专利名称：治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备新的〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑的方法，并涉及它们用作免疫调节剂的治疗活性。
在美国专利4268516中公开了一些能够抑制哺乳动物体内免疫反应的化合物。这些化合物是一小组1，2，3，4-四氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3-酮和2，3-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3-酮化合物，分别是结构A和B。
其中n是整数0至2;R是苯基;被氯、溴、氟、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基单取代的苯基;或被氯双取代的苯基;X是氢或氯。
本发明涉及式Ⅰ的化合物
其中R1表示氢或与R2一起表示一个键;R2与R1和R3中的一个一起表示一个键;R3与R2和R4中的一个一起表示一个键;R4表示氢或与R3一起表示一个键;R5表示氢或甲基;R6表示氢，卤素，一个C2～6烷酰基，一个C2～6烷氧基羰基，一个C1～6烷硫基，一个C1～6烷基亚硫酰基，一个C1～6烷基磺酰基，氨基甲酰基、羧基，或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起表示一个环丙基;R7表示氢、卤素、三氟甲基、甲氧基，一个C1～6烷基，一个C1～6烷硫基或一个C1～6烷基亚硫酰基;R8表示氢、卤素或三氟甲基;R9和R10可以相同或不同，分别表示卤素;或者R9表示氢，R10表示氢、卤素、三氟甲基、羟基、硝基，一个C2～6烷酰氧基，一个C1～6烷基或C1～6烷氧基。现已发现这些化合物具有免疫调节活性。
在“Tetrahedron Letters”(1987，Vol.28，No.43 PP5165～5168)中描述了一个式Ⅰ化合物，其中的R1和R2表示一个键，R3和R4表示一个键，R5、R6、R7、R8、R9和R10每个表示氢。但是这篇文献公开的是该化合物的非药物活性。
本发明方法提供了新的式Ⅰ化合物，其中R1表示氢或与R2一起表示一个键;R2与R1和R3中的一个一起表示一个键;R3与R2和R4中一个一起表示一个键;R4表示氢或与R3一起表示一个键;R5表示氢或甲基;R6表示氢、卤素、一个C2～6烷酰基，一个C2～6烷氧基羰基，一个C1～6烷硫基，一个C1～6烷基亚硫酰基，一个C1～6烷基磺酰基，氨基甲酰基、羧基或R5和R6与它们所连接的碳原子一起表示一个环丙基;R7表示氢、卤素、三氟甲基、甲氧基，一个C1～6烷基，一个C1～6烷硫基或一个C1～6烷基亚硫酰基;R8表示氢，卤素或三氟甲基;R9和R10可以相同或不同，各自表示卤素;或R9表示氢，R10表示氢，卤素、三氟甲基、羟基、硝基，一个C2～6烷酰氧基，一个C1～6烷基或一个C1～6烷氧基，假如当R1和R2表示一个键，R3和R4表示一个键，R6、R7、R8、R9和R10分别表示氢时，R5不是氢。
应认识到含有3个或更多个碳原子链的基团可以是直链的或支链的，例如丙基包括正-丙基和异丙基，丁基包括正-丁基，仲-丁基异丁基和叔-丁基。术语“卤素”包括氟、氯或溴。
较优选的一组式Ⅰ化合物，其中的R1和R2表示一个键，R3和R4表示一个键，由式Ⅱ表示
其中R5、R6、R7、R8、R9和R10定义如上。
进一步优选的一组式Ⅰ化合物，其中的R1表示氢，R2和R3表示一个键，R4表示氢，由式Ⅲ或其互变异构体表示
其中R5、R6、R7、R8、R9和R10定义如上。
在式Ⅰ的化合物中，当R5表示甲基时，R6最好表示一个取代基而不是氢，例如一个C1～6烷氧羰基。在优选的式Ⅰ化合物中，R5表示氢或与R6和它们所连接的碳原子一起表示一个环丙基。最优选的是R5表示氢。
优选的R6表示氢、卤素，一个C2～4烷酰基(例如乙酰基(acetyl)，乙酰基(ethanoyl)或丙酰基)，一个C2～6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)，一个C1～4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基或丙硫基)，一个C1～4烷基亚硫酰基(例如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基或丙基亚硫酰基)，一个C1～4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基，乙基磺酰基或丙基磺酰基)，氨基甲酰基、羧基或者R6与R5和它们所连接的碳原子一起表示一个环丙基。在进一步优选的一组化合物中，R6表示氢，一个C2～6烷氧羰基，一个C1～4烷硫基，一个C1～4烷基亚硫酰基，一个C1～4烷基磺酰基，氨基甲酰基、羧基或者R6与R5和它们所连接的碳原子一起表示一个环丙基，尤其是氢或一个C2～6烷氧羰基。最优选的R6表示氢、氯、溴、乙酰基，一个C2～4烷氧羰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氨基甲酰基或羧基，或R6与R5和它们所连接的碳原子一起表示一个环丙基。特别优选的是其中的R6表示氢，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或甲硫基，尤其是氢或C2～4的烷氧羰基，例如丙氧羰基(即正-丙氧羰基和异丙氧羰基)的化合物。
适宜的R7表示氢、卤素、三氟甲基，一个C1～6烷基，优选的是一个C1～4烷基(例如甲基、乙基或丙基)，一个C1～6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)或一个C1～6烷基亚硫酰基(例如甲基亚硫酰基或乙基亚硫酰基)。在优选的式Ⅰ化合物中，R7表示氢、氟、氯、三氟甲基，一个C1～6烷硫基或一个C1～6烷基亚硫酰基。较优选的R7表示氢，氟，氯，三氟甲基，一个C1～4烷硫基或一个C1～4烷基亚硫酰基。最优选的是R7表示氢，氟，氯，三氟甲基，甲硫基或甲基亚硫酰基。特别优选的式Ⅰ化合物是那些其中的R7表示氟，氯，三氟甲基或甲硫基，称心的是氟，氯或三氟甲基，尤其是氟或氯的化合物。
在优选的式Ⅰ化合物中，R8表示氢，氟或氯，较优选的是氢或氯，最优选的是氢。
取代基R9和R10可以在苯并环的任何位置上，即苯并环的位置6-，7-，8-，和/或9-上。因此在此指定的每个R9和R10取代基应该被认为是指定在每个位置上的。
在优选的式Ⅰ化合物中，R9表示氢。
适宜的R10表示氢，氟，三氟甲基，羟基，硝基，一个C2～6烷酰氧基(尤其是在苯并环的位置8-或9-)一个C1～6烷基(尤其是在苯并环的位置8-或9-)或一个C1～6烷氧基(尤其是在苯并环的位置9-)。按照上文的规定，R10可以在6-位上，尤其对于取代基6-氟。6-羟基或6-甲氧基。7-位上也可以带一个取代基，如7-氟或7-羟基。在优选的式Ⅰ化合物中，R10位于苯并环的位置8-或9-上，表示氢，氟，三氟甲基，羟基，硝基，一个C2～6烷酰氧基(例如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基或戊酰氧基)或一个C1～4烷基(例如甲基，乙基或丙基)。优选的R10还表示C1～6烷氧基，位于苯并环的9-位上(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基)，较优选的是C1～4烷氧基。较优选的R10表示氢，氟，羟基或硝基，且C2～6烷酰氧基也适宜。最优选的R10表示氢，氟，羟基，一个C2～4烷酰氧基，或R10表示一个C1～4烷氧基，位于苯并环的9-位上。在特别优选的化合物中，R10表示氢，氟或一个C2～4烷酰氧基，位于苯并环的8-位上，或表示羟基或一个C1～4烷氧基，位于苯并环的9-位上，例如9-乙氧基。尤其优选的是其中的R10表示氢或8-氟的化合物。
根据本发明，一组优选的化合物是那些其中R1表示氢或与R2一起表示一个键;R2与R1和R3中的一个一起表示一个键;R3与R2和R4中的一个一起表示一个键;R4表示氢或与R3一起表示一个键;R5表示氢;R6表示氢，卤素，一个C2～6烷酰基，一个C2～6烷氧碳基，一个C1～6烷硫基，一个C1～6烷基亚硫酰基，一个C1～6烷基磺酰基，氨基甲酰基，羧基，或R6与R5和它们所连接的碳原子一起表示一个环丙基;R7表示氢，氟，氯，三氟甲基，一个C1～6烷硫基或一个C1～6烷基亚硫酰基;R8表示氢或氯;R9和R10各自表示氟，或R9表示氢，而R10是一个取代基，位于苯并环的8-或9-位上，表示氢，氟，三氟甲基，羟基，硝基，一个C2～6烷酰氧基，一个C1～6烷基，或R10表示一个C1～6烷氧基，位于苯并环的9-位上的化合物。
较优选的一组式Ⅰ化合物是那些其中R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8和R9如上面最后一段所述，R6表示氢，一个C2～6烷氧碳基，一个C1～6烷硫基，一个C1～6烷基亚硫酰基，一个C1～6烷基磺酰基，氨基甲酰基，羧基或R6与R5和它们所连接的碳原子一起表示一个环丙基;R10是一个取代基，位于苯并环的8-或9-位上，表示氢，氟，三氟甲基，羟基，硝基，一个C1～6烷基，或R10表示一个C1～6烷氧基，位于苯并环的9-位上的化合物。
在式Ⅱ化合物中，取代基R5，R6，R7，R8，R9和R10可以定义如上。在一组优选的表示为式Ⅱ的化合物中，R5表示氢，R6表示氢，甲氧羰基，乙氧羰基，正-丙氧羰基，异丙氧羰基或甲硫基，R7表示氟，氯，溴，三氟甲基或甲硫基，尤其是氟，氯或三氟甲基，R8表示氢或氯，R9表示氢，R10表示氢，9-羟基，9-乙氧基，8-丙酰氧基或8-氟。
