专利名称：毛发生长组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以敏乐定为有效成分的毛发生长组合物。更具体来说虽然是高浓度敏乐定(minoxidil)，但在低温时也不会产生结晶出现等问题的毛发生长组合物。
关于这种制剂，为了提高它的有效性，要求提供敏乐定浓度更高的制剂。如特开昭63-150211号公报中记载的那样，过去3～5质量％浓度的敏乐定制剂容易调制。
本发明的目的是提供一种即使在低温状态长期放置也没有结晶析出、稳定的高敏乐定制剂。
为实现上述目的，本发明对高敏乐定制剂的溶剂组成等进行研究后发现，选择特定浓度的多元醇作为溶剂，把它的pH限定在一定范围，即使在高浓度情况下配合敏乐定及一定量的水也不会出现结晶，而且敏乐定本身也是稳定的，从而完成了本发明。
也就是说本发明提供了在配合了10～50质量％水及3质量％以上敏乐定的制剂中含有1种以上8～30质量％的多元醇、pH为5.5～6.5的毛发生长组合物。实施本发明的最佳形态本发明的毛发生长组合物中的有效成分敏乐定配合量为3质量％(下面，简单用“％”表示，)以上，优选在3～6％的范围。
溶解这些敏乐定的溶剂是含有多元醇和水的混合溶剂。这种溶剂在最终组合物中，水必须占10～50％、多元醇必须在8～30％的范围内。缺少多元醇或水的任何一方的情况下要防止结晶析出是困难的，而且即使都不缺，如果各自的配合量不在上述范围之内，也难制成使用感优异、并且在低温时能抑制结晶析出的组合物。尤其是因为水配合为18％以上时结晶容易析出，所以本发明的效果明显。多元醇的配合量如前所述，但优选10～20％，更优选15～20％。
在上述溶剂中更优选再加入乙醇。乙醇的配合量优选为在最终的组合物中为70％以下的量。
上述溶剂中使用的多元醇可采用1，3-丁二醇、甘油、一缩二丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600等，特别优选是1，3-丁二醇。另外，多元醇优选采用两种以上配合使用。特别优选的多元醇组合有，1，3-丁二醇和甘油，按它们的重量比在10∶1～1∶4的范围组合；还有一缩二丙二醇和甘油，按它们的重量比在10∶1～1∶4的范围组合。
本发明的毛发生长组合物是在上述的含有多元醇和水的溶剂中加入3％以上的有效成分敏乐定和其它必要的活性成分或辅助成分，按常法搅拌、混合制成的，但pH必须维持在5.5～6.5的范围内。也就是说，敏乐定简单地加入水系溶剂中时的液性是中性至弱碱性，但在这种状态下调制高敏乐定制剂时温度下降的情况下结晶容易析出。另一方面，当在pH5以下的酸性情况下，虽然没有结晶析出，相反产生了敏乐定本身容易分解的问题。
本发明的毛发生长组合物的pH调整是按常法进行，pH调整剂优选使用柠檬酸、盐酸、乳酸、磷酸等。
进而，添加、配合到本发明的毛发生长组合物中的优选的药物成分有由薄荷醇、维生素E乙酸盐、泛酰乙基醚(パントテニルェチルェ一テル)、日扁柏醇、甘草亭酸及盐酸苯海拉明组成的群中选取的成分(下面称为“选择成分”)。选择成分中，作为有效性特别高的可以举出薄荷醇，更优选把薄荷醇作为必需成分添加进去。
这些选择成分的添加量没有特别的限制，可考虑使用感、敏乐定的稳定性或者溶剂系组成等通过实验确定。比如特别优选的选择成分薄荷醇优选配制成在最终组合物中为0.2～0.4％的程度。
本发明的毛发生长剂组合物中除了上述成分以外，还可以在不影响本发明的效果的范围内配合通常使用的成分，比如，用于一般外用剂的各种活性成分和辅助成分，如赋形剂、血管扩张剂、(氯化三甲胺丁酸甲脂、烟酸苄酯、当药提取液、人参提取物、辣椒酊等)、抗组胺剂(盐酸氮异丙嗪等)抗炎症剂(愈创木薁等)、角质溶解剂(尿素、水杨酸等)杀菌剂(葡糖酸洗必泰、异丙甲基酚、季铵盐、ピロクトンオラミン等)、保湿剂(透明质酸钠、硫酸软骨素等)、各种动植物(紫杉、牡丹、甘草、小连翘、五倍子、枇杷、茵陈蒿、雏菊、当归、藏红花、山栀子、迷迭香、鼠尾草、木香、马兜铃、蛇麻草、胎盘等)的提取物、维生素类(乙酸视黄醇酯、盐酸吡哆醇、抗坏血酸、硝酸硫胺素、氰钴胺素、生物素等)、抗氧化剂(二丁羟甲苯、焦亚硫酸钠、维生素E、依地酸钠、抗坏血酸、棓酸异丙酯等)、溶解辅助剂(己二酸二异丙酯、十四烷酸异丙酯、各种植物油、各种动物油、烷基甘油醚、烃类等)、代谢赋活剂(泛酸醇等)、胶凝剂(水溶性高分子等)、粘合剂、香料、清凉剂(薄荷油、樟脑等)、染料等。
