专利名称：治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备新的〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑的方法和它们的用作免疫调节剂的治疗活性。
美国专利4268516中揭示了一些化合物能够抑制哺乳动物体内的免疫反应。这些化合物是一小组1，2，3，4-四氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3-酮和2，3-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3-酮的化合物，分别是结构A和B
其中n是0到2的整数;R是苯，被氯、溴、氟、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基单取代的苯基，或被氯二取代的苯基;X是氢或氯。
本发明的方法提供了式Ⅰ化合物
其中R1表示氢或与R2一起表示一个键，R2与R1和R3中的一个一起表示一个键;R3表示甲基或与R2和R4中的一个一起形成一个键;R4表示氢或与R3一起表示一个键;当R3与R2和R4中的一个一起形成一个键时，R5表示甲基或乙基，或当R3表示甲基时，R5表示氢;R6表示氢、卤素、三氟甲基、一个C1～6烷硫基、一个C1～6烷基或一个C1～6烷氧基;R7表示氢，卤素或三氟甲基;R8表示氢、卤素、三氟甲基、羟基，或一个C1～6烷基。
应该认识到含有三个或更多个碳原子链的基团可以是直链的或支链的，如丙基包括正-丙基和异丙基，丁基包括正-丁基、仲-丁基、异丁基和叔-丁基。术语“卤素”包括氟、氯或溴。
优选的一组式Ⅰ化合物，其中R1和R2表示一个键，R3和R4表示一个键，由式Ⅱ表示
其中R5、R6、R7和R8定义如前。
更优选的一组式Ⅰ化合物，其中R1表示氢，R2和R3表示一个键，R4表示氢，由式Ⅲ化合物或其互变异构体表示
其中R5、R6、R7和R8定义如前。
更优选的一组式Ⅰ化合物，其中R1和R2表示一个键，R3表示甲基，R4表示氢，由式Ⅳ表示
其中R6、R7和R8定义如前。
在式Ⅰ化合物中，R5可以表示氢，甲基或乙基。在优选的式Ⅰ化合物中，当R3与R2和R4中的一个一起形成一个键时，R5表示甲基。在更优选的化合物中，当R3表示甲基时，R5表示氢。
在式Ⅰ化合物中，适当的R6表示氢、卤素、三氟甲基、一个C1～4烷硫基，如甲硫基或乙硫基，一个C1～4烷基，如甲基或乙基，或一个C1～4烷氧基，如甲氧基或乙氧基。优选的R6表示卤素、三氟甲基或甲硫基，较优选的是卤素，和氯或溴，或三氟甲基。
在式Ⅰ化合物中，优选的R7表示氢。在更优选的一组化合物中，R7表示卤素，如氟或氯，特别是氯。有利的是当R7表示卤素时，R6表示一个非氢的取代基，例如一个C1～6烷基，如甲基，或卤素。
在式Ⅰ化合物中，适当的R8表示氢、卤素、三氟甲基、羟基或一个C1～4烷基，如甲基。取代基可以位于苯并环的6-、7-、8-或9-位上，优选的是苯并环的8-或9-位，特别优选的是8-位。在优选的式Ⅰ化合物中，R8表示氢、氟、三氟甲基或羟基。较优选的R8表示氢或氟，最优选的是氢。
根据本发明，一组优选的化合物是那些其中R1表示氢或与R2一起表示一个键;R2与R1和R3中的一个一起表示一个键;R3表示甲基或与R2和R4中的一个一起形成一个键;R4表示氢或与R3一起表示一个键;当R3与R2和R4中的一个一起形成一个键时，R5表示甲基或乙基，或当R3表示甲基时，R5表示氢;R6表示卤素、三氟甲基，或一个C1～6烷硫基;R7表示氢，卤素或三氟甲基;R8表示氢、氟、三氟甲基或羟基的化合物。
在式Ⅱ化合物中，取代基R5、R6、R7和R8定义如前。一组较优选的式Ⅱ化合物是那些其中R5表示甲基，R6表示氯或三氟甲基，R7表示氢或氯和R8表示氢的化合物。
在式Ⅲ化合物中，取代基R5、R6、R7和R8定义如前。一组较优选的式Ⅲ化合物是那些其中R5表示甲基，R6表示溴或三氟甲基，R7和R8各自表示氢的化合物。
在式Ⅳ化合物中，取代基R3、R6、R7和R8定义如前。一组较优选的式Ⅳ化合物是那些其中R3表示甲基，R6表示氯、溴或三氟甲基，R7表示氢或氯，特别是氯，和R8表示氢的化合物。
式Ⅰ的具体化合物是2-(4-氯代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(4-氟代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(3，4-二氯代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(3-氯代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)8-氯-2-(3，4-二氯代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)3a-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(4-溴-3-氯代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)