在式Ⅲ化合物中，取代基R5，R6，R7，R8，R9和R10可以定义如上。在一组优选的表示为式Ⅲ的化合物，R5和R6各自表示氢，R7表示氢或氯，R8表示氢或氯，R9和R10各自表示氢。
式Ⅰ化合物可以含有一个或多个手性中心并以不同的旋光活性形式存在。当式Ⅰ化合物含有一个手性中心时，化合物以两个对映体形式存在，本发明包括两种对映体和对应体的混合物。对映体可以采用现有技术中已知的方法进行拆分，例如通过高效液相色谱，在一种手性载体上，例如在带有一个结合手性配位体的硅石上进行拆分。下列式Ⅰ化合物以(R)-和(S)-对映体的形式存在，例如2-(4-氯代苯基)-α-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸乙酯2-(4-氯代苯基)-4-甲基亚硫酰基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(3-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(4-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(4-氟代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮当式Ⅰ化合物含有多于一个的手性中心时，化合物可以以非对映异构形式存在。本发明包括每一种非对映异构体和非对映异构体的混合物。非对映异构体可通过现有技术中已知的方法，例如通过结晶作用，跟着再拆分使它们分离。
在治疗用途中，活性化合物可以口服，直肠，非肠道或局部形式用药，最好是口服或局部用药。因此，治疗组合物可以取任何已知的口服，直肠，非肠道或局部用药的药物组合物形式。适用于这种组合物的药学上可接受的载体是药学领域中所熟知的。
口服用药的组合物是优选的组合物，对于这种用药，这些是已知的药用形式，例如片剂，胶囊，糖浆，和水性或油性悬浮液。
式Ⅰ化合物是免疫调节试剂，一般表现为免疫抑制剂，但处在一些疾病状态下，有些化合物可以显示出免疫刺激活性。根据本发明，这些化合物可用于治疗因畸变免疫反应而产生的疾病。因此含有治疗有效量的式Ⅰ化合物的药物组合物可用于治疗与免疫学有关的疾病，例如组织排异，如肾排异;自体免疫疾病，如类风湿性关节炎和全身性红斑狼疮;皮肤病，如接触性过敏，湿疹和牛皮癣;以及瘤形成，如黑瘤。
在这种治疗中，每天施用的式Ⅰ化合物的量应是有效治疗量，一般在0.1～2000mg范围内，最好是1～500mg。
现在将描述式Ⅰ化合物的制备方法。
用式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通过氧化用式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物来制备，例如通过与氯醌进行反应。
用式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通过式Ⅳ化合物或其互变异构体与式Ⅴ(a)的原酸酯或式Ⅴ(b)的硫代原酸酯反应制备。
其中y表示一个C1～4烷基或一个苄基。例如通过在50～200℃下加热。或者，用式Ⅱ表示的其中的R6表示一个C2～6烷酰基的式Ⅰ化合物可以通过式Ⅳ化合物与一个2，2，6-三(C1～6烷基)-4H-1，3-二氧-5-烯-4-酮反应来制备，其中的C1～6烷基可以相同或不同，例如通过在一有机液体中在50～200℃下加热。
用式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通过式Ⅵ化合物与一种碱，如哌啶，在一适当溶剂中，如乙醇中进行反应来制备。
其中R11表示氢，或其互变异构体，或其中R11表示基团COR13其中R13表示氢，一个苄基或一个C1～4烷基，以及R12表示COCHR5R6。
用式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物可以通过还原用式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物来制备，例如通过与硼氢化钠反应。
用式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物可以通过式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物进行反应来制备。
其中R14表示一个C1～4烷基或一个苄基，
例如通过在一有机液体中，如甲苯，在50～200℃下加热。
式Ⅳ化合物可以通过式Ⅸ化合物与式Ⅷ化合物进行反应来制备，
例如通过在一有机液体中，如甲苯，在50～200℃下加热。最好使用超过化学计算量的式Ⅶ化合物。
式Ⅳ化合物可以通过式Ⅹ化合物与一种酸，如盐酸，或与一种碱，如氢氧化钠溶液，进行反应来制备。
式Ⅴ(a)化合物可以通过式R5R6CHCN表示的化合物与式YOH表示的醇，在有一无水酸，如氯化氢的存在下反应来制备，先得到式R5R6CHC(＝NH)OY表示的化合物，是它们的酸性盐，例如盐酸盐，然后它再进一步与式YOH的醇反应。
式Ⅴ(b)的化合物可以从式R5R6CHCOCL表示的化合物，通过与式YSH表示的硫醇，在有一路易斯酸，如氯化锌的存在下进行反应来制备。
其中的R11表示COR13和R12表示COCHR6R5的式Ⅵ化合物可以通过其中的R11表示COR13和R12表示氢的式Ⅵ化合物的酰化作用来制备，例如通过与一个酰基卤，如式R5R6CHCOCL，进行反应。
其中的R11表示COR13和R12表示氢的式Ⅵ化合物可以通过式Ⅳ化合物的酰化作用来制备，例如通过与一种式(R13CO)2O表示的酸酐，在有相应酸的盐(如钠盐)的存在下进行反应。
其中的R11和R12相同，并表示R5R6CHCO的式Ⅵ化合物可以通过式Ⅳ化合物的酰化作用来制备，例如通过使用式(R5R6CHCO)2O表示酸酐，并存在有相应酸的盐(如钠盐)。
其中的R12表示COCHR6R5和R11表示氢的式Ⅵ化合物，或其互变异构体可以通过其中的R11表示COR13和R12表示COCHR5R6的式Ⅵ化合物与一种碱，如哌啶，在一适当溶剂，如乙醇中进行反应来制备。
式Ⅶ化合物可以通过式Ⅺ化合物的烷基化作用或环烷基化作用来制备，
例如通过与二烷基铜锂反应。
式Ⅷ化合物可以通过现有技术中的已知方法制备。
式Ⅸ化合物可以通过式Ⅻ化合物，其中R15表示氢，与丙二酸，在有一种酰氯，如磷酰氯，和一种路易斯酸，如氯化锌，的存在下进行反应来制备。
式Ⅸ化合物可以通过其中的R15表示乙酰基的式Ⅻ化合物与其中的y表示C1～4烷基或苄基的式(YO)2CO表示的二烷基碳酸酯进行反应来制备，例如，与二甲基碳酸酯，在有碱如氢化钠的存在下进行反应。
式Ⅹ化合物可以通过Ⅸ化合物与式Ⅷ的肼进行反应来制备，例如通过在适当溶剂中，如甲苯，在50～200℃下加热。假如得到了式Ⅳ和式Ⅹ化合物的混合物，可以用一种有机液体，如二氯甲烷，通过其不同的溶解性而将它们分离。
式Ⅺ化合物可以通过现有技术中已知的方法制备。
式Ⅻ化合物可以通过现有技术中的已知方法制备。
其中的R10表示羟基的式Ⅱ化合物可以通过其中的R10表示C1～6烷氧基的式Ⅱ化合物与一种路易斯酸，如氯化铝，进行反应来制备。其中的R10表示C2～6烷氧羰基的式Ⅱ化合物可以通过其中的R10表示羟基的式Ⅱ化合物进行酰化反应来制备，例如用相应的酰基卤。其中的R5和R6表示氢的式Ⅱ化合物可以通过其中的R5表示氢而R6表示羧基的式Ⅱ化合物进行脱羧反应来制备，或者通过水解其中的R6表示可以水解成羧基的基团，如C2～6烷氧羰基或氨基甲酰基的式Ⅱ化合物，例如通过与硫酸反应，然后进行脱羧反应来制备。其中的R6表示C1～6烷基亚硫酰基或C1～6烷基磺酰基的式Ⅱ化合物可以通过其中的R6表示C1～6烷硫基的式Ⅱ化合物与3-氯过氧苯甲酸进行氧化反应来制备。
式Ⅳ化合物可以通过式ⅩⅢ化合物与式Ⅷ化合物进行反应来制备。
其中R19表示氨基甲酰基。
其中的R19表示氨基甲酰基的式ⅩⅢ化合物可以通过其中的R19表示氰基的式ⅩⅢ化合物的水解来制备，例如通过与氯化氢饱和的甲醇反应，然后再与水反应。
其中的R19表示氰基的式ⅩⅢ化合物可以通过式ⅩⅣ化合物与一个碱，如乙醇钠，进行反应来制备。
式ⅩⅣ化合物可以通过式ⅩⅤ化合物与盐酸胲进行反应来制备。
式ⅩⅤ化合物可以从其中的R19表示氢的式ⅩⅢ化合物，例如通过与甲酸乙酯，在有碱的存在下，如乙醇钠，进行加热来制备。
一些式Ⅰ化合物，如当R5和R6表示氢时，例如2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮、2-(4-氟代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮或2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮在有碱水和一种有机液体例如一种烷醇如异丙醇的存在下，可以重排成式ⅩⅥ的二聚物。
在上面的三种情况下，生成的二聚体分别是1-(4-氯代苯基)-4-｛1-〔2-(4-氯代苯基)-3-羟基-2，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-亚基甲基〕亚乙基｝-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
1-(4-氟代苯基)-4-｛1-〔2-(4-氟代苯基)-3-羟基-2，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-亚基甲基〕亚乙基｝-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
