专利名称：强化毛发生长组合物及强化毛发生长方法
技术领域：
本发明涉及一种用于强化毛发生长，特别是促进毛发生长，例如增加 头发或睫毛的长度和密度的组合物及方法。该组合物还能有效地减少和/背景技术通过大量的目的在于暂时改变使用者外貌的化妆品如睫毛膏、睫毛延 长产品等可以显而易见，人们对更长、更密的毛发如头发和睫毛的需求。 但绝大多数这类产品只能产生持续几个小时至几周的临时效果。虽然睫毛 和头发的移植已经在产生更持久的效果方面取得了成功，但是对公众而 言，移植的费用通常是不能承受的。最近，已经建议将一类新的合成的前列腺素类似物用于强化睫毛生长，参见例如2003年8月7日公开的题为"刺激睫毛的毛发生长"的美 国专利申请No. 20030147823。已经存在大量的关于这些化合物在治疗青光 眼的眼内应用的安全数据，但是缺少有关其局部应用以改善睫毛外观的用途 的严密研究。其它用于强化毛发生长的组合物也被推荐，例如涉及含有脂肪族羧酸 的毛发生长剂的美国专利No. 4，874，761以及涉及来自冬虫夏草(dong cho ng xia cao)的毛发滋养提取物的美国专利No. 4,769,231。同样地，美国专 利No. 4,853,216教导了包含a肾上腺素激动剂的组合物的局部应用以及美 国专利No. 4,656,192公开了作为抗微生物剂的环庚三烯酚酮酯可用于毛发 生长刺激剂。之前的一些组合物还包括bimataprost和拉坦前列腺素(用于Jan Marini Conditioner (睫毛调理剂)和Revitalash )。当施用于使用者的睫毛时，某些提及的之前的组合物会导致眼睛刺激和 罕见的副作用，如周围皮肤或虹膜发黑。发明内容本发明的目的在于提供一种新的组合物，其中含有不同于上述适于男性 和女性使用者的化合物并且有效的用于强化毛发生长的本发明公开的活性剂。本发明的目的还在于提供一种用于强化毛发生长的新组合物，隐形眼镜 佩带者和眼睛非常每丈感的人可以安全地使用该组合物。本发明的目的还在于提供一种含有本发明公开的活性剂的局部混合物， 其比现有技术的产品更有效。本发明的目的还在于提供一种含有本发明公开的活性剂的混合物，其在 癌症的化疗治疗或阻碍毛发生长的慢性炎性疾病的过程中抑制毛发损失。一个特别的目的是避免经曱氨蝶呤治疗狼疮的患者的毛发生长损失，而狼疮能够导致明显可见的社交障碍(social stigma)。由于新的医疗技术的出现，本发明的目的还在于避免化疗导致的稀薄 的、脆弱的短毛发出现。另一个目的是避免为保持毛发的生长和稳定而注射药物的痛苦，例如向 睫毛的睫毛床(lash bed)注射甾体的痛苦。用于实现本发明上述目的的技术方案如下一种强化毛发生长组合物，其中包含活性剂7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺，例如(z)-7-((lR,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R，E)-3-羟基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺。具体而言，上述强化毛发生长组合物可以为强化睫毛生长组合物、强 化头发生长组合物和/或强化眉毛生长组合物。按组合物总重量计，所述强化毛发生长组合物包含强化毛发生长有效 量的活性剂，优选包含0.0001 %至0.2%重量的活性剂，更优选包含0.0075 %至0.03%重量的活性剂。上述强化毛发生长组合物还可以包含惰性成分，优选为低变应原性惰 性成分，例如溶剂、载体、赋形剂、化妆品基质和胶凝剂。其中所述溶剂选 自脂肪酸烷基酯，例如包含8-22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸Cw2烷基 酯，优选为包含8-22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸Cw()烷基酯；乳酸钠； 吡咯烷酮羧酸钠(sodium PCA);脯氨酸；醇类，例如乙醇、丙醇、异丙醇、 丙二醇、山梨醇及其混合物；水及上述这些溶剂的混合物。所述胶凝剂选自 高分子量的丙烯酸交联聚合物，例如丙烯酸酉旨/(:1()-3()烷基丙烯酸酯共聚物；纤维素及纤维素衍生物，例如二羟基乙基纤维素。所述强化毛发生长组合物可以为液体混合物，优选为酊剂。一种强化毛发生长方法，该方法包括以下步骤在受试者的毛发基底局 部施用上述的强化毛发生长组合物。其中，所述毛发基底为毛嚢。所述毛 发可以为头发、睫毛和/或眉毛。