2-(3-氯-4-氟代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(3-氯-4-甲基苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(4-溴代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)3a-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(4-氯代苯基)-8-氟-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(4-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(4-氟代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(4-氯代苯基)-4-乙基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(4-溴代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(包括R-和S-形式)2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(4-氟代苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(4-氯代苯基)-4-乙基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(4-溴代苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(4-氯代苯基)-4，8-二甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(3-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮式Ⅰ化合物可以含有一个或更多个手性中心，并以不同的旋光活性形式存在。当式Ⅰ化合物含有一个手性中心时，化合物以两个对映体形式存在，本发明包括两个对映体和对映体的混合物。对映体可用现有技术中已知的方法拆分，如用高效液相色谱，在手性载体如带有一个手性配位体的二氧化硅上进行。
当式Ⅰ化合物含有多于一个的手性中心时，化合物可以非对映体形式存在。本发明包括每个非对映体和非对映体的混合物。非对映体可以用现有技术中已知的方法分离，例如通过结晶接着再进行拆分。
在治疗应用中，活性化合物可以口服，直肠的，非肠道的或局部给药，优选的是口服或局部给药。因此，治疗组合物取任何一种适于口服，直肠，非肠道或局部给药的已知的药用组合物形式。适用于这种组合物中的药学上可接受的载体是制药领域中熟知的。
口服给药的组合物是优选的组合物，并且对于这种投药方式它们是已知的药剂形式，例如片剂、胶囊、糖浆和水性或油性悬浮液。
式Ⅰ化合物是免疫调节剂，通常表现为免疫抑制剂，但是，处于某些病态下，一些化合物可以显示免疫刺激活性。本发明的化合物可用于治疗因畸变免疫反应而产生的疾病。含有效治疗量的式Ⅰ化合物的药物组合物，可以用于治疗与免疫学有关的疾病，例如组织排异，如肾排异;自体免疫疾病，如类风湿性关节炎和全身性红斑狼疮;皮肤病，如接触性过敏，湿疹和牛皮癣;和瘤形成，如黑瘤。
在这种治疗中，每天式Ⅰ化合物的给药量应是治疗有效量，通常在0.1至2000mg的范围内，优选的是1至500mg。
另外，另一方面，本发明还包括治疗与免疫学有关的疾病的方法，包括施用有效治疗量的式Ⅰ化合物。
现在将描述式Ⅰ化合物的制备方法。这些方法是本发明的另一个方面。
用式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物，可以通过氧化式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物来制备，例如与氯醌进行反应。
用式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物，可以通过还原式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物来制备，例如与硼氢化钠进行反应。
用式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物，可以通过式Ⅴ化合物
其中R5表示甲基或乙基，R3表示氢，R10表示氨基甲酰基或COOR9，其中的R9表示C1～4烷基或苄基，与式Ⅵ的肼反应来制备
例如在50～250℃下加热，在乙酸中，或在含有酸催化剂的惰性有机液体中，如含有对一甲苯磺酸的二甲苯中制备。