1-(3，4-二氯代苯基)-4-｛1-〔2-(3，4-二氯代苯基)-3-羟基-2，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-亚基甲基〕亚乙基｝-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
提出式ⅩⅥ化合物是本发明进一步的内容。
确信一些式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的中间体化合物是新的化合物，在此提出的所有新化合物是本发明进一步的内容。
通过下列非限制性实施例对发明进行说明。
本发明化合物的治疗活性通过皮肤过敏试验(CH试验)得到了证实，试验中将化合物非肠道用药于BALB/C鼠体上。用下列方式进行这个试验。
雌性BALB/C鼠，体重范围16～24g，8只一组。把每只鼠腹部的毛刮去，将20μl的致敏剂溶液，5%w/v的4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-恶唑啉-5-酮(恶唑酮)在丙酮∶乙醇(1∶1体积比)中的溶液，施于刮过的面积上。致敏作用产生后，立刻将试验化合物按一种下面列出的剂量，以1.5%v/v的脱水山梨醇酯，商品名为Tween80，在无菌水(100μl)中形成的悬浮液的形式进行腹膜内注射。按同样方法每24小时注射100μl同样的悬浮液，再注射7天。使用的剂量选自下列数值50、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03或0.01mg/kg。
每个试验同时选用两组BALB/C鼠(8只一组)作为对照，按上述相似的方法进行，只是每日的注射液中不含试验化合物。
致敏后的第七天，将10μl1%W/V的恶唑酮在丙酮∶橄榄油(或1∶1，或3∶1，体积比)中的溶液施用于每只试验鼠和对照鼠的一只耳朵上(受刺激的耳朵)。24小时后，用工程测微螺旋测量同一只动物受刺激耳朵和未受刺激耳朵的厚度，同一只动物受刺激耳朵和未受刺激耳朵厚度之间的差别是衡量那只动物对恶唑酮灵敏度的尺度。用试验化合物处理过的小鼠和用对照物处理过的小鼠灵敏度间的比较表明了试验化合物作为免疫调节剂的效能。如果在一个特定剂量下，三个CH试验中有两个(或者进行了三个以上的试验，大多数试验)得到了处理组和对照组之间小鼠耳朵的增大减少了20%或更多的结果，那么认为化合物在这个剂量下具有活性，根据Dunnett′s试验它是具有统计意义的(P＜0.05)(参见Int.Arch.Allergy，38，P246-259(1970))每个下面表A中说明的式Ⅰ化合物除另有说明，在50mg/Kg下，三个试验中有两个试验在50mg/Kg具有活性(见下表的注)。表A中给出了每个化合物的最小有效剂量(即，如上定义化合物具有活性时使用的最低剂量)。靠近每个化合物列出的实施例数字表示说明在实施例中那个化合物制备的方法。
表AEx 化合物名称 最低有效剂量(mg/kg)36 2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑- 0.33(2H)-酮37 2-(4-氟代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 1(2H)-酮38 2-(3-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 3(2H)-酮39 2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 50(2H)-酮40 2-(4-氯代苯基)-4-乙基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 50(2H)-酮41 2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3吡唑-4-乙酸乙酯表A(续)42 4-甲基-2-苯基〔1〕苯并吡喃并〔4.3-C〕吡唑-3(2H)-酮 50(a)43/4-甲基-2-(4-甲基苯基)〔1〕96 苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 10(2H)-酮44 2-(4-溴代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 1(2H)-酮45 2-(3-氯-4-氟代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 0.3-3(2H)-酮46 2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 3-3(2H)-酮47 4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 1-3(2H)-酮48 2-(4-氯代苯基)-7-氟-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮49 8-氯-2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮表A(续)50 2-(4-氯代苯基)-4，8-二甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑- 503(2H)-酮51 2-(4-氯代苯基)-9-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-3(2H)-酮52 2-(4-氯代苯基)-4，9-二甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮53 2-(4-氟代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3吡唑-4-乙酸乙酯54 2-(4-氯代苯基)-8-氟-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 0.1-3(2H)-酮55 7-氯-2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮56 2-(4-氯代苯基)-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 50唑-3(2H)-酮57 4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H) 3-酮表A(续)58 2-(4-氯代苯基)-9-乙氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3吡唑-3(2H)-酮59 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-8-硝基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 50唑-3(2H)-酮60 2-(4-氯代苯基)-8-乙基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 50唑-3(2H)-酮61 6-氯-4-甲基-2-苯基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H) 50-酮62 2-(4-氯代苯基)-6-氟-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮63 2-(4-氯代苯基)-6，8-二氟-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 50唑-3(2H)-酮64 4-溴代甲基-2-(4-氯代苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮65 4-氯代甲基-2-(4-氯代苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 3-3(2H)-酮表A(续)66 2-(4-氯代苯基)-6-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-3(2H)-酮67 4-甲基-2-(4-甲基亚硫酰基苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 50(2H)-酮69 2-(4-氯代苯基)-4-甲硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 3-3(2H)-酮74 2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-4-乙酰胺75 2-(4-氯代苯基)-α-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并 50〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸乙酯76 2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 0.3吡唑-4-乙酸乙酯77 2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 0.3吡唑-4-乙酸异丙酯78 2-(4-氯代苯基)-4-环丙基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 