专利名称：一种复方海藻酸咀嚼片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种服用方便的药品及其制备方法，特别涉及的是用于中和胃酸，抑制 胃酸的分泌，迅速缓解由消化不良、食管反流引起的烧心和胃酸分泌过多的症状的咀嚼 片的制备方法及其应用。
背景技术：
随着城市生活节奏的加快，消化系统疾病发生率一直名列前茅，特别是消化性溃疡， 发病率约占人口总数的10%。这必然伴随该类疾病用药市场的需求量不断增长。抗酸 药及治疗消化性溃疡病类药物在7年中的用药金额一直稳居消化系统药物的前2、3位。消化性溃疡的根本原因在于胃酸过多，并使患者感到胃部不适，反酸水、烧心(胃 烧灼感)。在治疗消化性溃疡的药物中，目前主要有三类。第一类为抗酸剂氢氧化镁，如氢氧 化铝，三硅酸镁，碳酸氢钠，硫糖铝，铝碳酸镁等，此类药物口服后不易被胃肠吸收， 除直接中和胃酸外，尚能在溃疡面上形成一层保护性薄膜，以减少胃酸和胃蛋白酶对溃 疡面的腐蚀和消化作用，故称它们为治疗溃疡病最佳药物；第二类为质子泵抑制剂，如 奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑等；第三类为Hl受体阻断剂西米替丁，雷 尼替丁，法莫替丁，尼扎替丁。其中第二、三类药物或价格较高，或存在着较多的不良 反应。因此，抗酸剂为目前临床上使用最为r泛的药物，不仅价格便宜，而且起效迅速, 其占据了大约消化性溃疡疾病总销售额的4;%。本发明所述的三个活性成分，海藻酸、镁加铝、碳酸氢钠。镁加铝，又名镁铝水合 物，英文名magaldrate，是一种新型的抗酸药物。其在体内的代谢过程为镁加铝与 胃酸反应，生成氢氧化镁和氢氧化铝，此时氢氧化铝的反应速度减慢，而保持一个稳定 的反应速率，从而持续中和胃酸。氢氧化铝发生中和反应后生成氯化铝，进入肠道后又 会有少量氯化铝被重新吸收，而不溶的铝盐酸盐和磷酸氢盐被排谢。氢氧化镁与胃酸反 应生成氯化镁，氯化镁在肠道中转化为碳酸镁后被排泄，尽管镁离子在正常人体内会迅 速经肾脏排泄，但还是会有10% 30%的镁离子会被人体吸收。海藻酸进入胃肠道后 无改变,并以海藻酸的原型或海藻酸盐的形式排谢。碳酸氢钠与胃酸反应后生成氯化钠， 并与未反应的碳酸氢钠经尿液排谢。从药理药效学上分析海藻酸为胃食管，反流抑制剂，可在胃表面形成充满气体的 泡沫层，通过其物理作用阻止胃食管的酸反'流，从而对下食管粘膜起保护作用。氢氧化 铝镁可持续中和缓冲胃酸，减少胃及十二指肠的痉挛，并且抑制胆酸盐和胃蛋白酶的分泌。碳酸氢钠为速效抗酸剂，其与胃肠道中的盐酸反应，产生氯化钠和二氧化碳。三者 具有良好的协同作用，疗效显著。由于本组方中的活性成分的量相对较大，因此将其设计成咀嚼片剂，咀嚼片剂较之于其他普通片剂，其显著特点是1. 分散状态佳，崩解时间短，药物溶出迅速；2. 可使药物在胃中即可被吸收或发生药理反应，起效快，生物利用度高；3. 片剂口感好，服用方便，可咀嚼、含服等，尤其适合吞咽困难者。 经检索查询，国内未见以本发明所述的三种活性成分组成的组方制剂，也未见本组方的咀嚼片剂的报道。发明内容本发明的目的是提供一种口感好、服用方便、崩解快、生物利用度高，能迅速中和多 余胃酸并形成胃黏膜保护层，速效和长效相结合的用于治疗消化性溃疡的复方海藻酸咀嚼 片及其制备方法。本发明复方海藻酸咀嚼片除了主药海藻酸、镁加铝、碳酸氢钠外，还含有辅料。辅料 可以包括填充剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等，必要时还可以加入适量色素。每个口服制 剂单位中，活性成分的比例为海藻酸镁加铝碳酸氢钠=1: 2: 1,具体用量优选为200mg、 400ing、 200tng。如果仅将以上活性成分进行量的加倍或减半，而其本身比例不便，则应 视为制剂单位活性成分与本发明等同。由于咀嚼片要求口感良好、对口腔粘聘无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择非常重要。