达西泮，文拉法辛，扎来普隆，齐拉西酮，唑拉西泮，唑吡旦，及它们的盐和混合物等，或者，本发明化合物可以与物理疗法，例如光疗法或电刺激，一起施用。
在另一实施方案中，本发明化合物可以与左旋多巴(加或不加选择性脑外脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能药如比哌立登(任选地以盐酸盐或乳酸盐形式)和盐酸苯海索(benzhexol)，COMT抑制剂(如恩他卡朋)，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂，MMDA受体拮抗剂，5-羟色胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂(例如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、利舒脲、那高利特、培高利特和普拉克索)联合使用。应当理解，多巴胺激动剂可以是可药用盐的形式，例如，氢溴酸阿仑替莫、甲磺酸溴隐亭、甲磺酸非诺多泮、盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。利舒脲和普拉克索通常以非盐形式使用。
在另一实施方案中，本发明化合物可以与选自吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂
、丙基苯基甲酮、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类的神经安定药的一种化合物联合使用。吩噻嗪的合适实例包括氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。噻吨的合适实例包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮杂
的一个实例是氯氮平。丙基苯基甲酮的一个实例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的实例是匹莫齐特。吲哚酮的实例是吗茚酮。其它的神经安定药包括洛沙平、舒必利和利哌酮。应当理解，当与本发明化合物联合使用时，神经安定药可以是可药用盐的形式，例如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪、盐酸硫利达嗪、马来酸醋奋乃静、盐酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、盐酸替沃噻吨、癸酸氟哌啶酮、琥珀酸洛沙平和盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利哌酮通常以非盐形式使用。因此，本发明化合物可以与醋奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟奋乃静、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴+苄丝肼、左旋多巴+卡比多巴、利舒脲、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、匹莫其特、普拉克索、喹硫平、利哌酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪或齐拉匹酮联合使用。
在另一实施方案中，本发明化合物可以与抗抑郁剂或抗焦虑剂联合使用，包括去甲肾上腺素重摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶可逆性抑制剂(RIMA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)、促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗体、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型抗抑郁剂、苯并二氮杂
、5-HT1A激动剂或拮抗剂，尤其是5HT1A部分激动剂和促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的药剂包括阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙米嗪和曲米帕明；阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林；氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺；文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；安非他酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，氯氮
，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆；以及它们的可药用盐。