50(2H)-酮表A(续)79 2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3吡唑-4-乙酸甲酯80 2-(4-氯代苯基)-4-乙硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮81 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并 50〔4，3-C〕吡唑-9-基乙酸酯82 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并 50(b)〔4，3-C〕吡唑-8-基乙酸酯83 2-(4-氯代苯基)-4-(2-氧代丙基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3吡唑-3(2H)-酮84 2-(4-氯代苯基)-9-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 3唑-3(2H)-酮85 2-(4-氯代苯基)-7-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 50唑-3(2H)-酮86 2-(4-氯代苯基)-6-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 50唑-3(2H)-酮表A(续)87 2-(4-氯代苯基)-4-甲基磺酰基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-3(2H)-酮88 2-(4-氯代苯基)-4-甲基亚硫酰基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-3(2H)-酮89 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并 3〔4，3-C〕吡唑-8-基丙酸酯90 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并 3〔4，3-C〕吡唑-8-基丁酸酯91/ 2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕92/ 苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 0.193/ (2H)-酮9597 4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并 3〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮98 2-(3-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3吡唑-3(2H)-酮表A(续)99 2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3 50-C〕吡唑-3(2H)-酮100 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3(C)吡唑-3(2H)-酮101 2-(4-氟代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-3(2H)-酮102 2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-4-乙酸103 1-(4-氯代苯基)-4-｛1-〔2-(4-氯代苯基)-3-羟基-2，4-二 3氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-亚基甲基〕亚乙基｝-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮104 1-(3，4-二氯代苯基)-4-｛1-〔2-(3，4-二氯代苯基)-3-羟基-2，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3 50-C〕吡唑-4-亚基甲基〕亚乙基｝-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮注a)50mg/Kg时5个试验中3个有活性。
b)一个50mg/Kg试验的活性和一个18mg/Kg试验的活性。
c)一个50mg/Kg试验的活性和两个30mg/Kg试验的活性。
本发明化合物还显示了种种其它体内掩蔽物的活性，这表明化合物可用作免疫调节剂，特别是在抑制免疫反应上。化合物的使用通过口服、非肠道或局部等形式进行。一些化合物在测定它们对体液免疫力的影响的试验中具有活性，该试验是化验在上述为了改变产生的抗恶唑酮抗体的量而由恶唑酮引起的皮肤过敏性试验(CH试验)结束时所收集的血清。并且这些化合物在相似于Smith SR、Terminelli C，Kipilman CT和Smith Y.，J.Immunopharmacology 1981;3(2)，133-170所使用的Graft versus Host试验中也具有活性。
在实施例中，份数和百分数是重量单位，混合溶剂的组成以体积给出，化合物特性表示为元素分析和一个或多个下列光谱技术核磁共振，红外和质谱。
实施例1搅拌着将粉末状氯化铝(97.4g)分批加入到乙酸2-氟代苯基乙酸酯(74.9g)中。将反应混合物慢慢加热到150℃，并在此温度下保持2小时。将反应混合物冷却到40℃，并将生成的固体加到含有浓盐酸(5ml)的冰水(300ml)中。反应混合物进行蒸汽蒸馏，将馏出物冷却，用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥、蒸发，得到3′-氟-2′-羟基乙酰苯，m.p.75～77℃。
实施例2在20分钟内，将5′-氟-2′-羟基乙酰苯(10g)在无水甲苯(130ml)中的混合物逐滴加入到搅拌着的氢化钠(6.17g，60%的矿物油分散体系)在无水甲苯(130ml)中的悬浮液中，后者在氮气下加热回流。再煮沸10分钟后，继续加热，同时在25分钟内逐滴加入碳酸二乙酯(15.7ml)在无水甲苯(130ml)中的溶液。将这个混合物搅拌，并在回流下加热4小时。冷却，将反应混合物倾入冰冷却的2M盐酸(700ml)中。过滤收集得到的固体，然后将其溶于4M的氢氧化钠水溶液(325ml)中。该溶液用乙醚洗涤，然后用5M的盐酸酸化。过滤收集得到的固体，用水洗涤并干燥，得到6-氟-4-羟基香豆素，M.P.250-251℃。
实施例3～6用实施例2中描述的相似方法，从式Ⅻ化合物制备式Ⅸ化合物，如下列表1中概述的。
在每个起始式Ⅻ化合物中，R15表示COCH3、R9和R10定义如表1。
在实施例3～6中制备的式Ⅸ化合物如下实施例3 8-氟-4-羟基香豆素实施例4 6-乙基-4-羟基香豆素实施例5 4-羟基-8-甲氧基香豆素实施例6 6，8-二氟-4-羟基香豆素实施例7a)氮气下，在10～15分钟内，将2-氟-6-甲氧基苄腈(34g)分批加入到搅拌着的由镁(6.5g)和甲基碘(38.4g)在甲苯(300ml)中制成的甲基碘化镁悬浮液中，将混合物搅拌并在回流下加热18小时，然后冷却到室温，并加入3M盐酸(200ml)。搅拌混合物并回流下加热18小时，然后冷却到室温，并分离出有机层。水层用乙醚萃取，合并的醚萃取物和甲苯萃取物用水洗涤，干燥并蒸发得到一油状物(41.1g)。在-70到-80℃的温度下，在25分钟内，用三溴化硼(35.7g)的二氯甲烷(60ml)溶液逐滴处理上述油状物(36g)的二氯甲烷(250ml)溶液。混合物在-80℃下搅拌10分钟，然后使其温热至0℃。加入水(100ml)，保持温度在10℃以下。分离出有机层，洗涤，干燥，并蒸发，得到一油状物，将其在减压下蒸馏，得到2′-氟-6′-羟基乙酰苯，b.p.170～172℃(0.2mmHg)。
b).氮气下，在30分钟内，将2′-氟-6′-羟基乙酰苯(30g)逐滴加入到搅拌着的回流下正在沸腾的氢化钠(17.1g，60%的矿物油分散体系)的无水甲苯(400ml)悬浮液中。再沸腾20分钟后，继续加热，同时在10分钟内逐滴加入碳酸二乙酯(50.8g)。搅拌得到的混合物，并回流下加热20小时。将反应混合物冷却到室温，并逐滴加入水(150ml)。分离后，水相用乙醚洗涤，然后用浓盐酸酸化。过滤收集沉淀物，并用水洗涤。用乙酸乙酯重结晶并干燥后，得到5-乙氧基-4-羟基香豆素，m.p.110-111℃c).将5-乙氧基-4-羟基香豆素(4.2g)和4-氯代苯肼(3.7g)在二甲苯(20ml)中的混合物回流下加热6小时，并除去反应中生成的水。将混合物冷却到室温，并在减压下除去二甲苯。剩余物与甲醇(50ml)和浓盐酸(50ml)一起加热回流2.5小时，然后冷却到室温。在减压下将混合物蒸发至干，用水处理剩余物，干燥后得到一固体，1-(4-氯代苯基)-3-(6-乙氧基-2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
实施例8将搅拌着的4-羟基香豆素(17.2g)和3，4-二氯代苯肼(18.8g)在无水甲苯(174ml)中的混合物加热回流4.25小时，除去反应中生成的水。使其冷却后，将混合物在室温下保持16小时，然后过滤得到一固体，是1-(3，4-二氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮和4-〔2-(3，4-二氯代苯基)肼基〕香豆素的混合物。该固体同二氯甲烷(大约500ml)一起加热。热过滤后，将滤液冷却沉淀出固体产物，是1-(3，4-二氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.196-200℃。