用式Ⅳ表示的式Ⅰ化合物可以通过式Ⅴ化合物，其中R5表示氢，R3表示甲基，R10表示氨基甲酰基或COOR9，其中的R9表示C1～4烷基或苄基，与式Ⅵ的肼反应来制备，例如在50～250℃下，在含有酸催化剂的惰性有机液体中，如含有对一甲苯磺酸的二甲苯中加热。
其中的R10表示氨基甲酰基的式Ⅴ化合物，可以从其中的R10表示氰基的式Ⅴ化合物用现有技术中熟知的方法制得。
其中的R10表示COOR9的式Ⅴ化合物，可以通过加热式Ⅶ化合物来制备
其中R9表示一个C1～4烷基或苄基，例如在100～300℃下，与玻璃粉或玻璃棉一起加热。
其中的R3表示氢，R10表示COOR9，其中的R9表示一个C1～4烷基或苄基的式Ⅴ化合物可以通过Ⅷ化合物与一种碱，如氢化钠，进行环化反应来制备。
其中的R5表示氢，R3表示甲基，R10表示COOR9的式Ⅴ化合物，可以通过其中的R3表示氢的式Ⅴ化合物与甲基化试剂，如甲基碘，在有一种碱，如甲醇钠，的存在下进行反应来制备。
其中的R5表示氢，R3表示氢，R10表示COOR9，其中的R9表示一个C1～4烷基或苄基的式Ⅴ化合物，可以通过还原式Ⅸ化合物来制备，例如与硼氢化钠进行反应。
其中的R5表示甲基或乙基，R3表示氢，R10表示COOR9，其中的R9表示一个C1～4烷基或苄基的式Ⅴ化合物，可以通过式Ⅸ化合物进行烷基化反应来制备，例如与二烷基锂-铜或甲基溴化镁在有氯化亚铜的存在下进行反应。
式Ⅵ化合物可以用现有技术中熟知的方法制备。
式Ⅶ化合物可以通过式Ⅹ化合物
与式(COOR9)2的草酸酯，其中的R9表示一个C1～4烷基或苄基，在有一种碱，例如式NaOR9的醇钠，如甲醇钠，的存在下进行反应来制备。
式Ⅷ的化合物可以通过式Ⅺ化合物
其中R12表示COOR9，其中的R9表示一个C1～4烷基或苄基，与下式的丙烯酸酯进行反应来制备，
例如在50～250℃下，在有一碱性催化剂如哌啶的存在下加热。
式Ⅸ化合物可以用现有技术中熟知的方法制备。
式Ⅹ化合物可以通过式Ⅻ化合物的环化反应来制备
例如在50～250℃下，与硫酸或多磷酸一起加热。
式Ⅺ化合物可以用现有技术中熟知的方法制备。
式Ⅻ化合物可以通过其中的R12表示氢的式Ⅺ化合物与下式的丙烯酸酯进行反应来制备
例如在100～300℃下，在有一碱性催化剂如哌啶的存在下进行加热。
式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ和Ⅻ的某些中间体化合物是新化合物，这里所有的新化合物作为本发明的另一个方面被提出。
本发明用下列非限制性实施例加以说明。
本发明化合物的治疗活性是通过皮肤的过敏性试验(CH试验)证实的，其中化合物以非肠道方式用药于BALB/C鼠体上。这个试验用下列方式进行。
雌性BALB/C鼠，重16-24g，每8只为一组。将每只鼠的腹部毛剃去，把20μl的致敏剂溶液，5%w/v的4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-恶唑啉-5-酮(恶唑酮)的丙酮∶乙醇(1∶1，体积比)溶液，施用于剃过毛的部位上。致敏后立即将试验化合物按下面所列的一个剂量，以在1.5%v/v的脱水出梨醇酯，商品名为Tween80，的无菌水(100μl)中形成的悬浮液形式进行腹膜内注射。然后每24小时注射一次100μl同样的悬浮液，持续7天。所用剂量选自下列数值50、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03或0.01mg/kg。
进行每个试验的同时，选用两组BALB/C鼠，每8只为一组，作为对照组，按照上述的类似方法进行，所不同的是每日的注射液中不含试验化合物。
致敏后的第七天，将10μl 1%w/v的恶唑酮的丙酮∶橄榄油(或1∶1，或3∶1，体积比)溶液施用于每只试验鼠和对照鼠的一只耳朵上(受刺激耳朵)。24小时后，用工程测微螺旋测定同一动物受刺激耳朵厚度和未受刺激耳朵厚度。每一动物的受刺激耳朵和未受刺激耳朵之间厚度的差异是衡量那个动物对恶唑酮灵敏度大小的尺度。用试验化合物处理过的鼠和用对照物处理过的鼠的灵敏度之间的比较，说明试验化合物作为免疫调节剂的有效性。如果在一特定的剂量下，在三个CH试验中有两个(或进行三个以上的试验，大多数试验)得到了处理过的组和对照组之间耳朵的肿胀值下降了20%或更多的结果，那么可认为这类化合物在该剂量下具有活性，根据Dunnett′s试验，这在统计学上是有意义的(P＜0.05)〔参见Int.Arch.Allergy，38，P246-259(1970)〕。
在下面表A中说明的每个式Ⅰ化合物，以50mg/kg的量，除另有说明外(见表后的注)，进行试验，三个50mg/kg中有两个显示有活性。每个化合物的最小有效剂量(即在上面定义的化合物具有活性时所用的那些剂量中的最低剂量)都列在表A中。列在每个化合物旁的一个或多个实施例数，说明实施例中制备的那个化合物的一个或多个方法。