7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺 在制备强化毛发生长组合物中的用途。(2)-7-((111，211,311,58)-3,5-二羟基-2-((113)-3-羟基-4-苯氧基-丁-1-烯基)-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺在制备强化毛发生长组合物中的用途。作为活性剂使用的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-环戊 基]-庚-5-烯酸乙酰胺是一种合成的前列腺素激动剂，其分子式为C24H35N05。 该化合物局部应用于毛发基底，例如毛嚢(follicles),可以改善毛发，如头 发、睫毛和眉毛的生长、长度和密度。可以将该活性剂(化合物)与惰性的 低变应原性成分，如溶剂、赋形剂、化妆品基质和胶凝剂混合，形成包含强 化毛发生长有效量活性剂、优选包含0.0001 %至0.2 %重量活性剂、更优选 包含0.0075 %至0.03 %重量的活性剂的混合物。使用上述组合物的强化毛发生长方法包括基本上每天在毛发基底(毛 嚢)上局部施用含有活性剂的液体混合物，即通过采用液体混合物润湿毛发 的基底或根部直至达到希望的效果。液体混合物局部施用于毛发的基底。典 型地，0.2cc的液体混合物足够每天应用于两个睫毛长达6个月时间。因此， 推荐每天在两个睫毛上使用约0.001cc。通过参考以下i兌明，很容易获得对本发明更完整的评价并理解本发明的 众多优点。本发明还预期了上述活性剂的多种用途，这些用途应理解为根据 应用活性剂时所感知到的情形，治疗剂能够应用于不同种类的治疗中。所述 活性剂为一种合成的前列腺素激动剂7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-4-苯氧基-丁 -1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺，其具有分子式C24H35N05,其中 (z)画7-((lR，2R，3R，5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-环戊 基)-庚-5-烯酸乙酰胺，其分子量为417.54,结构式为通常，优选强化毛发生^组合物如液体混合物中包含不超过0.03%重 量的活性剂。然而，根据本发明的强化毛发生长组合物可以具有多个取决 于所需特定治疗目标的活性剂有效浓度范围，尽管含有惰性成分的液体混 合物中活性剂的浓度优选为0.0001 %至0.2%重量、更优选为0.0075%至 0.03 %重量。惰性成分可以包括载体、溶剂、赋形剂、化妆品基质或胶凝剂。优选 这些成分是低变应原性的，并且在眼睛周围引起的刺激最小。适宜的载体、 溶剂、赋形剂、化妆品基质和胶凝剂是本领域所熟知的。任何能够将本发明 的活性剂输送到毛发(毛嚢)的制剂均适合于本发明的应用。适宜的溶剂包括脂肪酸坑基酯，优选包含8-22个碳原子的饱和或不饱 和脂肪酸Cw2烷基酯，更优选包含8-22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸C3.I0 烷基酯。优选的溶剂包括乳酸钠，吡咯烷酮羧酸钠和脯氨酸(Prodew300) 等，醇类如乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、山梨醇等，这些醇的含水混合物 也是适合的。活性剂与溶剂的比例可以变化很大，但是活性剂的含量通常不会超过得 到的含有惰性成分的组合物的强化毛发生长有效量，优选不超过0.2%重量、 更优选不超过0.03%重量。得到的典型液体混合物称之为"酊剂"，在本发 明中它是指活性剂在溶剂中的溶液。如果需要，可以向惰性成分的液体混合物中加入已知的胶凝剂。适合的 胶凝剂包括合成的高分子量的丙烯酸交联聚合物，更具体的是Lubrizol Corporation的Noveon Inc.出售的商品名为Carbopol Ultrez 20的丙烯酸酯/C10.3()烷基丙烯酸酯共聚物。其它适宜的胶凝剂包括纤维素和如二羟基乙基纤维素(Johnson & Johnson出售的ULTRAGEL )的纤维素衍生物。然而， ULTRAGEL主要含有水，使用的CARBOMER 1342与作为胶凝剂剩余部分 的纯水的比例为约0.5-1.0%重量。上述成分构成了通常称之为化妆品可接受的载体的物质，如美国专利 6,821,524以及本发明7>开的。为了实施该方法需要对有这种需要的受试者的毛发毛嚢的基底进行 局部的施用。本发明进行的试验仅包括这种外部的局部应用。本发明不考 虑内部治疗。关于使用频率，考虑在每天晚上使用毛刷如眼线膏刷将凝胶形式的包 含活性剂的组合物施用到需要促进生长的毛发毛嚢的基底。不鼓励每天额外使用。