实施例9-32用实施例8中描述的相似方法，通过式Ⅷ化合物与式Ⅸ化合物反应制备式Ⅳ化合物，如下面表2中所概述的。式Ⅷ化合物的取代基R7和R8，及式Ⅸ化合物的取代基R9和R10在表2中给出。
注(1)使回流溶液冷却，并蒸去溶剂得到固体，然后与二氯甲烷一起加热。
(2)用乙腈重结晶。
(3)用环己烷重结晶。
(4)将二氯甲烷萃取物蒸发至干。
(5)起始物是5-甲基-4-羟基香豆素和7-甲基-4-羟基香豆素的混合物。
(6)所需的化合物Ⅳ通过用二氯甲烷对异构体混合物进行分级结晶而得到。
(7)使反应混合物冷却并过滤，将滤液浓缩直至产品结晶出来。
(8)将反应混合物过滤得到Ⅳ。
(9)将二氯甲烷萃取物蒸发，并用乙醚研制剩余物。
(10)用对甲苯磺酸作催化剂。
(11)使反应混合物冷却并蒸去溶剂。剩余物用乙酸乙酯重结晶。
(12)粗产物用甲苯代替二氯甲烷进行重结晶。
实施例9-32中制备的式Ⅳ化合物如下实施例 化合物9 1-(4-氟代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
10 1-(3-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
11 3-(2-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
12 3-(2-羟基苯基)-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
13 3-(2-羟基苯基)-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
14 1-(4-溴苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
15 1-(3-氯-4-氟代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
16 1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
17 3-(2-羟基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
18 1-(4-氯代苯基)-3-(4-氟-2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
19 1-(4-氯代苯基)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
20 1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
21 1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基-6-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
22 1-(4-氯代苯基)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
23 3-(4-氯-2-羟基苯基)-1-(4-氯代苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
24 1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
25 3-(2-羟基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
26 1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
27 1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基-5-硝基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
28 1-(4-氯代苯基)-3-(5-乙基-2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
29 3-(3-氯-2-羟基苯基)-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
30 1-(4-氯代苯基)-3-(3-氟-2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
31 1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
32 1-(4-氯代苯基)-3-(3，5-二氟-2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
实施例33a)将4-羟基香豆素(10.8g)和4-氯苯肼(9.5g)在无水甲苯(110ml)中的混合物搅拌并加热回流1.5小时，除去反应中生成的水。将混合物在室温下静置过夜，然后过滤收集得到的固体。将它在二氯甲烷(大约200ml)中煮沸，并热过滤，用工业甲基化酒精重结晶后得到4-〔2-(4-氯代苯基)肼基〕香豆素，m.p.226-229℃。
b)将4-〔2-(4-氯代苯基)肼基〕香豆素(2.86g)，乙醇(250ml)和5M的盐酸(2ml)的混合物搅拌，并煮沸回流21.5小时。冷却，将反应混合物过滤。蒸发滤液，并使剩余物在二氯甲烷和水之间分配。将二氯甲烷萃取液合并，干燥并浓缩，得到1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。m.p.182-187℃。
实施例34a).将搅拌着的4-羟基-5-甲氧基香豆素(6.5g)，4-氯代苯肼(7.3g)和无水甲苯(66ml)的混合物加热回流，除去反应中生成的水。冷却，过滤收集得到的固体，得到4-〔2-(4-氯代苯基)肼基〕-5-甲氧基香豆素，m.p.206～209℃。
b).将4-〔2-(4-氯代苯基)肼基〕-5-甲氧基香豆素(1.58g)，5M氢氧化钠水溶液(1ml)和工业甲基化酒精(100ml)的混合物煮沸回流4小时。冷却，将混合物过滤。滤液蒸发至干，使剩余物在二氯甲烷和水之间分配。分离出二氯甲烷层，干燥并浓缩，过滤后得到1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.185-188℃。
实施例35将3-(2-羟基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(2.3g)(实施例25)，3-氯代过氧苯甲酸(1.7g，80%)和二氯甲烷(172ml)的混合物在室温下搅拌66小时。用碳酸氢钠饱和溶液洗涤混合物，然后用水洗。然后干燥并蒸发。剩余物用甲苯/石油醚(b.p.62～68℃)重结晶，得到3-(2-羟基苯基)-1-(4-甲基亚硫酰基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.76～80℃。
实施例36将搅拌着的1-(3，4-二氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(2.0g)(实施例8)和原乙酸三乙酯(3.41ml)的混合物在130～135℃的温度下加热10分钟。使混合物冷却至室温，并在此温度下保持16小时。然后用乙醚研制，收集固体产物并干燥，得到2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.207-211℃。
实施例37～68用实施例36中描述的相似方法，通过式Ⅳ化合物与式Ⅴ(a)化合物反应制备式Ⅱ化合物，如表3中所概述的。式Ⅳ化合物的取代基R7、R8、R9和R10在表3中给出。式Ⅴ(a)化合物中，除了另有说明，R18表示R5R6CH，Y表示C2H5。在实施例号一栏，括号中给出的数字表示制备式Ⅳ化合物的实施例号。除了另有说明，化合物Ⅴ(a)的量以ml为单位给出。
注(1)用异丙醇重结晶。
(2)用乙腈重结晶。
(3)用丙醇重结晶。
(4)反应物在135～145℃的温度下加热。
(5)反应物在125℃下加热。
(6)通过溶于二氯甲烷并用工业甲基化酒精稀释，过滤并蒸发滤液进行纯化。
(7)用乙酸乙酯重结晶。
(8)向反应物中加入甲苯，并将混合物煮沸回流。
(9)在式Ⅴ(a)中Y＝CH3。
实施例69a)步骤A 在0～5℃下，用氯化氢饱和甲硫基乙腈(100g)和甲醇(47ml)在无水乙醚(644ml)中的溶液。在16个小时内使混合物温热至室温。过滤收集生成的固体产物，洗涤并干燥，得到甲硫基亚氨逐乙酸甲酯盐酸盐，是粘性固体。
b)步骤B 将甲硫基亚氨逐乙酸甲酯盐酸盐(69a制备)和甲醇(551ml)的混合物在35～45℃下搅拌3小时，然后在室温下放置72小时。将混合物过滤并蒸发滤液，得到含有一点固体的油状物，通过棉绒过滤除去固体，得到原(甲硫基)乙酸三甲酯，是一油状物，b.p.96-104℃(5mmHg)。
c)步骤c 将原(甲硫基)乙酸三甲酯(5ml)加入到1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(2.87g)(实施例91a)中，混合物在135～145℃下加热10分钟，用乙醚(10ml)研制，然后过滤。剩余物用过量的水洗涤，然后用过量的乙醚洗涤，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.215-217℃。
实施例70-73用实施例69步骤A和B中描述的相似方法，制备式Ⅴ(a)化合物，如表4中所概述的。