表A实施例 化合物名称 最小有效剂量(mg/kg)11/ 2-(4-氯代苯基)-3a-甲基-3a，23 4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 312 2-(4-氟代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 50
表A续13/ 2-(3，4-二氯代苯基)-3a-甲基-24 3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 0.314 2-(3-氯代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 315 8-氯-2-(3，4-二氯代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 5016 3a-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 0.317 2-(4-溴-3-氯代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 0.318 2-(3-氯-4-氟代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 319 2-(3-氯-4-甲基苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 320 2-(4-溴代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 1
表A续21 3a-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 5022 2-(4-氯代苯基)-8-氟-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 50(a)25 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 3026 2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 50(a)27 2-(4-氟代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 5028 2-(4-氯代苯基)-4-乙基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 5029/ 4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，34/ 4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕44 吡唑-3(2H)-酮 330 2-(4-溴代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 3
表A续35 2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 1036 2-(4-氟代苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 1037 2-(4-氯代苯基)-4-乙基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 5038 4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 0.339 2-(4-溴代苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 5040 2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 5041 2-(4-氯代苯基)-4，8-二甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 342 2-(3-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 50
表A续43 2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮 3注(a).以50mg/kg量进行的两个试验中，一个试验具有活性，以30mg/kg量进行的一个试验具有活性。
本发明化合物还显示了种种其它体内掩蔽物的活性，这说明化合物可用作免疫调节剂，尤其在于抑制免疫反应上。化合物可以口服，非肠道或局部给药。现发现有些化合物在测定它们对体液免疫力的影响的试验中具有活性，该试验是化验在上述为改变产生的抗恶唑酮抗体的量，由恶唑酮诱发的皮肤过敏性试验(CH试验)结束时收集的血清，并且在与Smith SR，Terminelli C，Kipilman CT和Smith Y.(J.Immunopharmacology，1981;3(2)，133-170)所使用的那个试验相类似的Graft versus Host试验中也具有活性。