本发明化合物可以利用口服、非肠道(例如，肌内、腹膜内、静脉内、脑室内、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入喷雾、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药方式给药，并可单独地或者合起来，配制成含有适合各个给药途径的常规无毒性可药用载体、辅剂和赋形剂的合适的剂量单元制剂。除了治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等等，本发明化合物对于人类使用也有效。
本文中使用的术语“组合物”意在包括一种含有预定数量或比例的指定成分的产物，以及直接或间接地由指定数量的指定组分结合产生的任何产物。涉及药物组合物的这一术语，意图包括一种含有一种或多种活性成分及任选的含惰性成分的载体的一种产物，以及直接或间接地由任何两种或更多的所述成分的结合、复合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用，形成的任何产物。通常，制备药物组合物的方法是，将活性成分与液体载体或细分的固体载体或二者一起均匀和紧密地结合，然后如果需要，将该产物成型制成所要的制剂。在药物组合物中，包含着数量足以对疾病过程或状况产生所期望的结果的活性目标化合物。因此，本发明的药物组合物包括由本发明化合物和可药用的载体混合形成的任何组合物。
打算口服使用的药物组合物可以按照本领域已知的制备药物组合物的任何方法制备，这些组合物可以含有选自甜味剂、风味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以便提供药学上优美可口的制剂。片剂中含有活性成分和与其混合的适合制造片剂的无毒性可药用赋形剂。片剂可以不包衣或者可以用已知技术包衣，以便延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。口服使用的组合物也可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性的固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者是软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。水基混悬剂、油基混悬剂、可分散的粉剂或粒剂、水包油乳剂、以及无菌可注射的水基或油基混悬剂可以用本领域已知的标准方法制备。
本发明化合物可用在本文提到的疾病、障碍和状况和预防、治疗、控制、改善或风险降低的方法中。本发明混合物中活性成分的剂量可以变化，但是，活性成分的数量必须使合适的剂型能够得到。活性成分可以以能提供最佳药效的剂量向需要这种治疗的患者(动物和人)施用。所选择的剂量取决于所期望的疗效、给药途径和治疗时间。剂量会因患者而异，取决于疾病的本性和严重程度、患者体重、患者采用的特殊饮食，同时服用的药物，以及本领域技术人员认识到的其它因素。一般来说，向患者(例如人和老年人)施用的剂量水平为每天每Kg体重0.0001至10mg。该剂量范围一般为每天每名患者约0.5mg至1.0g，可以单次或多次给药。在一项实施方案中，剂量范围是每天每名患者约0.5mg至500mg；在另一实施方案中，每名患者每天约0.5mg至200mg；在又一实施方案中，每名患者每天约5mg至50mg。本发明的药物组合物可以以固体制剂的形式提供，例如含约0.5mg至500mg活性成分，或者含约1mg至250mg活性成分。药物组合物可以被制成固体剂型制剂，含有约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分。对于口服用药，组合物可以制成片剂形式，含有1.0至1000mg活性成分，例如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg活性成分，以便针对症状调节所治疗的患者的剂量。本发明化合物可以按照每天1至4次，例如每天1次或2次的方案给药。
在下面的方案和实施例中示例说明了几种制备本发明化合物的方法。起始物和必需的中间体在一些情形是市场上能买到的，或者可以按照文献步骤或本文中的示例说明来制备。本发明的化合物可以采用以下方案中所示的反应，以及文献中已知的或实验步骤部分中列举的其它标准操作来制备。在所述方案中示出的取代基编号不一定与权利要求中使用的相关，并且为清楚起见，常常在根据前面的定义允许有多个取代基的化合物处只展示一个与其连接的取代基。用来产生本发明化合物的反应是采用本文中方案和实施例中所示的反应，此外还有其它的标准操作，例如酯水解，保护基团的裂解等，正如文献中已知的或实验步骤部分中示例说明的那样。
在一些情形，最终产物可以利用例如取代基的变换作进一步的修饰。这些操作可以包括，但不限于，本领域技术人员通常已知的氧化、烷基化、酰化和水解反应。在一些情形，进行上述反应方案的次序可以变化以有利于反应或避免不良的反应产物。提供以下实施例以使本发明可以更充分地被理解。这些实施例只是示例说明，不应认为以任何方式限制本发明。
实施例1
步骤1外消旋-(3aS，4S，7S，7aR)-四氢-1H-4，7-桥亚甲基异吲哚-1，3，5(4H)-三酮