注(1)反应结束时加乙醚。
(2)加入无水二恶烷(110ml)提高溶解度，反应结束时加乙醚。
(3)蒸发反应混合物，剩下亚氨酯。
(4)用乙醚结晶。
(5)反应开始时加乙醚(290ml)。
表4步骤B中制备的化合物如下实施例70 原(氨基甲酰基)乙酸三乙酯。
实施例71 原(2-乙氧羰基)丙酸三乙酯。
实施例72 原(丙氧羰基)乙酸三丙酯。
实施例73 原(异丙氧羰基)乙酸三甲酯。
实施例74-77用实施例69步骤c中描述的相似方法，从式Ⅴ(a)化合物和式Ⅳ化合物制备式Ⅱ化合物，如下面表5中所概述的。在式Ⅴ(a)化合物中，R18表示R6R5CH，式Ⅳ化合物中的R7、R8、R9和R10在表5中给出。
实施例78a).用无水乙酸钠(0.41g)处理1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(1.43g)(实施例91a)和乙酸酐(7.5ml)的混合物，并在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物倾入水和汽油的混合物(b.p.62-68°，9∶1)中。用水和汽油(b.p.62-68°)洗涤收集的固体产物，然后干燥，得到1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-5-吡唑基乙酸酯，m.p.108-110℃。
b).在0～5℃下，将环丙烷羰基氯(2ml)滴加到搅拌着的1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-5-吡唑基乙酸酯(3.29g)在无水四氢呋喃(50ml)和三乙胺(3ml)中的溶液中，并搅拌混合物16小时，使温度上升至室温。然后将混合物倾入水(10体积)中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，干燥并蒸发，得到环丙烷羧酸2-〔5-乙酰氧基-1-(4-氯代苯基)-3-吡唑基〕苯基酯，是一油状物。
c).将环丙烷羧酸2-〔5-乙酰氧基-1-(4-氯代苯基)-3-吡唑基〕苯基酯(78b制备)，哌啶(1ml)和无水乙醇(30ml)的混合物加热回流2小时。收集得到的固体产物，用乙醇洗涤并干燥，得到2-(4-氯苯基)-4-环丙基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.240-243℃。
实施例79a).用实施例78a的相似方法，从1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(1.9g)(实施例91a)，丁酸酐(10ml)和丁酸钠(0.73g)的混合物得到1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-5-吡唑基丁酸酯，m.p.119-122℃。
b).在0-5℃下，将甲基丙二酰氯(1.2ml)滴加到搅拌着的1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-5-吡唑基丁酸酯(3.57g)在无水四氢呋喃(50ml)和三乙胺(1.5ml)中的混合物中。混合物在室温下搅拌24小时，然后再加入一些甲基丙二酰氯(0.6ml)和三乙胺(0.75ml)。反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用实施例78b相似的方法处理，得到一油状物，通过用乙醚研制除去其中未反应的起始原料。
c).上述产物在无水甲苯(25ml)和哌啶(1ml)中煮沸回流1.5小时。冷却，过滤收集产物，得到2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸甲酯，m.p.170～172℃。
实施例80在0～5℃下，将乙硫基乙酰氯(1ml)滴加到搅拌着的1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-5-吡唑基丁酸酯(3.57g)(实施例79a)在无水四氢呋喃(50ml)和三乙胺(1.5ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌2天，然后冷却到0～5℃，并再加入一些三乙胺(0.75ml)和乙硫基乙酰氯(0.5ml)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用实施例78b的相似方法处理，得到一胶状物，将其在含有哌啶(1ml)的无水乙醇(20ml)中煮沸回流35分钟。冷却，过滤混合物，得到2-(4-氯代苯基)-4-乙硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3，C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.167℃。
实施例81a).将1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(1.52g)(实施例34)，氯化铝(2.54g)和无水二甲苯(16ml)的混合物在100～110℃下搅拌35分钟。冷却，倾析出二甲苯，将2M的盐酸(32.6ml)和冰加入到剩下的棕色胶状物中。过滤收集固体产物，洗涤并干燥，用含水的工业甲基化酒精重结晶，得到1-(4-氯代苯基)-3-(2，6-二羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.290～293℃。
b).将1-(4-氯代苯基)-3-(2，6-二羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(1.36g)，乙酸酐(6.75ml)和乙酸钠(0.37g)在室温下搅拌3小时，再加入一些乙酸钠(0.74g)，并继续搅拌16小时，将混合物加入到水和汽油的混合物(b.p.60～80°，9∶1)中。过滤收集固体产物，干燥后，使其在无水四氢呋喃(26ml)和三乙胺(1.42ml)的混合物中，在冰水浴上进行搅拌，同时滴加乙酰氯(0.74ml)将混合物搅拌3.3小时，然后加入到水(10体积)中，滤出得到的固体并干燥，得到1-(4-氯代苯基)-3-(2，6-二乙酰氧基苯基)-5-吡唑基乙酸酯，m.p.140～142℃。
c).将1-(4-氯代苯基)-3-(2，6-二乙酰氧基苯基)-5-吡唑基乙酸酯(1.2g)，哌啶(0.28ml)和乙醇(5.5ml)的混合物煮沸回流30分钟，冷却，过滤收集得到的固体，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-O〕吡唑-9-基乙酸酯，m.p.233～236℃。
实施例82a).将1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(5.5g)(实施例24)，氯化铝(9.35g)和无水二甲苯(66ml)在100℃下搅拌加热1小时，然后用实施例81a中的相似方法进行处理，用甲醇重结晶后，得到1-(4-氯代苯基)-3-(2，5-二羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.220～225℃。
b).将1-(4-氯代苯基)-3-(2，5-二羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(0.6g)，乙酸酐(3ml)和无水乙酸钠(0.5g)回流下煮沸搅拌2小时。将混合物倾入水中，并将产物萃取到乙酸乙酯中，将乙酸乙酯蒸掉得到一油状物，使其在无水乙醇(4ml)和哌啶(0.2ml)中煮沸回流3小时。过滤收集冷却后得到的固体，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-8-基乙酸酯，m.p.192-194℃。
实施例83在130～135℃下，在15分钟内，将2，2，6-三甲基-4H-1，3-二氧杂环己-5-烯-4-酮(2.85g)在二甲苯(15ml)中的混合物滴加到搅拌着的1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(3.8g)(实施例91b)在二甲苯(20ml)中的混合物中，使任何低沸点的物质都蒸出。将混合物搅拌加热30分钟，然后再10分钟内再加入一些2，2，6-三甲基-4H-1，3-二氧杂环己-5-烯-4-酮(1.4g)在二甲苯(7.5ml)中的混合物。将混合物搅拌加热1小时，然后在减压下蒸除二甲苯。用丙-2-醇重结晶得到的固体剩余物，得到2-(4-氯代苯基)-4-(2-氧代丙基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮m.p.167-168℃。
实施例84将2-(4-氯代苯基)-9-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(0.50g)(实施例51)和氯化铝(0.78g)在无水二甲苯(4.8ml)中的混合物置于100～110℃的预热的油浴中放置35分钟。冷却，向反应混合物中加入2M的盐酸(10ml)和冰。过滤得到的黄色固体，得到2-(4-氯代苯基)-9-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.213～215℃。