在实施例中，份数和百分比以重量计，混合溶剂的组合物以体积计，化合物特性用元素分析和下述的一种或多种光谱技术测定核磁共振、红外和质谱。
实施例1a).用哌啶(5滴)处理搅拌着的巴豆酸(26.0g)和苯硫酚(33.0g)的混合物，然后加热到235℃，并搅拌1小时。将混合物在这个温度下保持20分钟，然后冷却1小时。进一步冷却到10℃之后用浓硫酸(160ml)处理，同时保持温度低于55℃。在冰浴中冷却后，将混合物于室温下搅拌66小时。将产物倒入冰中(5体积)，同二氯甲烷一起搅拌，分离出有机相。用二氯甲烷萃取水相，合并的萃取液用水洗涤，干燥并蒸发，得到一油状剩余物，蒸馏剩余物，得到2-甲基-4-二氢苯并噻喃酮，是一油状物，b.p.100～110℃(0.2-0.4mmHg)。
b).将草酸二甲酯(1.37g)在由钠(0.27g)于无水甲醇(10ml)中得到的溶液中所形成的热溶液冷却至室温，然后搅拌着逐滴用2-甲基-4-二氢苯并噻喃酮(1.07g)的无水甲醇(6ml)溶液处理。继续搅拌3小时，然后使产物在室温下保持64小时。蒸掉溶剂，使所得剩余物在水和甲苯之间分配。水层用5M的氢氧化钠碱化，分离，并用甲苯洗涤，再用稀盐酸酸化。用乙醚萃取，得到2-甲基-4-氧代-二氢苯并噻喃乙醛酸甲酯，是一油状物。
c).将2-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃乙醛酸甲酯(4.9g)和玻璃粉(2.4g)的混合物在180～185℃下加热搅拌30分钟，然后冷却，用丙酮萃取并过滤。蒸发滤液，蒸馏油状剩余物，得到2-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯，b.p.170-190℃(0.03mmHg)，是一油状物。
实施例2a).用类似实施例1a的方法，将巴豆酸(26g)，4-甲苯硫酚(37g)和哌啶(5滴)的混合物加热，然后冷却，并用浓硫酸(150ml)处理，得到一黄色固体，用汽油(b.p.60～80℃)重结晶后得到2，6-二甲基-4-二氢苯并噻喃酮，m.p.58～60℃。
b).用类似实施例1b的方法，将2，6-二甲基-4-二氢苯并噻喃酮(26g)的无水甲醇(100ml)溶液加到含有草酸二甲酯(31g)，钠(6.1g)和无水甲醇(250ml)的混合物中，反应后得到一固体产物，用乙酸乙酯重结晶，得到2，6-二甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃乙醛酸甲酯，m.p.95-96℃。
c).用类似于实施例1c的方法，从2，6-二甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃乙醛酸甲酯(18.0g)和玻璃粉(5.0g)制得2，6-二甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯，b.p.126-134℃(0.2mmHg)。
实施例3a).用类似于实施例1a的方法，将反式-2-戊烯酸(30g)，苯硫酚(30.8ml)和哌啶(5滴)的混合物在225～230℃下加热搅拌，然后用浓硫酸(290ml)处理，得到一油状物，将其蒸馏后，得到2-乙基-4-二氢苯并噻喃酮，b.p.127℃(0.8mmHg)，是一油状物。
b).用类似于实施例1b的方法，将2-乙基-4-二氢苯并噻喃酮(16.0g)的无水甲醇(80ml)溶液加到含有草酸二甲酯(18.3g)，钠(3.62g)和无水甲醇(134ml)的混合物中，得到2-乙基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃乙醛酸甲酯，是一油状物。
c).用类似于实施例1c的方法，将2-乙基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃乙醛酸甲酯(18.1g)和玻璃粉(8.4g)的混合物加热，得到一油状物，将其蒸馏后得到2-乙基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯，b.p.130-134℃(0.05-0.1mmHg)，是一油状物。
实施例4在0℃下，将硼氢化钠(430mg)一次加到搅拌着的4-氧代-4H-3-1，2-苯并硫吡喃羧酸乙酯(10g)的甲醇(250ml)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在减压下除去溶剂，用水处理剩余物，并用乙醚萃取，干燥合并的萃取液，蒸发得到一油状物。用硅胶柱色谱提纯，己烷/乙醚(4∶1)作流动相，蒸去溶剂后得到4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸乙酯，m.p.33-34℃。