一旦已达到期望的外观，使用频率降低至每隔一天以用于保持。上述的活性剂和强化毛发生长方法已经被证实在形成更长和更厚的 睫毛和头发生长方面非常有效。
具体实施方式
实施例1针对34名健康志愿者进行随机双盲临床试验来评价产品，即具有结 构名称为(z)-7-((lR,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-苯氧基-丁-l-烯 基)-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺的合成的前列腺素类似物的促睫毛生长特性。制备由以下成分组成的安慰剂溶液。各成分和其相应的重量百分比如下成分百分比纯水96.099水解的糖氨聚糖0.750苯氧乙醇0.540三乙醇胺0.520丙烯酸酯C 10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物0.500苯曱酸C 12-15烷基酯0.500辛酰乙二醇(Caprylyl Glycol)0.430泛酰醇0.250氯化钠0.130生物素0.100乳酸钠0.087吡咯烷酮羧酸钠(Sodium PCA)0.032乙醇0.030山梨醇0.023脯氨酸0.009在上述安慰剂溶液中加入本发明的活性剂(z>.7-((lR,2R,3R,5S)-3，5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺以制备 三种含有不同浓度本发明活性剂的溶液，其中溶液A含有作为活性剂的0.09。/。重量的(z)-7-((lR,2R,3R,5S)-3,5-二羟 基-2- ((R,E)-3-羟基-4-苯氧基丁-l-烯基)-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺。溶液B含有作为活性剂的0.045 %重量的(z)-7-((lR,2R,3R,5S)-3,5-二羟 基-2- ((R,E)-3-羟基4-苯氧基丁-l-烯基)-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺。溶液D含有作为活性剂的0.0225 。/。重量的(z)-7-((1R，2R,3R,5S)-3,5-二 羟基-2- ((R,E)-3-羟基-4-苯氧基丁-l-烯基)-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺。溶液C为如上所述的安慰剂溶液。当溶液中含有相应浓度的活性剂时，溶液中则减少与之相应的纯水含量。每天分别将用量为约0.0164 ml的这些溶液分别施用于患者的上面右 睫毛和上面左睫毛的根部。由于某些使用的溶液可能最终沉积在下面睫毛 上，干扰研究参数，因此每天仅在患者上面睫毛的根部施用上述溶液达4 周。方法基于对上面右睫毛的标准治疗以及用含有不同浓度活性剂的溶 液和安慰剂溶液对上面左睫毛的不同治疗，将34名患者随机分配到三个 不同的治疗组中。患者的年龄范围为20- 56岁；其中33名女性，l名男性。基于右眼 睫毛治疗/左眼睫毛治疗构成三个不同的治疗组，并且定义为A/B组、A/D 组和A/C组。所有患者在右眼睫毛上使用溶液A,作为"对照组"，在相 同这些患者的左眼睫毛上使用溶液B、 D和C。A/B组(14名患者)在上面右睫毛上^f吏用溶液A并且在上面左睫毛上 使用溶液B。A/D组(9名患者)在上面右睫毛上使用溶液A并且在上面左睫毛上 使用溶液D。A/C组(11名患者)在上面右睫毛上使用溶液A并且在上面左睫毛上 使用安慰剂溶液C。A/B组 A/C组 A/D组右眼 左眼 右眼 左眼 右眼 左眼溶液A溶液B 溶液A ;容液C 溶液A ;容液D使用相同患者的右睫毛和左睫毛用于研究消除了基于个体特征的差异。睫毛测量四周后对所有34名随机患者的上面右睫毛进行测量。对使用溶液B的14名患者，使用溶液D的9名患者以及使用溶液C (安慰剂)的11名 患者的上面左睫毛进行测量。使用樣t卡尺(micocaliper)对上下眼睑的内侧的(medial),中间和侧 面位置上的上面右睫毛和上面左睫毛进行测量，精确至0.1mm。然后，六次 测量的平均值用于计算每个眼睛的睫毛长度。在研究开始时进行测量以用作 基准。进行测量的技术人员不知道患者的分组情况。