本发明经过选择，找到了本发明咀嚼片的药用辅料，填充剂包括但不仅限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、e环糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙等中的任意一种或混合物；粘合剂包括但不仅限于水、水/醇溶液、淀粉 浆、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、 羟乙基纤维素等中的一种或其混合物；矫味剂包括但不仅限于香草、樱桃、葡萄、桔子、 柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯 巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中几种的混合物；润滑剂包括但不仅限于微粉硅胶、硬 脂酸镁、滑石粉、超微粉碎的聚乙二醇等中的一种或几种；必要时还可以在其中添加适量 的着色剂，着色剂包括但不限于如日落黄、胭脂红、姜黄色素、果绿等。本发明所述的复方海藻酸咀嚼片，其制，备方法可以采用粉末直接压片和湿法造粒后压 片。采用粉末直接压片，对于物料的流动性、可压性有较高的要求，因此对于物料的含水 量、助流剂的选择必须谨慎，而且在进行混合前，所有原辅料都应该进行相应的干燥。本发明所述的复方海藻酸咀嚼片，采用湿法造粒工艺压片时，在其制备过程中，考虑 到制剂的稳定性和操作的方便，宜采用如下的工艺进行海藻酸宜单独与部分填充剂制粒， 而镁加铝、碳酸氢钠则宜混合与其他填充剂制粒，再将两种颗粒混合后加入其他的辅料后， 混合均匀进行压片。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明的复方海藻酸咀嚼片做进一步具体说明，但并不仅限于以下 实例。实施例1 处方海藻酸200g镁加铝400g碳酸氢钠200g甘露醇380g山梨醇簡g70%乙醇溶液适量纯化水适量桔子香精20g共制成1000片制备方法:1. 将以上所有固体原辅料过65目筛，备用；2. 取处方量海藻酸与半数山梨醇混合均匀后，加入70%乙醇溶液适量制软材.16目筛 制粒，60'C干燥，16目筛整粒，备用；3. 取处方量镁加铝、碳酸氢钠与余量山梨醇和甘露醇混合均匀，用纯化水适量制粒， 16目筛制粒，6(TC干燥，16目筛整粒，备用；4. 将以上两种可以混合，加入桔子香精，总混均匀后，调节片重约2.0g及压力7— 12kgN，压片。实施例2 处方海藻酸. 200g镁加铝400g碳酸氢钠200g山梨醇550g预胶化淀粉100阿司帕坦20g柠檬香精10微粉硅胶20共制成1000片制备方法1. 取海藻酸、镁加铝、碳酸氢钠、山梨醇、预胶化淀粉80'C干燥0.5—l小时；2. 取微粉硅胶、柠檬香精、阿司帕坦及50g预胶化淀粉混合均匀，再釆用等量递增法 预其他的原辅料混合均匀。3. 混合均匀后，调节片重1.5g及压力，粉末直接压片。实施例3 处方海藻酸200g镁加铝400g碳酸氢钠200g蔗糖300g微晶纤维素600g安赛蜜20g柠檬香精20g滑石粉20g2.5。Xpvp50X醇溶液适量姜黄色素适量共制成1000片制备方法-1. 将以上所有固体原辅料过65目筛，备用；2. 取姜黄色素溶解于2.5^pvp50^醇溶液，搅拌均匀；3. 取处方量海藻酸与蔗糖混合均匀后，加入上述含色素的粘合剂溶液适量制软材.16 目筛制粒，60'C干燥，16目筛整粒，，备用；4. 取处方量镁加铝、碳酸氢钠与余量山'梨醇和甘露醇混合均匀，用上述含色素的粘合 剂适量制粒，16目筛制粒，60'C干燥，16目筛整粒，备用；5. 将以上两种可以混合，加入安赛蜜、柠檬香精、滑石粉，总混均匀后，调节片重约 1.75g及压力7—12kgN，压片。实施例4.药理实验通过以下药理实验进一步说明复方海藻酸组合物对消化性溃疡的治疗作用1. 实验造模44只大鼠造模前禁食给水24h，罩内乙醚麻醉+烧杯棉球鼻部追加麻醉，碘 酒、酒精常规消毒，剑突下腹正中切中2 2. 5cm，分离腹壁肌层，剪开腹膜，将胃轻 拉到腹外，在胃腹侧面，胃体部与幽门窦交界处，将微量注射器平刺入浆膜下0. 4 0. 5mm， 注入10冰醋酸O. lmL，形成丘疹，将胃送回，缝合腹壁肌层、皮肤。2. 动物分组及给药大鼠造模后第5d，按性别、体重随机分为3组，8只/组，造模第六 天起开始灌胃给药，灌胃容积为1 ml / 100 g体重①病模组生理盐水1 ml / 100 g体 重，tid X16d;②病模+复方海藻酸高剂量组(9. 6g.kg—1 ):灌胃给与复方海藻酸混悬 液，tidX16d; 病模+复方海藻酸中剂量组(4. 8g *kg—'):灌胃给与复方海藻酸混悬 液，bidX16d; 病模+灌胃给与复方海藻酸低剂量组(2. 4g*kg—1 ):灌胃给与复方 海藻酸混悬液，qdX 16d;⑤病模+雷尼替丁组(0.45g'kg—1 ):灌胃给与雷尼替丁混悬 液，tidX 16d。3. 