专利名称：一种中药组合物在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗 糖尿病心肌病药物中的应用。
背景技术：
糖尿病心肌病是糖尿病的主要合并症之一，它以心肌肥大、心肌纤维化、细胞水平 钙转运缺陷、心肌收缩蛋白胶原形成和脂肪酸代谢异常等为特征的一种独特的心肌病变。 早期可有左室舒展功能障碍，临床多见心功能不全的表现，不伴明显动脉粥样硬化和高血 压。在无心脏病及高血压压既往病史的糖尿病患者中，高达40%的糖尿病病人会出现心电 图或超声心动图左室肥大及舒功能降低的特征。糖尿病心肌病的形成与碳水化合物代谢、 脂代谢以及钙、钾转运异常有关，也与微血管狭窄、微动脉瘤、心肌肥大、胶原结构紊乱、心 肌纤维和血管周围纤维变性等有关。积极有效的治疗糖尿病心肌病可以有效降低糖尿病心 血管并发症的死亡率。糖尿病心肌病临床特点一般见于中、重度糖尿病患者，病程多在5年以上，女性 多见。早期可没有临床症状和体征，逐渐出现限制性心肌病时的心功能改变以全身倦怠为 初始症状，同时或随后出现心悸、呼吸困难、浮肿、肝肿大、颈静脉怒张、腹水等心力衰竭症 状。无冠心病和高血压的临床表现。对糖尿病心肌病目前尚无特效的治疗方法，控制血糖是糖尿病心肌病防治的一项 基础治疗措施，主要是以纠正代谢紊乱和对症治疗为主，尽量延缓心力衰竭的进展。主要治 疗药物包括β -受体阻滞剂、血管经张素II受体拮抗剂、血管经张素II转换酶抑制剂和脂 肪酸β氧化阻断剂等。目前虽然现代医药治疗在改善心力哀竭方而取得了一定进展，但对 患者的治疗及预后影响尚不一致，而联合中医学治疗则显出明显优势。本发明是在中国专利ZL 02146573. 8的基础上进行的改进发明，在此全文引用该 专利文件记载的内容。中国专利ZL 02146573. 8未记载该中药组合物在制备治疗糖尿病心 肌病的药物中的应用。
发明内容
本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用；本发明药物是运用络病理论研制而成的中成药，由益气温阳、活血通络、利水消肿 药等配伍而成，标本兼治，共凑温阳化气、活血通络、利水消肿之功，使阳气振，瘀血散、络脉 通、水湿祛，可以有效治疗糖尿病心肌病。本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药 大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业 出版社)。所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪150-450份、附子40-120份、人参或党参75_225份、丹参75-225份、葶苈子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、泽泻75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、红 花30-90份、陈皮25-75份；优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪450份、附子112. 5份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子150份、香加 皮或南五加皮180份、泽泻225份、玉竹75份、桂枝90份、红花90份、陈皮75份；或黄芪250份、附子112. 5份、人参或党参200份、丹参120份、葶苈子135份、香加 皮或南五加皮150份、泽泻200份、玉竹60份、桂枝75份、红花75份、陈皮60份。本发明还提供了所述中药组合物的活性成分由下列步骤制成1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮加7-9倍量70%乙醇提 取，滤过，浓缩提取液至60°C测定相对密度为1. 25-1. 30的清膏；2)用水提取桂枝、陈皮的挥发油，得挥发油A、水溶液B、药渣C ；3)加6-10倍量水煎煮附子、丹参、玉竹、红花2次，每次2小时，将所得水溶液滤 过，得滤液D ；4)将桂枝、陈皮提挥发油后的水溶液B滤过，收集得水溶液滤液E，再加水煎煮药 渣C，滤过得滤液F;5)合并滤液D、滤液E、滤液F，浓缩至相对密度为1.25-1. 30清膏，搅拌中加入乙 醇，至醇浓度70%，静置，滤过，滤液浓缩至60°C测定相对密度为1. 25-1. 30清膏G ；6)步骤1)所得清膏、挥发油A和步骤幻所得清膏G构成中药组合物的活性成分。本发明中药组合物还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科 学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如 胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，如范碧亭 《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)中各剂型记载的辅料，例如填充剂、 崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶 化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶 纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等； 润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯烷 酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂 包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯 扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。