实施例85用实施例84中的相似方法，将2-(4-氯代苯基)-7-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.0g)(实施例68)，无水二甲苯(12ml)和氯化铝(1.7g)在100℃下加热2小时，得到2-(4-氯代苯基)-7-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.＞300℃实施例86用实施例84的相似方法，将2-(4-氯代苯基)-6-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.0g)(实施例66)，氯化铝(1.7g)和无水二甲苯(12ml)在100℃下加热3小时，用N，N-二甲基甲酰胺重结晶后，得到2-(4-氯代苯基)-6-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.＞300℃实施例87将2-(4-氯代苯基)-4-甲硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.5g)(实施例69C)和3-氯代过氧苯甲酸(80%，1.8g)在二氯甲烷(265ml)中的混合物在室温下搅拌48小时，再加入一些3-氯代过氧苯甲酸(80%，0.2g)在二氯甲烷(25ml)中的混合物，并将反应混合物搅拌48小时，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤反应混合物，然后用水洗涤，干燥并浓缩，过滤收集固体产物，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基磺酰基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.240～243℃。
实施例88将2-(4-氯代苯基)-4-甲硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.5g)(实施例69C)和3-氯代过氧苯甲酸(80%，0.9g)在二氯甲烷(172ml)中的混合物在室温下搅拌66小时，过滤得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基亚硫酰基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.193～194℃。
实施例89在16小时内，将2-(4-氯代苯基)-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.5g)(实施例56)，无水吡啶(45ml)和丙酰氯(0.9ml)的混合物在冰浴中搅拌，然后使其温热至室温。将混合物倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水洗涤数次，干燥并蒸发得到一固体，用乙醚将其研制，然后用工业甲基化洒精重结晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-8-基丙酸酯，m.p.191～193℃。
实施例90在0-5℃下，将丁酰氯(1.64ml)滴加到搅拌着的2-(4-氯代苯基)-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(2.0g)(实施例56)，二氯甲烷(50ml)和三乙胺(2.2ml)的混合物中。将混合物在室温下搅拌20小时，然后用水洗涤，干燥并在减压下蒸发。用乙醚研制剩余物，过滤后得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-8-基丁酸酯，m.p.170-173℃。
实施例91a).将搅拌着的4-羟基香豆素(14.3g)和4-氯代苯肼(18.9g)在无水甲苯(150ml)中的混合物加热回流2.5小时，除去反应中生成的水，使反应混合物冷却至室温，然后过滤并收集固体产物，得到1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮;m.p.183-185℃。
b).将搅拌着的1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(1.43g)和原乙酸三乙酯(2.74ml)的混合物在130～135℃下加热10分钟，使反应混合物冷却至室温，用乙醚(10ml)研制，收集固体产物并干燥，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.204～206℃。
实施例92将搅拌着的1-(4-氯代苯基)-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(0.29g)(实施例91a)，乙酸钠(0.25g)和乙酸酐(1.5ml)的混合物加热回流0.5小时，使反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙醚萃取。用水洗涤萃取物，干燥并蒸发，得到一半晶体胶状物。将这个胶状物和哌啶(0.08ml)在乙醇(2ml)中的混合物加热回流1.5小时，然后冷却，用水稀释，并用浓盐酸酸化。过滤收集固体产物，得到2--(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.202-205℃。
实施例93将2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酰胺(0.8g)(实施例74)，和硫酸(75%，25ml)在100-120℃下搅拌加热9小时。将混合物倾入到冰中(10体积)，过滤收集得到的固体，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.204-206℃。
实施例94a).将钠(2.24g)液于A.R.甲醇(24ml)中，并用甲酸乙酯(8.1ml)的A.R.甲醇(52ml)溶液处理。在0-5℃下搅拌混合物，同时在5分钟内分批加入6-氟-2-甲基-4-苯并二氢吡喃-4-酮(8.78g)。将该混合物搅拌1小时，然后在室温下放置过夜。蒸去溶剂，向剩余物中加入5M的氢氧化钠溶液使PH＞10后，令其在甲苯和水之间分配。分离出来的水层用2M的盐酸酸化，得到6-氟-3-羟基亚甲基-2-甲基-4-苯并二氢吡喃-4-酮，m.p.68-73℃。
b).将6-氟-3-羟基亚甲基-2-甲基-4-苯并二氢吡喃-4-酮(1.8g)，盐酸胲(0.49g)和冰醋酸(41ml)的混合物搅拌下煮沸回流10分钟。加入水(40ml)，并过滤回收产品，得到8-氟-4-甲基-4H-〔1〕苯并吡喃并〔3，4-d〕异恶唑，m.p.84-87℃。
c).搅拌着的8-氟-4-甲基-4H-〔1〕苯并吡喃并〔3，4-d〕异恶唑(0.125g)的无水乙醇(2ml)悬浮液逐滴用钠(0.017g)的乙醇(0.4ml)溶液处理。将得到的溶液搅拌3小时，然后用5M的盐酸酸化，并用水稀释。冷却后过滤收集得到的固体并干燥，得到6-氟-2-甲基-4-氧代-3-苯并二氢吡喃甲腈，m.p.125-128℃。
d).在0-5℃下，用氯化氢饱和6-氟-2-甲基-4-氧代-3-苯并二氢吡喃甲腈(1.1g)和A.R.甲醇(50ml)的混合物，并放置66小时。将混合物蒸发，剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥并浓缩，得到一固体，过滤收集该固体，得到6-氟-2-甲基-4-氧代-3-苯并二氢吡喃甲酰胺，m.p.161-165℃。
e).将6-氟-2-甲基-4-氧代-3-苯并二氢吡喃甲酰胺(0.467g)和4-氯代苯肼(0.298g)在冰醋酸(1ml)中的混合物在110-115℃下加热搅拌1小时，45分钟时再加入一些4-氯代苯肼(0.075g)。将混合物冷却，用乙醚稀释，用水洗涤，干燥并蒸发。剩余物用二氧化硅制备薄层色谱提纯，甲苯/冰醋酸(9∶1)作流动相，得到1-(4-氯代苯基)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.178-182℃。
实施例95在氮气下，-10至-15℃下，用25分钟将甲基锂(74ml，1.4M的乙醚溶液)加入到搅拌着的二甲硫-溴化铜(Ⅰ)配合物(21.1g)在无水乙醚(800ml)中的悬浮液中。将得到的混合物冷却到-40℃，逐滴加入4-氧代-4H-苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯(7.0g)在无水乙醚(100ml)中的溶液，并在-40℃时将混合物搅拌30分钟。逐滴加入氯化铵饱和水溶液(100ml)并保持温度在-40至-20℃之间，然后使混合物温热至室温，并用乙酸乙酯萃取。洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发，得到一黄色油状物(8.6g)。将该油状物溶于含有4-氯代苯肼(4.3g)的甲苯(250ml)中，并将混合物在氮气下煮沸回流3小时，除去生成的水。使混合物冷却至室温，并加入对一氯缩苯胺(8.3g)。在氮气下，将混合物加热并搅拌回流2小时，然后冷却至室温，并静置16小时，过滤收集沉淀的固体，用乙醚洗涤，然后用工业甲基化酒精洗涤，然后再用乙醚洗涤，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.203-206℃。
实施例96将4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(200mg)(实施例105)，对一氯缩苯胺(0.15g)和二甲亚砜(2ml)的混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤。用二甲亚砜使收集的产物变成浆液，冷却并过滤，得到4-甲基-2-(4-甲基苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.157-160℃。