实施例5在氮气下，-78℃下，将甲基溴化镁(10ml，1.5M的甲苯/四氢呋喃溶液，75∶25)在15分钟内滴加到搅拌着的4-氧代-4H-3-1，2-苯并硫吡喃羧酸乙酯(4g)在含有氯化铜(I)(170mg)的无水四氢呋喃(100ml)中的混合物中。加完后，使混合物温热到室温，并在这个温度下静置过夜。减压下蒸发混合物，剩余物用0.5M的盐酸(60ml)处理，并用乙醚萃取。洗涤合并的乙醚萃取液，干燥并蒸发，得到一黄色油状物，用硅胶柱色谱提纯，己烷/乙醚(4∶1)作流动相。蒸去溶剂后，得到2-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸乙酯，是一油状物。
实施例6a).将2-巯基苯甲酸乙酯(1.0g)，丙烯酸乙酯(0.6ml)和吡咯烷(2滴)的混合物在150℃下加热15分钟。冷却，用乙酸乙酯(15ml)稀释混合物，并用水洗涤。干燥有机相，蒸发，得到3-(2-乙氧基羰基苯硫基)丙酸乙酯，是一油状物。
b).在氮气下，将3-(2-乙氧基羰基苯硫基)丙酸乙酯(1.0g)的无水二甲苯(5ml)溶液加到搅拌着的氢化钠(0.14g，50%的矿物油分散体系)在无水二甲苯(10ml)中的悬浮液中。加完后，使反应混合物煮沸回流1小时。冷却，将反应混合物加到水(50ml)中，用甲苯萃取该混合物，干燥合并的甲苯萃取液，减压下蒸发，得到4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸乙酯，是一油状物。
实施例7a).在20℃下，将草酸二甲酯(19.5g)加到搅拌着的钠(3.8g)的甲醇(140ml)溶液中。在10分钟内搅拌着加入6-氟-4-二氢苯并噻喃酮(15.0g)的四氢呋喃(130ml)溶液，并在20℃下将该溶液搅拌4小时。除去溶剂，使剩余物在水(300ml)和甲苯(100ml)之间分配，水层用2M的氢氧化钠溶液碱化，分离，并用浓盐酸酸化。过滤收集沉淀的固体，干燥后得到6-氟-4-氧代-3-二氢苯并噻喃乙醛酸甲酯，m.p.107-108℃。
b).用类似于实施例1(c)的方法，将6-氟-4-氧代-3-二氢苯并噻喃乙醛酸甲酯(10g)和玻璃粉(2.5g)在180℃下加热25分钟，得到一油状物，该物通过硅胶快速色谱提纯，二氯甲烷作流动相，得到一油状物，用石油醚(b.p.40～60℃)研制，得到一固体，过滤收集该固体，得到6-氟-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯，m.p.62～69℃。
c).将6-氟-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯(3.5g)的无水甲苯(20ml)溶液加到由钠(1.38g)在无水甲醇(60ml)中制得的溶液中。将该溶液加热回流10分钟，然后冷至室温，并加入甲基碘(3.74ml)。将混合物搅拌21小时，然后再加入一些甲基碘(3.74ml)，将该混合物加热回流2小时，然后冷却至室温，用冰醋酸中和，并蒸发至干。使剩余物在水和甲苯之间分配，分离出水层，并用甲苯洗涤。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后干燥，过滤并蒸发，得到一油状物，该物经硅胶快速色谱提纯，石油醚(b.p.60～80℃)/乙酸乙酯(85∶15)作流动相，得到一黄色固体，该物用石油醚(b.p.60-80℃)研制，过滤后得到6-氟-3-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯，m.p.94℃。
实施例8将6-氯-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯(5.2g)的无水甲苯(16ml)和甲醇(16ml)溶液加到由钠(1.82g)在无水甲醇(26ml)中得到的溶液中，并将混合物加热回流10分钟。冷却至室温后，加入甲基碘(5.2ml)，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在室温下静置4.5天。混合物用冰醋酸酸化，然后蒸发至干。使固体剩余物在甲苯和水之间分配。分离出水层，并用甲苯洗涤，合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤。干燥并蒸发得到一油状物，用石油醚(b.p.60～80℃)研制，过滤后得到6-氯-3-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯，m.p.85-88℃。
实施例9搅拌下将4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸乙酯(1.5g)的甲醇(5ml)溶液加到甲醇钠(1.5g)的甲醇(25ml)溶液中。室温下将混合物搅拌10分钟后，加入甲基碘(4.6g)。混合物于室温下搅拌1.5小时，然后煮沸回流20分钟。室温下静置16小时后，加入冰醋酸(1ml)，减压下蒸出溶剂。将剩余物加到水中，用乙醚萃取混合物。合并的乙醚萃取液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥并在减压下蒸发，用甲醇重结晶后，得到3-甲基-4-氧代二氢苯并噻喃-3-羧酸甲酯，m.p.79-81℃。