本发明还提供了该中药组合物胶囊剂的制备方法(1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮按照比例量称取，加8 倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回 收乙醇，浓缩至60°C测定相对密度为1.25-1.30的清膏，备用；(2)按照比例称取桂枝、陈皮，蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣 再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水煎液，备用；(3)按比例量称取附子、丹参、玉竹、红花，加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤( 中桂枝、陈皮水煎液合并，浓缩至60°C测定相对密度为1. 25-1. 30 清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4°C以下静置M小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓 缩至60°C测定相对密度为1.25-1. 30清膏，与步骤(1)的醇提清膏混合，65_70°C烘干；(4)将步骤(3)所得干膏粉碎成100目粉，加适量70%乙醇制粒，喷入步骤⑵所 得桂枝、陈皮挥发油，混勻，装胶囊，即得。本发明中药组合物的用量，按活性组分原料药总重量计，为4-20克/日，可每日服 用一次，优选为分2-4次服用，还优选为6-12克/日，分2-4次服用，更优选为7. 59克/日， 分3次服用。实验例为阐明本发明中药组合物治疗糖尿病心肌病的疗效，用按实施例1方法所制得的 药物(以下称本发明药物)进行了下列临床试验。1资料与方法1. 1 一般资料选择在河北以岭医院住院治疗的糖尿病心肌病患者43例，心功能分级符合NYHA 分级方案中的II-IV级，病程6个月以上，随机分成治疗组和对照组。对照组21例，其中男 12例，女9例，年龄23 56岁，平均(42 士 11)岁。治疗组22例，其中男12例，女10例， 年龄22 61岁，平均05 士 12)岁。两组基本资料、性别、年龄、心功能指标比较，差异无 统计学意义，具有可比性。1. 2选择标准糖尿病心肌病符合2009年《中医糖尿病防治指南解读》诊断标准①症状有糖尿 病伴心悸、胸闷、气短、乏力、呼吸困难、紫绀、浮肿；②心电图改变；③超声心动图左心室 扩大，室壁运动减弱，左心室舒张功能降低，心功能下降；④胸部X线片心脏扩大，肺淤血； ⑤心功能检查收缩期延长(PET)，左室射血时间(LVET)及PET/LVET比值增加；⑥除外其 他器质性心脏病者。心衰符合1985年CarlsonBoston诊断标准的慢性心功能哀竭诊断[陆 再英，钟南山.内科学7版.化京人民卫生出版社，2008 :170-178.]，心功能分级符合纽约 心脏病协会NYHA分级方案[中药新药临床研究指导原则(试用版).比京中国医药科技 出版社，2002 :78-79.]中的II-IV级，病程6个月以上，左室射血分数(LVEF) <40%。1. 3排除标准急性心肌梗死，不稳定性心绞痛，肺源性心脏病，其他器质性心脏病者；收缩压> 200mmHg或舒张压> 130mmHg者。慢性肝、肾功能不全，肿瘤，自身免疫性疾病，感染性疾病， 严重出血性疾病，1. 4治疗方法两组病例均给予控制血糖达标，西医常规抗心力衰竭治疗(硝酸酯类药物、β受 体阻滞剂，利尿剂、地高辛)，治疗组加服本发明药物(石家庄以岭药业股份有限公司生 产)4粒，口服，每日3次。对照组在西医常规治疗基础上给子贝那普利10-20mg，每日1次 口服。两组均以2个月为1个疗程，共治疗1个疗程。1.3观察指标治疗前及治疗后分别判定临床心功能分级；心脏彩超测定心功能舒张早期最 大充盈速度(E)、舒张晚期最大充盈速度(A)及E/A比值；心功能测定采用美国GE公司L0GIQ-400CL型彩色多普勒超声显像仪，探头频率为2. 5-3. 5MHz，由同一医生检测。同时观 察患者血糖、肝肾功能、血常规、尿常规、心电图、电解质及不良反应发生情况。1. 4疗效标准显效心功能改善2级或以上；有效心功能改善1级但不及2级；无效心功能改 善不足1级或心衰加重。1. 5统计学方法采用SPSS 13. 0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数士标准差进行统计 描述。疗前基础值的均衡性分析采用方差分析、x2检验。治疗前后比较采用配对t检验， 组间比较采用成组设计的t检验，两组疗效比较采用Ridit分析，P < 0. 05为差异有统计 学意义。2 结果2. 1两组治疗前后临床疗效比较治疗组总有效率明显优于对照组(P < 0. 