将三氧化铬(2.7g)溶在浓硫酸(2.3ml)和水(10ml)中。将12.17ml的此溶液逐滴加到外消旋-(3aS，4R，5S，7R，7aR)-5-羟基六氢-1H-4，7-桥亚甲基异吲哚-1，3-二酮(4.21g)(利用修改过的日本专利公告JP 8-333368(1996年12月17日)的方法制备)在20ml丙酮中的0℃溶液内。1小时后，加入2-丙醇(20ml)，将反应混合物搅拌30分钟(橙色消失)。经硅藻土过滤并减压浓缩。硅胶色谱分离，用98∶2的CH2Cl2∶MeOH洗脱，得到4g标题化合物，为白色固体。
步骤2外消旋-(3aS，4S，5R，7S，7aR)-5-羟基-5-甲基六氢-1H-4，7-桥亚甲基吲哚-1，3-二酮
向外消旋-(3aS，4S，7S，7aR)-四氢-1H-4，7-桥亚甲基异吲哚-1，3，5(4H)三酮(1.08g，6.03mmol)(Kossakowski，Jerzy；Zawadowski，Teodor；Balicka，Eliza.，Acta Poloniae Pharmaceutica(1997)，54(6)，479-481)在50ml无水THF中的-78℃溶液加入溴化甲基镁(5.02ml的3M THF溶液，15.07mmol)。2小时后，加入另一份3ml溴化甲基镁溶液。再过2小时后，再加入2ml溴化甲基镁溶液。在-78℃总计6小时后，撤除冷浴，令反应混合物温热至室温。用乙酸(1.725ml，30.1mmol)中止反应(小心)。加入200μl水，混合物用CH2Cl2和2ml MeOH稀释。将混合物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色泡沫体。将该泡沫体溶在5％MeOH/CH2Cl2中，经硅胶塞过滤，得到标题化合物，为灰白色固体。
步骤3(3aS，4S，5R，7S，7aR)-2-[((1R，2R)-2-{[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基}环己基)甲基]-5-羟基-5-甲基六氢-1H-4，7-桥亚甲基异吲哚-1，3-二酮
和(3aR，4S，5S，7S，7aS)-2-[((1R，2R)-2-{[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基}环己基)甲基]-5-羟基-5-甲基六氢-1H-4，7-桥亚甲基异吲哚-1，3-二酮
向外消旋-(3aS，4S，5R，7S，7aR)-5-羟基-5-甲基六氢-1H-4，7-桥亚甲基异吲哚-1，3-二酮(88mg，0.451mmol)在甲苯(5ml)和DMF(1.8ml)中的溶液加入反-R，R-3a，7a-八氢异吲哚鎓-2-螺-1’-[4’-(1，2-苯并异噻唑-3-基)]哌嗪甲磺酸盐(191mg，0.451mmol)和碳酸钾(125mg，0.902mmol)。将反应混合物在110℃加热23小时，然后停止加热。将混合物分配在乙酸乙酯和水中，水溶液用乙酸乙酯再洗一次。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)和浓缩。残留物用硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到189mg两种标题化合物的混合物。制备型HPLC(ChiralcelOD，60％EtOH/己烷+0.1％二乙胺)得到(3aS，4S，5R，7S，7aR)-2-[((1R，2R)-2-{[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基}环己基)甲基]-5-羟基-5-甲基六氢-1H-4，7-桥亚甲基异吲哚-1，3-二酮和(3aR，4S，5S，7S，7aS)-2-[((1R，2R)-2-{[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基}环己基)甲基]-5-羟基-5-甲基六氢-1H-4，7-桥亚甲基异吲哚-1，3-二酮。(3aS，4S，5R，7S，7aR)-2-[((1R，2R)-2-{[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基}环己基)甲基]-5-羟基-5-甲基六氢-1H-4，7-桥亚甲基吲哚-1，3-二酮。保留时间4.6分。
1H NMR(CDCl3)δ7.91(d，1H，J＝8Hz)；7.80(d，1H，J＝8Hz)；7.46(t，1H，J＝8Hz)；7.35(t，1H，J＝8Hz)；3.94(dd，1H，J＝13,4Hz)；3.53(t，3H，J＝5Hz)；3.50(d，1H，J＝7Hz)；3.34(dd，1H，J＝13,10Hz)；2.73(d，1H，J＝7Hz)；2.68-2.59(m，6H)；2.48(s，1H)；2.23(dd，1H，J＝13,7Hz)；1.89(br d，1H，J＝14Hz)；1.74(dd，1H，J＝13,5Hz)；1.67(br d，2H，J＝12Hz)；1.61-1.51(m，3H)；1.48(d，2H，J＝11Hz)；1.41(s，3H)；1.38(dd，1H，J＝13,3Hz)；1.27-1.09(m，4H)；1.06-0.96(m，2H). HRMS(ESI)C29H38N4O3S计算值523.2738[M+H]+；实验值523.2713。