成对的双尾Student's t检 验用于统计分析。所有参与研究的患者均经历了标准的知情同意程序。结果除了在左眼睫毛上使用安慰剂的患者之外，所有的治疗组均表明 每天使用达4周后，睫毛长度存在统计学意义上的显著增加。没有并发症。 19名患者报告了最初有最小的短暂刺激。右睫毛上Y吏用溶液A的34名患者的右睫毛生长1.69mm;左睫毛上使用溶液B的14名患者的左睫毛生长1.94mm;左睫毛上^f吏用溶液D的9名患者的左睫毛生长1.44mm;左睫毛上^f吏用;容液C的11名患者的左睫毛生长0.63mm。19名患者(56%， 19/34)报告了使用该产品有温和的或最小的刺激。 这通常在使用几天后就消除了。 1名患者报告了中度刺激并且中断使用该 产品。9名患者(26%, 9/34)主观地报告了使用该产品使他们的睫毛厚度 或丰满度增加。对比使用本发明活性剂的生长数据和使用安慰剂的正常生长数据，睫 毛生长的增加为1.69/0.63 x 100 = 268.25 %。而且，适当浓度的活性剂，即 溶液B显示了更好的结果307% 。实施例2采用随机双盲临床试验对比包含本发明活性剂(即(z)-7-((lR，2R,3R，5 8)-3,5-二羟基-2- ((R，E)-3-羟基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-环戊基)-庚-5-烯酸乙 酰胺)、bimataprost以及安慰剂对睫毛长度的影响。使用4周以后，不同浓 度的本发明活性剂使得睫毛长度增加49-62%,而bimataprost仅使睫毛长度 增加38%(详见表1)。独立的眼部安全性研究表明，本发明活性剂对眼内 压没有影响，因此其对隐形眼镜的佩戴者和眼睛敏感的人是安全的。而应 用于滴眼剂中的bimataprost则会降低青光眼患者的眼内压。与实施例1中相同，在表l中所述对照组是指所有使用溶液A的受试者的上面右眼睫毛(N=34);安慰剂组是指使用溶液C的受试者的上面左睫 毛(N=ll); B组是指使用溶液B的受试者的上面左睫毛(N=14) ; D组是 指使用溶液D的受试者的上面左睫毛(N=9) ; Bimataprost组是指使用 Bimataprost的受试者的上面左睫毛(N=7 )。治疗前对照组(N=34 )的平均 睫毛长度(+/-STD)为3.46mm+A1.03。表l本发明活性剂、bimataprost以及安慰剂对睫毛生长的影响的比较治疗4周后平均睫毛长度 (+/-STD )睫毛长度 变化(范围)变化的百分 比(范围)P值对照组 (N=34 )5.15匪+/-1.131.69 mm (0-4.3)49% (0-387)8.78xl(T12安慰剂组 (N=ll )3.73mm+/-0.6420,83 mm (0.096-1.47)33% (3-73)NSB组 (N=14 )5.63匪+/隱1.251.94 mm (0.2-4.2)62% (3-156)9.5xlO-6D组 (N=9)4.87 mm +/-0.9521.44 mm (0.43-2)49% (10-87)1.32xl(T5Bimataprost组 (N=7)5.12mm+/-0.8261.29 mm (0-2.22)38% (0-70)0.023实施例3在10名明显可见局部头发稀疏的受试者的额颞部上局部施用本发明 活性剂(即问-7-((111,211，311，58)-3,5-二羟基-2- ((R,E)-3-羟基-4-苯氧基-丁画l-烯基)-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺)。经每天使用8周后，初步的试验数据显 示10名受试者的绒毛状头发(villous hair )向终毛转变(terminal hair)平 均增加了约20% ,并且从主观上报告了从外观上可见的局部头发生长。对以上明确阐明的内容的!奮改和添加也在本发明的范围之内。
权利要求
1. 一种强化毛发生长组合物，其中包含活性剂7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-4-苯氧基-丁-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺。
2. 根据权利要求1所述的强化毛发生长组合物，其特征在于，所述活 性剂为(2)-7-((1民211,311,58>3，5-二羟基-2-((11,￡)-3-羟基-4-苯氧基-丁-1-烯基)-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺。