但是，添加表面活性剂会影响敏乐定的皮肤吸收，降低其使用感，所以本发明的毛发生长组合物优选是实质上不含表面活性剂。
这样得到的本发明的毛发生长组合物可以作为洗剂、气溶胶剂、滋补剂、乳脂剂、软膏剂、胶剂等适当的外用制剂使用。
实施例下面以实施例具体说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例1把敏乐定3.0g、1，3-丁二醇10.0g、乙醇35g、净化水20g混合、搅拌使之溶解。加入适量柠檬酸，使其液体pH为5.5，再加入净化水，使其成为100mL，得到洗剂(本发明品1)。
实施例2
与实施例1同样，调制出表1和表2所示的本发明产品以及表3所示的比较产品洗剂。
(成分)表1
表2
表3
把本发明品和比较品在-10℃的条件下保存一周，观察结晶的析出程度，本发明品中敏乐定的浓度虽高，但没有发现结晶析出，而比较品的情况就不同，有结晶析出。
实施例3把实施例1调制的洗剂30mL充填到气溶胶罐中，再加入二甲醚70mL，制成气溶胶剂。另外，用实施例2的洗剂也可以同样的制成气溶胶剂。
试验例1同实施例1一样，调整表4所示的本发明品16及比较品3的洗剂。用一周时间观察它们按下述条件保存时的结晶析出性。其结果如表5中所示。
保存条件保存温度-10℃容器35mL塑料瓶充填量30mL各观察时间的N数8支表4
表5
试验例2同实施例1一样，调整表6所示的本发明品17～20及表7所示的比较品4～8的洗剂。把用一周时间观察它们按下述的条件保存时的结晶析出性。其结果如表8所示。
保存条件保存温度-10～-16℃容器35mL塑料瓶充填量30mL
各观察时间的N数8支表6
表7
表8
权利要求
1.一种毛发生长组合物，其特征在于，在配合了10～50质量％的水与3质量％以上的敏乐定的制剂中含有多元醇8～30质量％，pH为5.5～6.5。
2.根据权利要求1所述的毛发生长组合物，其中多元醇是1，3-丁二醇。
3.根据权利要求1所述的毛发生长组合物，其中所述的多元醇是1，3-丁二醇及甘油，它们的组成质量比是10∶1～1∶4。
4.根据权利要求1所述的毛发生长组合物，其中所述的多元醇是一缩二丙二醇及甘油，它们的组成质量比是10∶1～1∶4。
5.根据权利要求1～4任何一项所述的毛发生长组合物，其中所述的敏乐定的配合量是3～6质量％。
6.根据权利要求1～5任何一项所述的毛发生长组合物，为进一步含有乙醇的洗剂。
7.根据权利要求1～5任何一项所述的毛发生长组合物，为进一步含有乙醇的胶剂。
8.根据权利要求1～7任何一项所述的毛发生长组合物，其中所述的乙醇的含有量为70质量％以下。
9.根据权利要求1～8任何一项所述的毛发生长组合物，其中所述的水的配合量为18～50质量％。
10.根据权利要求1～9任何一项所述的毛发生长组合物，其中实质上不含表面活性剂。
11.根据权利要求1～10任何一项所述的毛发生长组合物，其中配合作为pH调整剂的柠檬酸、盐酸、乳酸或磷酸。
12.根据权利要求1～11任何一项所述的毛发生长组合物，其中进一步含有选自薄荷醇、维生素E乙酸盐、泛酰乙基醚、日扁柏醇、甘草亭酸及盐酸苯海拉明的1种或2种以上成分。
13.防止析出的方法，其中，在配合了10～50质量％的水与3质量％以上的敏乐定的制剂中，配合8～30质量％多元醇，使pH调整为5.5～6.5。
全文摘要
本发明提供即使在低温下也难以析出结晶而且稳定性高的、配合了高浓度敏乐定的制剂。在配合了10～50质量％的水与3质量％以上的敏乐定的制剂中含有1种以上的多元醇8～30质量％、pH为5.5～6.5的毛发生长组合物，其结晶难以析出，稳定性高。
文档编号A61K31/513GK1434698SQ01810823
公开日2003年8月6日 申请日期2001年4月5日 优先权日2000年4月7日
发明者今村康二, 落合留美, 冈岛孝子, 森冈进, 堀江太郎 申请人:大正制药株式会社