在人受体上的体外亲合性(Ki)5HT1A(天然的) 8nM；α2C 9nM；α2A 59nM；D2 1nM；5HT2A＜10nM；D3 2nM；5HT2C 16nM；H1 371nM；D1 457nM；α1A 31nM；α1D 82nM；hERG 644nM. 在人受体上的功能效价(IC50)5HT1A EC50＝98(77％max)；α2C 160nM；α2A 1217nM；5HT2A 32nM；D2 25nM；D1 1650nM；5HT2C 1707nM；H1 3100nM；hERG 4000nM。(3aR，4S，5S，7S，7aS)-2-[((1R，2R)-2-{[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基}环己基)甲基]-5-羟基-5-甲基六氢-1H-4，7-桥亚甲基异吲哚-1，3-二酮。保留时间5.2分。
1H NMR(CDCl3)δ7.91(d，1H，J＝8Hz)；7.80(d，1H，J＝8Hz)；7.46(t，1H，J＝8Hz)；7.35(t，1H，J＝8Hz)；3.95(dd，1H，J＝13,4Hz)；3.53(t，3H，J＝5Hz)；3.50(d，1H，J＝7Hz)；3.34(dd，1H，J＝13,10Hz)；2.73(d，1H，J＝7Hz)；2.68-2.59(m，6H)；2.48(s，1H)；2.23(dd，1H，J＝13,7Hz)；1.89(br d，1H，J＝13Hz)；1.74(dd，1H，J＝13,5Hz)；1.70-1.46(m，7H)；1.41(s，3H)；1.37(dd，1H，J＝13,3Hz)；1.27-1.09(m，4H)；1.06-0.96(m，2H). HRMS(ESI)C29H38N4O3S计算值523.2738[M+H]+；实验值523.2709。
表1中的化合物如上所示地合成，但是调换成如方案和以上实施例中所述的适当取代的外消旋-(3aS，4S，5R，7S，7aR)-5-羟基-5-烷基六氢-1H-4，7-桥亚甲基异吲哚-1，3-二酮。必需的起始物是市场上能买到的，文献中描述的或者有机合成领域的技术人员容易合成的。
表1
虽然已参照某些特定的实施方案对本发明作了描述和说明，但本领域技术人员会理解，但在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对步骤和方案进行各种调节、变化、修正、替换、删除或增添。
权利要求
1.一种式I化合物或其可药用的盐
其中
R1是C1-6烷基，它可以是未被取代的或者被1-6个氟取代，其中R1和环上的羟基是连接在同一碳原子上。
2.权利要求1的式Ia化合物
或其可药用的盐。
3.权利要求2的式Ia’化合物
或其可药用的盐。
4.权利要求1的式Ib化合物
或其可药用的盐。
5.权利要求4的式Ib化合物
或其可药用的盐。
6.权利要求1的化合物，其中R1是未取代的或被1-6个氟取代的C1-3烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R1是选自以下基团
(1)甲基，
(2)乙基，
(3)正丙基，
(4)异丙基，
(5)三氟甲基，和
(6)三氟乙基。
8.权利要求7的化合物，其中R1是甲基。
9.权利要求7的化合物，其中R1是乙基。
10.权利要求7的化合物，其中R1是三氟甲基。
11.一种化合物，选自
或其可药用的盐。
12.一种药物组合物，其中含有一种可药用的载体和一种权利要求1的化合物或其可药用的盐。
13.作为药物使用的权利要求1的化合物或其可药用的盐。
14.权利要求1的化合物或其可药用盐制造用于治疗或预防精神病性精神障碍的药物的用途。
15.一种治疗需要治疗的哺乳动物患者中与多巴胺D2和5-羟色胺5-HT2A神经传递功能不良有关的神经或障碍的方法，包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
16.一种治疗需要治疗的哺乳动物患者中精神分裂症的方法，包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
17.一种治疗需要治疗的哺乳动物患者中双相型障碍的方法，包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
18.一种治疗需要治疗的哺乳动物患者中阿尔兹海默病的方法，包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
19.一种增强有需要的哺乳动物患者中认知能力的方法，包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
20.一种治疗需要治疗的哺乳动物患者中焦虑症的方法，包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及作为非典型抗精神病药的式(I)治疗剂或其可药用的盐。它们可用于治疗与多巴胺D2和5-羟色胺5-HT2A神经传递功能不良有关的神经和精神障碍，其中，R1是未取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基，其中R1和环上的羟基连接在同一碳原子上。
文档编号C07D417/12GK101675046SQ200880014675
公开日2010年3月17日 申请日期2008年4月3日 优先权日2007年4月4日
发明者M·T·比罗多, K·K·南达, B·W·特罗特 申请人:默克公司