实施例97在0-5℃下，用硼氢化钠(0.24g)处理搅拌着的4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.10g)(实施例47)在乙醇(22ml)中的悬浮液。将混合物搅拌20分钟，同时使其温热至室温。倾析掉乙醇，加入水(180ml)和汽油(b.p.60-80℃，20ml)的混合物。用冰醋酸将pH值调到4～5，过滤收集固体。该固体用二氧化硅快速色谱提纯(去除起始物料)，用乙酸乙酯/冰醋酸(9∶1)洗脱柱子，得到4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.143～145℃。
实施例98在0～5℃下，用硼氢化钠(0.33g)处理搅拌着的2-(3-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.3g)(实施例38)在乙醇(31ml)中的悬浮液。在这个温度下将反应混合物搅拌22分钟，然后倾入到搅拌着的水(9体积)和汽油(b.p.60-80℃，1体积)的混合物中。倾析除去不溶性起始物质后，用冰醋酸将混合物的pH值调到4-5，将混合物过滤，得到2-(3-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.140-141℃。
实施例99在0-5℃下，分批用硼氢化钠(0.29g)处理搅拌着的2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.31g)(实施例36)在乙醇(28.5ml)中的混合物，并将得到的混合物在此温度下搅拌22分钟。倾析溶液除去少量的固体，并加入到冷却的，搅拌着的水和汽油(b.p.60-80℃，9∶1)的混合物中。用冰醋酸将混合物的pH值调到4-5，然后过滤。将收集到的固体产物洗涤，干燥，并用工业甲基化酒精重结晶，得到2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.147-150℃。
实施例100在0-5℃下，分批用硼氢化钠(0.76g)处理搅拌着的2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(2.04g)(实施例91b)在乙醇(49ml)中的悬浮液。将反应混合物在这个温度下搅拌15分钟，然后倾入到冰冷却的水中。用冰醋酸将混合物的pH值调到4-5，并将混合物过滤。用水洗涤收集到的固体产物，干燥并用甲醇重结晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.143-147℃。
实施例101在0-5℃下，在5分钟内，分批用硼氢化钠(0.67g)处理搅拌着的2-(4-氟代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(2.63g)(实施例37)在乙醇(67ml)中的混合物。将反应混合物在这个温度下搅拌0.5小时，然后加入到冷的、搅拌着的水和汽油(b.p.62-68℃，9∶1)的混合物中。用冰醋酸将混合物的pH值调到4-5，并过滤得到的混合物。将收集的固体产物洗涤并干燥，得到2-(4-氟代苯基)-4-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，是其一水合物，m.p.114-117℃。
实施例102a).将2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸乙酯(100mg)(实施例41)和4-甲氧基苄醇(0.32ml)的混合物在150℃下搅拌加热50分钟。将混合物冷却到室温，用乙醚稀释并过滤，得到2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸4-甲氧基苄酯，m.p.161-163℃。
b).在0℃下，搅拌2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸4-甲氧基苄酯(1.38g)和二氯甲烷(7ml)的混合物，并加入甲氧基苯(0.28ml)和三氟乙酸(3.45ml)。将混合物在0℃下搅拌110分钟，然后过滤。滤液用冰冷却的水稀释，并过滤收集生成的固体，用水洗涤并干燥。该固体与乙醚(10ml)一起搅拌5分钟，然后过滤，得到2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸，m.p.195-198℃。
实施例103在室温下，搅拌下用2M的氢氧化钠(3.2ml)处理2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(2.0g)(实施例91b)在丙-2-醇(36ml)中的混合物。搅拌10分钟后，将混合物倾入水中，并用5M的盐酸酸化。该混合物用二氯甲烷萃取，并用水洗涤合并的萃取物，过滤收集生成的固体并干燥，得到1-(4-氯代苯基)-4-｛1-〔2-(4-氯代苯基)-3-羟基-2，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-亚基甲基〕亚乙基｝-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.220-222℃。
实施例104用实施例103的相似方法，搅拌着用2M的氢氧化钠(2.1ml)处理2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(实施例36)(1.43g)在丙-2-醇(23.5ml)中的混合物15分钟。酸化后过滤收集生成的固体并干燥。将固体与二氯甲烷(10ml)一起搅拌10分钟，然后过滤收集得到1-(3，4-二氯代苯基)-4-｛1-〔2-(3，4-二氯代苯基)-3-羟基-2，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-亚基甲基〕亚乙基｝-3-(2-羟基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.213～215℃。
实施例105用实施例101的相似方法，使4-甲基-2-(4-甲基苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(实施例43)(2.12g)的乙醇(50ml)溶液与硼氢化钠(0.56g)反应，用工业甲基化酒精重结晶后得到4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.118-121℃。
权利要求
1.一种制备式Ⅰ化合物的方法
其中R1和R2形成一个键，R3和R4形成一个键；R5表示氢或甲基；R6表示氢、卤素，一个C2～6烷酰基，一个C2～6烷氧羰基，一个C1～6烷硫基，一个C1～6烷基亚硫酰基，一个C1～6烷基磺酰基，氨基甲酰基，羧基，或R5和R6与它们相连接的碳原子一起表示一个环丙基；R7表示氢，卤素，三氟甲基，甲氧基，一个C1～6烷基，一个C1～6烷硫基或一个C1～6烷基亚硫酰基；R8表示氢，卤素或三氟甲基；R9和R10可以相同或不同，分别表示卤素；或R9表示氢和R10表示氢，卤素、三氟甲基、羟基、硝基，一个C2～6烷酰氧基，一个C1～6烷基或一个C1～6烷氧基，该方法包括a).氧化其中的R1表示氢，R2和R3表示一个键和R4表示氢。R5、R6、R7、R8、R9和R10定义如上的式Ⅰ化合物；b).式Ⅳ化合物或其互变异构体
与式Ⅴ(a)的原酸酯或式Ⅴ(b)的硫代原酸酯进行反应
其中的Y表示一个C1～4烷基或一个苄基；或者c).式Ⅵ化合物与一种碱反应
其中的R11表示氢，或其互变异构体，或其中的R11表示基团COR13，R12表示COCHR5R6，R13表示氢，一个C1～4烷基或一个苄基。
2.一种制备式Ⅰ化合物的方法，其中的R1表示氢，R2和R3表示一个键，R4表示氢和R5、R6、R7、R8、R9和R10定义如权利要求1，该方法包括a).还原其中的R1和R2表示一个键，R3和R4形成一个键，R5、R6、R7、R8、R9和R10定义如上的式Ⅰ化合物;或者b).式Ⅶ化合物
其中R14表示一个C1～4烷基，与式Ⅷ化合物进行反应;
3.根据权利要求1或2的方法，其中R6表示氢，一个C2～6烷氧羰基，一个C1～6烷硫基，一个C1～6烷基亚硫酰基，一个C1～6烷基磺酰基，氨基甲酰基、羧基，或R5和R6与它们所连接的碳原子一起表示一个环丙基;R7表示氢、氟、氯、三氟甲基，一个C1～6烷硫基或一个C1～6烷基亚硫酰基;R8表示氢或氯;R9和R10分别表示氟;或R9表示氢。R10是在苯并环的8-或9-位上的取代基，表示氢、氟、三氟甲基、羟基、硝基，一个C1～6烷基，或R10在苯并环的9-位上表示一个C1～6烷氧基。
4.根据权利要求1的方法制备式Ⅱ表示的化合物
其中R5表示氢，R6表示氢，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基，或甲硫基，R7表示氟、氯、溴、三氟甲基或甲硫基，R8表示氢或氯，R9表示氢，R10表示氢，8-氟、8-丙酰氧基、9-羟基或9-乙氧基。
5.根据权利要求2的方法制备式Ⅲ表示的化合物
其中R5和R6表示氢，R7表示氢或氯，R8表示氢或氯，R9和R10分别表示氢。
全文摘要
本发明涉及制备式I化合物的方法
文档编号C07D493/04GK1053921SQ90101419
公开日1991年8月21日 申请日期1990年2月8日 优先权日1990年2月8日
发明者约翰·加列夫·包恩, 迈克尔·亨利·霍克利, 约翰·罗辛代尔·豪斯利, 伊安·迈克尔·亨尼波尔, 罗杰·贝纳德·蒂特曼, 戴维·乔治·韦伯 申请人:布茨公司