3. 根据权利要求1或2所述的强化毛发生长组合物，其特征在于，所 述强化毛发生长组合物为强化睫毛生长组合物。
4，根据权利要求l或2所述的强化毛发生长组合物，其特征在于，所 述强化毛发生长组合物为强化头发生长组合物。
5. 根据权利要求1或2所述的强化毛发生长组合物，其特征在于，所 述强化毛发生长组合物为强化眉毛生长组合物。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的强化毛发生长组合物，其特征 在于，按组合物总重量计，所述强化毛发生长组合物包含0.0001 %至0.2 %重量的活性剂，优选包含0.0075至0.03 %重量的活性剂。
7. 根据权利要求6所述的强化毛发生长组合物，其特征在于，所述强 化毛发生长组合物还包含惰性成分，优选为低变应原性惰性成分。
8. 根据权利要求7所述的强化毛发生长组合物，其特征在于，所述惰 性成分选自溶剂、载体、赋形剂、化妆品基质和胶凝剂。
9. 根据权利要求8所述的强化毛发生长组合物，其特征在于，所述溶 剂选自脂肪酸烷基酯、乳酸钠、吡咯烷酮羧酸钠、脯氨酸、醇类、水及其混 合物。
10. 根据权利要求9所述的强化毛发生长组合物，其特征在于，所述 脂肪酸烷基酯为包含8-22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸Cw2烷基酯，优选 为包含8-22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸Cw。烷基酯。
11. 根据权利要求9所述的强化毛发生长组合物，其特征在于，所述 醇类选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、山梨醇及其混合物。
12. 根据权利要求8所述的强化毛发生长组合物，其特征在于，所述 胶凝剂选自高分子量的丙烯酸交联聚合物，例如丙烯酸酉旨/Cuw。烷基丙烯酸 酯共聚物；纤维素及纤维素衍生物，例如二羟基乙基纤维素。
13. 根据权利要求1至12中任一项所述的强化毛发生长组合物，其特征在于，所述强化毛发生长组合物为液体混合物。
14. 根据权利要求1至13中任一项所述的强化毛发生长组合物，其特 征在于，所述强化毛发生长组合物为酊剂。
15. —种强化毛发生长方法，该方法包括以下步骤在受试者的毛发基 底局部施用权利要求1至14中任一项所述的强化毛发生长组合物。
16. 根据权利要求15所述的强化毛发生长方法，其特征在于，所述毛 发基底为毛嚢。
17. 根据权利要求15或16所述的强化毛发生长方法，其特征在于，所 述毛发为头发、睫毛和/或眉毛。
18. 7-[3，5-二幾基-2-(3-羟基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸乙 酰胺在制备强化毛发生长组合物中的用途。
19. (z)-7-((lR,2R,3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-苯氧基-丁-l-烯 基)-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺在制备强化毛发生长组合物中的用途。
全文摘要
通过局部施用一种包含活性剂7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-4-苯氧基-丁-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺，例如(z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R，E)-3-羟基-4-苯氧基-丁-1-烯基)-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺的强化毛发生长组合物可以实现有效的增加毛发，例如睫毛、头发或眉毛的长度和密度。按组合物总重量计，所述强化毛发生长组合物包含强化毛发生长有效量的活性剂，优选包含0.0001％至0.2％重量的活性剂，更优选包含0.0075％至0.03％重量的活性剂。通过在受试者的毛发基底局部施用该强化毛发生长组合物，例如每天在毛发的根部和/或毛发毛囊上局部施用包含活性剂强化毛发生长组合物(酊剂)获得效果。
文档编号A61K8/81GK101283957SQ200810094338
公开日2008年10月15日 申请日期2008年4月28日 优先权日2007年4月26日
发明者林蕙君 申请人:林蕙君