05)，见表1表1两组临床疗效比较例(％ )组别例数显效有效无效总有效率(％)治疗组229 (40.9)11 (50.0)2 (9.1)90.9*对照组216 (28.6)10 (47.6)5 (32.8)76.2注与对照组比较，*P < 0. 052. 2两组心功能指标比较。治疗前后E峰，A峰，E/A值、LVEF值比较与治疗前相 比，两组治疗2个月后E/A值，LVEF值，均有明显改善(P<0.01)；与对照组比较，治疗前后 E峰值，E/A值，LVEF值，治疗组更优(P < 0. 05)，见表2。表2两组治疗前后心脏功能比较作土S)组别LVEFE 峰(cm/s)A 峰(cm/s)E/A组别治疗组治疗前33 士 650 士 1461 士 120.83 士 0.48治疗后49 士 5**#70 士 11**#53 士 11 *1.45 士 0.98**#对照组治疗前33 士 750 士 1360 士 100.89 士 0.47治疗后41 士 6*62 士 12*56 士 11*1.20 士 0.67*注与本组治疗前比较，*P < 0. 05，**P < 0. 01 ；与对照组比较，#P < 0. 05，##P < 0. 01。2. 3不良反应治疗组发生轻度上腹部不适1例，但可耐受，不影响治疗。血糖、肝肾能、血尿常规 检查均未见异常变化。3、结论以上临床试验证实，本发明药物可以显著改善糖尿病心肌病患者的心功能，有效 治疗糖尿病心肌病。
具体实施例方式实施例1 本发明药物胶囊剂的制备处方黄芪450g 附子112. 5g 人参225g丹参225g 葶苈子150g香加皮180g 泽泻225g 红花90g 玉竹75g 陈皮75g桂枝9Og制备方法(1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参、香加皮按照上述处方加8倍量(重量比)70%乙 醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩 至60°C测定相对密度为1. 25-1. 30的清膏，备用；(2)桂枝、陈皮按照比例蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8 倍量水煎煮1小时，滤过，合并水溶液，备用；(3)附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量(重量比)煎煮2次，每次2小时，合并提取 液，滤过，与步骤O)中桂枝、陈皮水溶液合并，浓缩至60°C测定相对密度为1.25-1. 30清 膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4°C以下静置M小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩 至60°C测定相对密度为1.25-1. 30清膏，与步骤(1)的醇提清膏混合，65_70°C烘干；(4)干膏混合粉碎成100目粉，加70%乙醇适量制粒，喷入桂枝、陈皮挥发油，混 勻，装胶囊，制成1000粒，即得。用法用量每次4粒，每日3次，用于治疗急性心梗。实施例2 活性成分的制备处方黄芪450g 附子112. 5g 人参225g丹参225g 葶苈子150g香加皮180g 泽泻225g 红花90g 玉竹75g 陈皮75g桂枝9Og制备方法1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮用70%乙醇提取，滤过， 浓缩提取液至50-70°C相对密度为1. 25-1. 30的清膏；2)用水提取桂枝、陈皮的挥发油，得挥发油A、水溶液B、药渣C ；3)加水煎煮附子、丹参、玉竹、红花，将所得水溶液滤过，得滤液D ；4)将桂枝、陈皮提挥发油后的水溶液B滤过，收集得水溶液滤液E，再加水煎煮药 渣C，滤过得滤液F;5)合并滤液D、滤液E、滤液F，浓缩至相对密度为1. 25-1. 30清膏，搅拌中加入乙 醇，至醇浓度60-80%，静置，滤过，滤液浓缩至60-70°C相对密度为1. 25-1. 30清膏G ；6)步骤1)所得清膏、挥发油A和步骤幻所得清膏G构成中药组合物的活性成分。实施例3 本发明药物片剂的制备处方黄芪150g 附子40g人参225g丹参225g葶苈子50g香加皮180g泽泻75g玉竹75g桂枝30g 红花90g 陈皮25g制备方法
(1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参、香加皮按照上述处方加8倍量70%乙醇回流提取 2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减与步骤(1)的醇提清膏混合， 65-70°C烘干；(2)桂枝、陈皮按照处方量蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加 8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水煎液，备用；(3)附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与 步骤O)中桂枝、陈皮水煎液合并，浓缩至60°C测定相对密度为1.25-1. 30清膏，搅拌中加 入乙醇，至醇浓度70%，4°C以下静置M小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60°C测定相 对密度为1. 25-1. 30清膏，与步骤(1)的醇提清膏混合，65-70°C烘干；(4)按常规制剂方法制成片剂。实施例4 本发明药物颗粒剂的制备处方黄芪250g 附子112. 5g党参200g丹参120g葶苈子135g南五加皮150g 泽泻200g 玉竹60g桂枝75g 红花75g 陈皮60g制备方法按常规制剂方法制成颗粒剂。