实施例10用类似于实施例9的方法，搅拌下将4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸乙酯(4.5g)的无水乙醇(10ml)溶液加到钠(1.75g)的无水乙醇(60ml)溶液中，并用甲基碘(13.5g)处理，得到一油状物，该物经硅胶柱色谱分离，用己烷/乙醚(4∶1)作流动相，蒸出溶剂后，得到3-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸乙酯，是一油状物。
实施例11将对一甲苯磺酸(0.2g)加到3-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯(8.0g)和4-氯代苯肼(5.1g)在无水二甲苯(800ml)中的混合物中，搅拌混合物并加热回流24小时，除去反应中生成的水。在反应期间，16小时后，加入另一份对一甲苯磺酸(0.2g)和4-氯代苯肼(2.5g)，21小时后，再加入一份对一甲苯磺酸(0.2g)和4-氯代苯肼(1.2g)。将混合物冷却，过滤，然后蒸发，得到一深色油状物。将该物溶于甲醇，加炭煮沸并热过滤。冷却滤液，在0℃下保持16小时。滤出所得固体，洗涤并干燥，得到2-(4-氯代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.120-121℃。
实施例12-22用类似于实施例11的方法，通过式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应制备式Ⅳ化合物，如下列表1中总结的。在式Ⅴ中，R3＝CH3;R5＝H;R10＝COOCH3，R8如表1中所示。在式Ⅵ中，R6和R7如表1中表示。在一个实施例中有二行时，上面一行的反应物的加热时间由那一行的时间数据表示，然后加入另一批反应物，混合物的加热时间由第二行所示的时间表示。
表1注(1)用水洗涤粗产物的乙酸乙酯溶液，干燥并蒸发，然后结晶。
(2)产物用制备薄层色谱提纯，接着用甲醇结晶。
(3)这个量的适当盐酸肼盐被转化成游离碱，并直接使用。
(4)产物经硅胶快速色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)作流动相。然后产物用甲醇结晶。
(5)如注4，但产物用乙醇结晶。
实施例23将3-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸乙酯(0.5g)，4-氯代苯肼(0.28g)和冰醋酸(0.2ml)的混合物在二甲苯(10ml)中加热回流20小时，除去反应中生成的水。冷却至室温之后，减压蒸发混合物，得到一油状物，用甲醇结晶，得到2-(4-氯代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.119-120℃。
实施例24a).将3-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃甲腈(1.0g)的无水甲醇(50ml)溶液于-5℃至0℃下搅拌，并用氯化氢饱和。在室温下静置5天后，减压除去甲醇。用水稀释剩余物，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥，蒸发后得到一固体，该固体用工业甲基化酒精重结晶后，得到3-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃甲酰胺。m.p.137-140℃。
(b).将3-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃甲酰胺(111mg)，3，4-二氯代苯肼(88.5mg)，二甲苯(10ml)和对一甲苯磺酸(0.2g)的混合物搅拌，并加热回流24小时，除去生成的水。减压蒸发反应混合物，将剩余物溶于沸腾的甲醇中，并热过滤除去不溶性胶质物，将滤液浓缩并冷却，得到一固体，过滤收集并干燥，得到2-(3，4-二氯代苯基)-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.100-103℃。
实施例25在氮气下，将2-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯(2.8g)(实施例1)和4-氯代苯肼(1.8g)在冰醋酸(5ml)中的混合物在115-120℃下搅拌25分钟。然后将混合物冷至室温，过滤，固体产物用醋酸和乙醚洗涤，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.201-204℃。