标本采集和处理大鼠于末次给药后，禁食给水24h，断头处死，剖腹，将贲门、幽门6处结扎，注入生理盐水，取出胃体，10min后沿胃大弯将胃剪开，粘膜外翻，浸人阿利斯 蓝染液20mL，孵育(25'C， 24h)，浸液离心(3000rpm / min， 20min)取上液测0D值。4. 观察指标及方法4.1胃壁结合粘液测定用751分光光度计测定，以蒸馏水为空白管，阿利斯蓝染液为标 准管，在^ = 615nm处测OD值。4.2溃疡面积测量胃体展平，滤纸吸干液体后，用微量注射器在溃疡处注人墨汁，注 人墨汁量相当于测量溃疡的容积，按此法来计算溃疡愈合率。溃疡愈合率计算公式溃疡 愈合率=(病模组溃疡容积一实验组溃疡容积)+病模组溃疡容积X 1005. 结果5. 1复方海藻酸对胃壁结合粘液量的影响结果(见表1)，从复方海藻酸各剂量组的胃壁 结合粘液量可知，复方海藻酸有增加胃壁结合粘液分泌的趋势。表l复方海藻酸对胃壁结合粘液量的影响(lf士s)组别 剂量(g.kg—》 动物数(只) 0D615生理盐水组 -80. 115±0. 053复方海藻酸高剂量组9.680. 064土0. 016*复方海藻酸中剂量组4.8100. 066±0. 021*复方海藻酸低剂量组2.4100.084± 0.024雷尼替丁组 0.4580. 075±0. 028*与生理盐水组比较*P<0.055. 2溃疡面积的测量结果(见表2)，复方海藻酸高、中剂量均明显降低溃疡面积。表2溃疡面积的测量(Y土s)组别 剂量(g.kg-1)动物数(只) 溃疡容积(li L)愈合率(％)生理盐水组-87.8±2. 7复方海藻酸高剂量组9.683. 4±1.9**56.4复方海藻酸中剂量组4.810'3- 0±1. 4承氺61.5复方海藻酸低剂量组2.4104. 2±2. 0*46.1雷尼替丁组0. 4583.8±2. 1*51.3与生理盐水组比较*P<0. 05, **P<0.0权利要求
1.一种咀嚼片剂，其特征在于以海藻酸、镁加铝、碳酸氢钠共同组成本片剂的活性成分，还包含有其他的药用辅料，包括填充剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等。
2. 如权利要求1所述的咀嚼片剂，其特征在于单位制剂中活性成分的比例为海藻酸:镁加铝碳酸氢钠=1: 2: 1，具体用量为200mg、 400mg、 200mg。
3. 如权利要求1所述的咀嚼片剂，其特征在于所述的填充剂包括但不仅限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、e环糊精、 碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙等中的任意一种或混合物。
4. 如权利要求1所述的咀嚼片剂，其特征在于所述的粘合剂包括但不仅限于水、水/醇溶液、淀粉浆、聚乙烯吡咯垸酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、 羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等中的一种或其混合物。
5. 如权利要求1所述的咀嚼片剂，其特征在于所述的矫味剂包括但不仅限于香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖 精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中几种的混合物。必 要时还可以在其中添加适量的着色剂，如日落黄、胭脂红、姜黄色素、果绿等。
6. 如权利要求1所述的咀嚼片剂，其特征在于所述的润滑剂包括但不仅限于微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、超微粉碎的聚乙二醇等中的一种或几种。
7. 如权利要求1所述的咀嚼片剂的制备方法，其特征在于可以采用粉末直接压片和 湿法造粒后压片。采用粉末直接压片前应将各原辅料干燥；采用湿法造粒工艺压片 时，优选以下工艺海藻酸宜单独与部分填充剂制粒，而镁加铝、碳酸氢钠则宜混 合与其他填充剂制粒，再将两种颗粒混合后加入其他的辅料后，混合均勾进行压片。
全文摘要
本发明的目的是提供一种口感好、服用方便、崩解快、生物利用度高，能迅速中和多余胃酸并形成胃黏膜保护层，速效和长效相结合的用于治疗消化性溃疡的复方海藻酸咀嚼片及其制备方法。
文档编号A61P1/04GK101259141SQ20081009430
公开日2008年9月10日 申请日期2008年4月25日 优先权日2007年8月1日
发明者陈瑞晶 申请人:北京润德康医药技术有限公司