权利要求
1.一种中药组合物在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，其特征在于所述中药组 合物由如下重量份的原料药制成黄芪150-450份、附子40-120份、人参或党参75-225份、丹参75-225份、葶苈子50-150 份、香加皮或南五加皮60-180份、泽泻75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、红花30-90 份、陈皮25-75份。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪450份、附子112. 5份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子150份、香加皮或 南五加皮180份、泽泻225份、玉竹75份、桂枝90份、红花90份、陈皮75份。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪150份、附子40份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子50份、香加皮或南五 加皮180份、泽泻75份、玉竹75份、桂枝30份、红花90份、陈皮25份。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪250份、附子112. 5份、人参或党参200份、丹参120份、葶苈子135份、香加皮或 南五加皮150份、泽泻200份、玉竹60份、桂枝75份、红花75份、陈皮60份。
5.如权利要求1-4任一所述的应用，其中所述中药组合物的活性成分由如下步骤制得 的有效成分组成1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮加7-9倍量70%乙醇提取，滤 过，浓缩提取液至60°C测定相对密度为1. 25-1. 30的清膏；2)用水提取桂枝、陈皮的挥发油，得挥发油A、水溶液B、药渣C；3)加6-10倍量水煎煮附子、丹参、玉竹、红花2次，每次2小时，将所得水溶液滤过，得 滤液D ；4)将桂枝、陈皮提挥发油后的水溶液B滤过，收集得水溶液滤液E，再加水煎煮药渣C， 滤过得滤液F;5)合并滤液D、滤液E、滤液F，浓缩至相对密度为1.25-1.30清膏，搅拌中加入乙醇，至 醇浓度70%，静置，滤过，滤液浓缩至60°C测定相对密度为1. 25-1. 30清膏G ；6)步骤1)所得清膏、挥发油A和步骤幻所得清膏G构成中药组合物的活性成分。
6.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述中药组合物作为活性成分 的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。
7.如权利要求5中所述的应用，其特征在于，所述的有效成份药物制剂为胶囊剂、片 剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。
8.根据权利要求6所述药物胶囊剂的制备方法，其特征在于，它是由以下步骤组成(1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮按照比例量称取加8倍量 70 %乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙 醇，浓缩至60°C测定相对密度为1. 25-1. 30的清膏，备用；(2)桂枝、陈皮按照比例蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量 水煎煮1小时，滤过，合并水煎液，备用；(3)附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步 骤O)中桂枝、陈皮水煎液合并，浓缩至60°C测定相对密度为1. 25-1. 30的清膏，搅拌中加 入乙醇，至醇浓度70%，4°C以下静置M小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60°C测定相 对密度为1. 25-1. 30的清膏，与步骤(1)的醇提清膏混合，65-70°C烘干；(4)将步骤(3)所得干膏粉碎成100目粉，加70%乙醇适量制粒，喷入桂枝、陈皮挥发 油，混勻，装胶囊，即得。
全文摘要
本发明公开了一种中药组合物在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。本发明中药组合物由黄芪、人参、丹参等11味中药组成，以益气温阳药为治络强心之本，辅以活血通络药，使气旺血行络通，阻断血瘀络阻。实验研究证实，本发明中药组合物可以有效治疗糖尿病心肌病。
文档编号A61K36/8969GK102038864SQ20091007566
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月13日 优先权日2009年10月13日
发明者丁来标 申请人:河北以岭医药研究院有限公司