实施例26-33用类似于实施例25的方法，通过式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应制备式Ⅲ化合物，如表2中所总结的。在式Ⅴ化合物中，R10＝COOCH3，R3＝H，R5和R8如表2中所示。在式Ⅵ化合物中，R6和R7如表2中所示。
表2注(1)反应物于125-130℃下加热。
(2)反应物于115-120℃下加热。
(3)冷的反应混合物用乙醚稀释。
(4)用甲醇重结晶。
(5)用二氯甲烷/甲醇重结晶。
(6)产物用乙腈重结晶，然后经硅胶快速色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作流动相。然后产物用乙酸乙酯重结晶。
实施例34将2-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸乙酯(0.43g)，4-三氟甲基苯肼(0.30g)和冰醋酸(1ml)的混合物搅拌，并在125-130℃下加热30分钟。将混合物冷却至室温，加入乙醚(15ml)。过滤收集沉淀的固体，用乙醚洗涤，干燥后得到4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.200-202℃。
实施例35将对一氯醌(0.5g)加入到搅拌着的由实施例25制备的2-(4-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(0.65g)在二甲亚砜(7ml)中的溶液中，并继续在室温下搅拌1小时。收集固体产物，用二甲亚砜，丙酮和石油醚(b.p.62-68℃)洗涤。所得晶体干燥后，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.206-210℃(分解)。
实施例36-43用类似于实施例35的方法，从式Ⅲ化合物制备式Ⅱ化合物，如下面表3所示。R5，R6，R7和R8如表3中所示。
表3注(1)产物用乙醚洗涤。
(2)反应混合物用丙酮稀释，过滤收集产物，用丙酮洗涤，然后用二氯甲烷/工业甲基化酒精(4∶1)重结晶。
实施例44将硼氢化钠(0.11g)分批加入到搅拌着的4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(0.36g)于无水乙醇(8ml)中的混合物中。在室温下将混合物搅拌1小时，然后倒入水(80ml)中，用冰醋酸将pH值调至4～5。过滤收集生成的固体，干燥后得到4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.200-201℃。
权利要求
1.一种制备式1化合物的方法
其中R1和R2表示一个键；R3和R4表示一个键；R5表示甲基或乙基；R6表示氢，卤素，三氟甲基，一个C1～6烷硫基，一个C1～6烷基或一个C1～6烷氧基；R7表示氢，卤素或三氟甲基；R8表示氢，卤素，三氟甲基，羟基或一个C1～6烷基，该方法包括氧化其中的R1表示氢，R2和R3表示一个键，R4表示氢和R5，R6，R7和R8定义如前的式Ⅰ化合物。
2.根据权利要求1的方法，制备其中的R5表示甲基，R6表示氯或三氟甲基，R7表示氢或氯，R8表示氢的化合物。
3.一种制备权利要求1中所要求的式Ⅰ化合物的方法，其中R1表示氢，R2和R3表示一个键，R4表示氢，R5表示甲基或乙基，R6表示氢，卤素，三氟甲基，一个C1～6烷硫基，一个C1～6烷基或一个C1～6烷氧基，R7表示氢，卤素或三氟甲基，R8表示氢，卤素，三氟甲基，羟基或一个C1～6烷基，该方法包括a)还原其中的R1和R2表示一个键，R3和R4表示一个键，R5，R6，R7和R8定义如上的式Ⅰ化合物;或b).式Ⅴ化合物
其中R5表示甲基或乙基，R3表示氢，R10表示氨基甲酰基或COOR9，其中的R9表示一个C1～4烷基或苄基，与式Ⅵ的肼反应。
4.根据权利要求3的方法，制备其中的R5表示甲基，R6表示溴或三氟甲基，R7和R8各自表示氢的化合物。
5.一种制备权利要求1所要求的式Ⅰ化合物的方法，其中R1和R2表示一个键，R3表示甲基，R4和R5表示氢，R6表示氢，卤素，三氟甲基，一个C1～6烷硫基，一个C1～6烷基或一个C1～6烷氧基，R7表示氢，卤素或三氟甲基，R8表示氢，卤素，三氟甲基，羟基或一个C1～6烷基，该方法包括式Ⅴ化合物
其中R5表示氢，R3表示甲基，R10表示氨基甲酰基或COOR9，其中的R9表示一个C1～4烷基或苄基，与式Ⅵ的肼反应。
6.根据权利要求5的方法，制备其中的R6表示氯，溴或三氟甲基，R7表示氢或氯，R8表示氢的化合物。
全文摘要
本发明涉及式I化合物的制备方法
文档编号C07D495/04GK1053922SQ9010117
公开日1991年8月21日 申请日期1990年2月8日 优先权日1990年2月8日
发明者约翰·加列夫·包恩, 迈克尔·亨利·霍克利, 约翰·罗辛代尔·豪斯利, 伊安·迈克尔·亨尼波尔, 罗杰·贝纳德·蒂特曼, 戴维·乔治·韦伯 申请人:布茨公司